一种贝曲西班中间体化合物的制备方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种贝曲西班中间体的制备方法，本发明制备贝曲西班中间体方法包括：将化合物II溶解在有机溶剂A中，控温滴加叔丁基二甲基氯硅烷，滴毕，保温反应，TLC检测，反应完毕，向反应液中滴加二甲胺基锂溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III；提供一种以对氰基苯甲酸为原料，采用硅烷化试剂保护羟基，得到贝曲西班关键中间体的新方法，其合成路线步骤少，收率高，纯度高。

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种贝曲西班中间体的制备方法。

背景技术

贝曲西班(Betrixaban，Portola公司制药)是一种新型的直接凝血因子可口服的Xa因子抑制剂，与已经上市的凝血酶因子Xa抑制剂相比，贝曲西班因不能被细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢的特点，降低了药物-药物相互作用的风险。贝曲西班通过胆汁排泄，因此肾功能不全的血栓患者将从中获益。

2017年6月23日，美国FDA批准了Portola药业的抗血栓新药Bevyxxa上市，用于因急性内科疾病而住院的成年静脉血栓栓塞(VTE)患者的预防。贝曲西班是值得研究者重视和研究的抗凝血药物，具有广阔的生产前景，因此具有一定的研究价值，其结构式如下：

贝曲西班的马来酸盐比游离碱化合物本身或其它盐相比，有更好的结晶度、热稳定性、水解稳定性和纯度，结构式如下：

贝曲西班主要是有N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺和4-(N，N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐两个中间体缩合而成，4-(N,N-二甲眯基)苯甲酸盐酸盐作为贝曲西班关键中间体，其制备方法主要有以下两种：

以对氰基苯甲酸为原料，经过与甲醇成酯得到对氰基苯甲酸甲酯，二甲胺与己基锂取代反应得二甲氨基锂，然后与对氰基苯甲酸甲酯加成反应得4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯，然后在氢氧化锂作用下水解得到4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲酸，再与盐酸成盐得目标中间体。

另外一种是以对氰基苯甲酸为原料，经过与甲醇成酯得到对氰基苯甲酸甲酯，然后在盐酸乙醇中进行Pinner反应，对4-亚胺酸乙酯苯甲酸甲酯，进而与二甲胺盐酸盐进行取代反应得到4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯，然后在氢氧化锂作用下水解得到4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸

以上两种方法生成的4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯需要在强碱条件下水解得到关键中间体，都不可避免甲脒基发生水解而生成苯二甲酸单酰胺这一杂质，在后续的反应过程中较难除去，从而影响最终的贝曲西班收率与纯度；此外由于4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐极性大，水溶性好，在氢氧化锂水溶液中4-(N,N，-二甲基甲脒基)苯甲甲酯水解得时，不易将其从反应水溶液中分离出来，导致分离收率低。专利CN104693114A研究表明该步水解收率仅50％，严重影响了贝曲西班的收率与纯度。

综上，寻求一种新的产率高、收率高、绿色环保适合工业化生产的贝曲西班关键中间体(4-(N,N-二甲眯基)苯甲酸盐酸盐)合成工艺，仍然是目前需要迫切解决的问题。

发明内容：

针对目前现有贝曲西班制备技术存在的问题，本发明提供了一种贝曲西班中间体的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种贝曲西班中间体化合物制备方法，路线如下：

一种式I所示的贝曲西班中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

1)将化合物II溶解在有机溶剂A中，控温滴加叔丁基二甲基氯硅烷，滴毕，保温反应，TLC检测，反应完毕，向反应液中滴加二甲胺基锂溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III；其中，以质量体积比计，二甲氨基锂溶液为10％的正己烷溶液。

2)将化合物III溶于有机溶剂B，室温搅拌溶解，溶解完全后，控温反应，滴加1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I。

优选地，步骤(1)中所述有机溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的一种或其组合，进一步优选为四氢呋喃。

优选地，步骤(1)中所述控温温度为-10～5℃，进一步优选为-5～0℃。

优选地，步骤(1)中所述化合物II与叔丁基二甲基氯硅烷投料摩尔比为1：1.0～1.5，进一步优选为1：1.1。

优选地，步骤(1)中化合物II与二甲胺基锂,10％w/v正己烷溶液质量体积比为1：2～5，进一步优选为1：3，mg/mL。

优选地，步骤(2)中有机溶剂B为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲醇中的一种或其组合，进一步优选为乙酸乙酯。

