利用威廉姆森成醚反应合成三臂化含端烯/炔烃化合物的方法

摘要

本发明涉及一种利用威廉姆森成醚反应合成三臂化含端烯/炔烃化合物的方法，首先利用三羟甲基氨基甲烷与二碳酸二叔丁酯反应，用叔丁氧羰基保护三羟甲基氨基甲烷中的氨基，接着利用威廉姆森成醚反应在化合物末端分别引入一个、两个、三个端烯烃，随后再次利用威廉姆森成醚反应，在已连接端烯烃的化合物中剩下的裸露羟基上与炔丙基溴进行反应，制备叔丁氧羰基保护的三烯烃、二烯一炔、和一炔二烯，三种三臂化含端烯烃的化合物。与现有技术相比，本发明两次利用威廉姆森成醚反应的优点，合成了目标化合物，对后期联用点击化学制备功能性含糖单体，对研究三臂化含糖聚合物不同支链刚柔性对蛋白质特异性识别作用的影响，具有重要的指导意义。

说明书

技术领域

本发明涉及三臂化含端烯(炔)烃化合物合成技术领域，尤其是涉及一种利用威廉姆森成醚反应合成多种三臂化含端烯(炔)烃化合物的方法。

背景技术

烯烃化合物是含碳碳双键的一类化合物，因其双键的不饱和性，可以发生多种类型的氧化或者还原反应，构建出各种其他官能团，因而在有机化学中占有非常重要的地位，是合成各种化合物的重要中间体。目前，为研究含糖聚合物在蛋白质-碳水化合物相互作用中的“糖簇效应”，常见有机小分子和糖单元结合的点击化学反应受到了广泛关注，除了端炔烃和叠氮反应生成的刚性三氮唑环以外，巯基-烯烃反应因可以制备出柔软的硫醚键更是使之成为研究热门。

Williamson醚合成反应，是由卤代烷和醇合成醚的一个有机反应，由英国化字家Alexander William Williamson在1850年建立该合成法。通常，该反应涉及醇盐离子与伯烷基卤化物的SN

现如今，利用威廉姆森成醚反应，制备出端基含烯(炔)烃的化合物，随后通过巯基-烯或CuAAC反应制备含糖衍生物的实例很多，但是，目前还没有公开关于制备多臂化端烯(炔)化合物的通用方法。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种利用威廉姆森成醚反应合成多种三臂化含端烯(炔)烃化合物的方法，为合成含三臂化含端烯烃的化合物提供了一条简单、快捷的通用途径，同时对后期联用点击化学制备刚柔性不同的三臂化多功能含糖聚合物具有重要指导意义。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的第一个目的是保护一种利用威廉姆森成醚反应合成三臂化含端烯烃化合物的方法，包括以下步骤：

A1：取三羟甲基氨基甲烷溶于甲醇中，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯，待反应结束后经纯化得到白色粉末状产物，即化合物1：

A2：取化合物1溶于DMF中，缓慢滴加三倍当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物2：

进一步地，A1中，三羟甲基氨基甲烷与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.3；

A1中的反应条件为：在室温下反应18h。

进一步地，A2中，化合物1、烯丙基溴、氢氧化钾的摩尔比为1.0:3.2:3.2；

A2中采用乙酸乙酯/水体系进行洗涤；

A2中反应过程为：先在冰浴条件下缓慢滴加烯丙基溴，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

本发明的第二个目的是保护一种利用威廉姆森成醚反应合成三臂化含端炔烃化合物的方法，包括以下步骤：

取化合物1溶于DMF中，缓慢滴加特定当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，将淡黄色油状产物溶于DMF中，随后缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即得到三臂化含端烯烃化合物。

作为一种实施方式，所述三臂化含端烯烃化合物为化合物5，包括以下步骤：

B1：取化合物1溶于DMF中，缓慢滴加两倍当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物3：

B2：取化合物3溶于DMF中，随后缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物5：

进一步地，步骤B1中，化合物1、烯丙基溴、氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.0:2.0；

B1中洗涤萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤；

B1中反应过程：先在冰浴条件下缓慢滴加烯丙基溴，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

进一步地，B2中，化合物3、3-溴丙炔和氢氧化钾的摩尔比为1.0:1.2:1.2；

B2中采用乙酸乙酯/水体系进行洗涤；

B2中的反应过程为：先在冰浴条件下缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

作为一种实施方式，所述三臂化含端烯烃化合物为化合物6，包括以下步骤：

C1：取化合物1溶于DMF中，缓慢滴加相同当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物4：

C2：取化合物4溶于DMF中，随后缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物6：

进一步地，步骤C1中，化合物1和烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比为1.0:1.0:1.0；

C1中采用乙酸乙酯/水体系进行洗涤；

C1中的反应过程：先在冰浴条件下缓慢滴加烯丙基溴，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

进一步地，步骤C2中，化合物3、3-溴丙炔和氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.5:2.5；溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺；萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤；

反应过程为：先在冰浴条件下缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

本发明中，首先利用二碳酸二叔丁酯中的叔丁氧羰基保护三羟甲基氨基甲烷中的氨基，接着利用威廉姆森成醚反应在化合物末端分别引入一个、两个、或三个端烯烃。随后再次利用威廉姆森成醚反应，在已连接端烯烃的化合物中剩下的裸露羟基上与炔丙基溴进行反应，制备叔丁氧羰基(BOC基团)保护的三烯烃、二烯一炔、和一炔二烯，三种三臂化含端烯(炔)烃的化合物。

