法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-06-03
公开
发明专利申请公布
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备奥特康唑中间体的方法。
背景技术
奥特康唑(VT-1161),其英文名称为Oteseconazole,化学名称为(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四氮唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇,CAS:1340593-59-0,其化学结构式如下:
奥特康唑是一款由美国Mycovia公司开发的新型口服小分子选择性真菌CYP51抑制剂,且对真菌CYP51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看,奥特康唑也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性。临床上用于复发性外阴阴道念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病治疗。
中间体胺化物(其结构如下式I)是奥特康唑的关键中间体,它是由中间体硝基化物(其结构如下式II)还原而来。
CN108289457B提供了使用约0.40mol%Pt还原合成3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇的方法,
但是该方法会产生较多的脱溴杂质(其结构如下式III)以及较多的还原中间态胺肟杂质(其结构如下式IV),同时Pt价格昂贵,不利于产业化。
针对现有技术的不足,需要提供一种改进的能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底,并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的适合产业化的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种改进的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法,该方法能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底,并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)产生,目标产物转化率高,杂质少,质量高,操作简单,易于工业应用。
本发明的奥特康唑的式I中间体的制备方法包括以下步骤:
将式II中间体与醇类溶剂、乙酸、雷尼镍混合于高压釜中,通过氢气置换后进行加氢还原反应,反应结束后分离获得式I中间体。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂,优选甲醇。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4~12:1(w/w),优选4~10:1。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.2~0.8:1,优选0.3~0.6:1。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.05~0.3:1,优选0.1~0.2:1。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述高压釜中氢气压力为0~1.0MPa,优选0.2~0.5MPa。
根据本发明所述的制备方法,其中,所述加氢还原反应的反应温度范围为15~40℃,优选20~35℃。
根据本发明所述的制备方法,其中,式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐,得到式I化合物的半L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
根据本发明所述的制备方法,其中,式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的步骤中使用醇类(例如,甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种,优选异丙醇)作为溶剂。
本发明的有益效果包括:
现有技术制备方法中因式II中间体中氟的影响,硝基还原不易顺利进行,需采用价格昂贵的Pt催化剂,而且即使采用价格昂贵的Pt催化剂,反应产生的副产物还是较多。本发明通过使用雷尼镍+乙酸作为催化剂代替现有技术中的Pt催化剂,出乎意料地发现,中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底,特定用量范围的雷尼镍+乙酸作为催化剂能够显著抑制并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的产生,目标产物转化率高,操作简单,显著降低生产成本,易于工业化应用;该方法制备得到的式I中间体杂质少、质量高,有较高的经济价值。
附图说明
图1为参考例1中以Pt为催化剂的反应液有关物质图谱。
图2为参考例2中以雷尼镍为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
图3为实施例1中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
图4为实施例2中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以乙醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例部分
本发明实施例中使用的原料和试剂均为常规可购买获得。
参考例1:
参考CN108289457B实施例4的制备方法,以Pt为催化剂进行还原反应。还原反应完成后,取样检测反应液,有关物质图谱见图1,面积百分比报告见表1。
表1面积百分比报告
参考例2:以雷尼镍为催化剂,甲醇为溶剂
加入20g式II中间体,加入100g(5w/w)乙醇,加入2g(0.1w/w)雷尼镍,氮气置换,氢气置换,加压至0.1MPa,于20~25℃保温反应10小时,通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液,有关物质图谱见图2,面积百分比报告见表2。参考CN108289457B实施例4进行后处理得到14.6g式I化合物的半L-DTTA盐,收率52%。
表2面积百分比报告
实施例1:以雷尼镍+乙酸为催化剂,甲醇为溶剂
加入20g式II中间体,加入200g(10w/w)甲醇,加入1.8g(0.6eq)乙酸,加入4g(0.2w/w)雷尼镍,氮气置换,氢气置换,加压至0.3MPa,于20~30℃保温反应8小时,通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液,有关物质图谱见图3,面积百分比报告见表3。反应液过滤后减压脱溶至干,加入60g异丙醇继续脱溶,再加入160g异丙醇,升温溶解,加入11.4g的L-DTTA,升温至50~55℃保温4小时,降温至20~30℃保温16小时,过滤,干燥得21.3g式I化合物的半L-DTTA盐,收率76%。
表3面积百分比报告
实施例2:以雷尼镍+乙酸为催化剂,乙醇为溶剂
加入20g式II中间体,加入80g(4w/w)乙醇,加入0.9g(0.3eq)乙酸,加入6g(0.3w/w)雷尼镍,氮气置换,氢气置换,加压至0.5MPa,于25~35℃保温反应10小时,通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液,有关物质图谱见图4,面积百分比报告见表4。反应液过滤后减压脱溶至干,加入60g异丙醇继续脱溶,再加入140g异丙醇,升温溶解,滴加入9.5g的L-DTTA的40g异丙醇溶液,升温至50~55℃保温4小时,降温至20~30℃保温16小时,过滤,干燥得17.7g式I中间体的半L-DTTA盐,收率63%。
表4面积百分比报告
实验部分
有关物质检测方法:
溶液配制
流动相A:0.03mol/L KH
流动相B:乙腈
稀释液:乙腈/水(50:50,v/v)
HPLC检测条件如下表1所示。
表1
上述各实施方案中反应液的检测结果如下表2所示。
表2
本发明的发明人在研究过程中,尝试用多种试剂进行还原,如锌粉等。发现通过使用本发明的特定用量范围的雷尼镍+乙酸作为催化剂才能达到预期的效果。另一方面,本发明制备方法中各物料的用量比在发明内容公开的用量比范围内,且其效果近似。