优选地，步骤(2)中化合物II与盐酸乙醇溶液质量体积比为1：5～9，mg/mL。

进一步优选的，步骤(2)中化合物II与盐酸乙醇溶液质量体积比为1：7，mg/mL。

优选地，步骤(2)中所述控温温度为-10～5℃，进一步优选为-5～0℃。

本发明取得的技术效果是：

(1)本发明提供了一种新的贝曲西班中间体的制备方法；

(2)提供一种以对氰基苯甲酸为原料，采用硅烷化试剂保护羟基，得到贝曲西班关键中间体的新方法，可以避免甲脒基在碱性条件下发生水解而生成苯二甲酸单酰胺杂质。

(3)本合成路线步骤少，收率高，纯度高，传统合成方法采用酯基保护，酯基在碱性下成酸，会有杂质产生，本合成用叔丁基二甲基氯硅烷在酸性下保护，无杂质产生。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

LC-MS(m/z):307.18[M+H]

实施例1

将化合物II(14.71g，0.1mol)溶解在150mL四氢呋喃中，控温-5～0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(16.58g，0.11mol)，滴毕，保温反应，TLC检测，向反应液中滴加45mL二甲胺基锂,10％w/v正己烷溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩至干，得化合物III。

将化合物III溶于40mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，溶解完全后，控温至-5～0℃，滴加103mL1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I，收率90.5％，纯度98.8％。

实施例2

将化合物II(14.71g，0.1mol)溶解在150mL甲醇中，控温-5～0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(15.07g，0.1mol)，滴毕，保温反应，TLC检测，向反应液中滴加30mL二甲胺基锂,10％w/v正己烷溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III。

将化合物III溶于40mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，溶解完全后，降温至-10～-5℃，滴加74mL1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I，收率88.7％，纯度98.0％。

实施例3

将化合物II(1.47g，0.1mol)溶解在150mL乙酸乙酯中，控温-5～0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(22.61g，0.15mol)，滴毕，保温反应，TLC检测，向反应液中滴加75mL二甲胺基锂,10％w/v正己烷溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III。

将化合物III溶于40mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，溶解完全后，降温至0～5℃，滴加133mL1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I，收率88.2％，纯度98.1％。

实施例4

将化合物II(14.71g，0.1mol)溶解在150mL丙酮中，控温-5～0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(13.96g，0.09mol)，滴毕，保温反应，TLC检测，向反应液中滴加10mL二甲胺基锂,10％w/v正己烷溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III。

将化合物III溶于40mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，溶解完全后，降温至5～10℃，滴加60mL1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I，收率86.4％，纯度97.6％。

实施例5

将化合物II(14.71g，0.1mol)溶解在150mL丙酮中，控温-5～0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷(24.11g，0.16mol)，滴毕，保温反应，TLC检测，向反应液中滴加85mL二甲胺基锂溶液，滴加完毕，继续保温反应，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，向反应液中加入饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物III。

将化合物III溶于40mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，溶解完全后，降温至-15～-10℃，滴加145mL1mol/L盐酸乙醇溶液，搅拌析晶，析晶完全，过滤，干燥得化合物I，收率85.9％，纯度97.2％。

对比实施例

向100mL反应瓶中加入化合物1(15.00g，0.102mol)，100mL甲醇，搅拌均匀后加入6mL浓硫酸，加热回流反应12h后TLC确定反应完全。冷却溶液，减压蒸馏除去甲醇。蒸馏完毕，向反应瓶中加入100mL乙酸乙酯，再用10％NaOH溶液碱洗，分出有机层并用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，得2.28g化合物2，收率为95.3％；

甲醇钠的制备：称取0.10g(0.004mol)钠溶于25ml无水甲醇，充分搅拌待金属钠完全溶解。

向50mL反应瓶中加入化合物2(1.00g，0.006mol)，6ml无水甲醇，5mL上述制得的甲醇钠溶液，室温搅拌24h使反应达到平衡。向反应液中加入0.50g(0.006mol)二甲胺盐酸盐，室温反应2h，TLC确定反应完全。减压蒸馏除去甲醇，用正己烷洗涤固体，抽滤得到化合物3粗品0.80g。将化合物3粗品(0.45g，0.002mol)加入50mL反应瓶中，加入10mL四氢呋喃，将(0.16g，0.004mol)LiOH·H