本发明利用威廉姆森成醚反应的优点，合成了三种结构不同的三臂化含端烯(炔)烃的化合物，对后期联用点击化学制备功能性含糖单体，对研究三臂化含糖聚合物不同支链刚柔性对蛋白质特异性识别作用的影响，具有重要的指导意义。

与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：

1.本发明两次利用威廉姆森成醚反应，简单高效地制备出了三臂化含端烯(炔)烃的化合物。其中首先利用三羟甲基氨基甲烷与二碳酸二叔丁酯反应，用叔丁氧羰基保护三羟甲基氨基甲烷中的氨基，接着利用威廉姆森成醚反应在化合物末端分别引入一个、两个、三个端烯烃，随后再次利用威廉姆森成醚反应，在已连接端烯烃的化合物中剩下的裸露羟基上与炔丙基溴进行反应，制备叔丁氧羰基保护的三烯烃、二烯一炔、和一炔二烯，三种三臂化含端烯烃的化合物。

2.本发明合成了三种结构不同的三臂化含端烯(炔)烃的化合物，可简称为BOC基团保护的三烯、二烯一炔、一烯二炔化合物，与前期实验室成员制备的BOC基团保护的三炔化合物，形成一个较完备的端烯烃炔烃的化合物体系，有利于下一步的探索和研究。

3.本发明合成的三种结构不同的三臂化含端烯(炔)烃的化合物，后期可以联用CuAAC和巯基-烯两种点击化学，制备功能性含糖单体，可用于研究三臂化含糖聚合物不同支链刚柔性对蛋白质特异性识别作用的影响。

附图说明

图1为化合物1(BOC-3OH)的核磁氢谱图。

图2为化合物1(BOC-3OH)的核磁碳谱图。

图3为化合物2(BOC-三烯)的核磁氢谱图。

图4为化合物2(BOC-三烯)的核磁碳谱图。

图5为化合物3(BOC-二烯)的核磁氢谱图。

图6为化合物3(BOC-二烯)的核磁碳谱图。

图7为化合物4(BOC-一烯)的核磁氢谱图。

图8为化合物4(BOC-一烯)的核磁碳谱图。

图9为化合物5(BOC-二烯一炔)的核磁氢谱图。

图10为化合物5(BOC-二烯一炔)的核磁碳谱图。

图11为化合物6(BOC-一烯二炔)的核磁氢谱图。

图12为化合物6(BOC-一烯二炔)的核磁碳谱图。

图13为本发明的合成工艺路线图。

具体实施方式

本发明利用叔丁氧羰基保护三羟甲基氨基甲烷中的氨基，接着两次利用威廉姆森成醚反应在化合物末端分别引入三烯烃、二烯一炔、和一炔二烯，三种三臂化含端烯(炔)烃的化合物。以便用于后期利用双点击化学(CuAAC和巯基-烯反应)连接糖单元，从而探究不同刚柔性臂链对含糖聚合物“糖簇效应”的影响。

本发明中利用梯度点击化学合成含多种糖的树枝化糖胺的方法，包括以下步骤：

(1)取三羟甲基氨基甲烷溶于甲醇和叔丁醇混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯的叔丁醇溶液进行反应，待反应结束后经纯化得到白色粉末状产物，即化合物1；

(2)取化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，缓慢滴加三倍当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物2。

(3)取化合物1溶于DMF中，缓慢滴加两倍当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物3；

(4)取化合物3溶于DMF中，随后缓慢滴加3-溴丙炔。搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物5。

(5)取化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，缓慢滴加相同当量的烯丙基溴，搅拌后加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物4；

(6)取化合物4溶于DMF中，随后缓慢滴加3-溴丙炔。搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末继续反应，待反应结束后洗涤、干燥、纯化后得到淡黄色油状产物，即化合物6。

步骤(1)中，三羟甲基氨基甲烷与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.3；更进一步的，反应温度为室温；反应时间为18h。

步骤(2)中，化合物1和烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比为1.0:3.2:3.2；溶剂为无水DMF；洗涤时采用乙酸乙酯/水体系洗涤。具体的，反应过程为先在冰浴条件下缓慢滴加烯丙基溴，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

步骤(3)中，化合物1和烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.0:2.0；溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺；萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤。更进一步的，反应过程同步骤(2)一致。具体的，烯丙基溴的摩尔量可对比化合物1的量进行简单调控，一般与化合物1的当量比为(1.95-2.05)：1。

步骤(4)中，化合物3、3-溴丙炔和氢氧化钾的摩尔比为1.0:1.2:1.2；溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺；萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤。具体的，反应过程为先在冰浴条件下缓慢滴加3-溴丙炔，搅拌反应10min后加入氢氧化钾粉末，再在0℃条件下反应30min，随后继续在室温下反应18h。

步骤(5)中，化合物1和烯丙基溴和氢氧化钾的摩尔比为1.0:1.0:1.0；溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺；萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤。更进一步的，反应过程同步骤(2)一致。具体的，烯丙基溴的摩尔量可对比化合物1的量进行简单调控，一般与化合物1的当量比为(0.95-1.05)：1。

步骤(6)中，化合物3、3-溴丙炔和氢氧化钾的摩尔比为1.0:2.5:2.5；溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺；萃取过程采用乙酸乙酯/水体系洗涤。更进一步的，反应过程同步骤(4)一致。

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

以下各实施例中，所用试剂如下所示：

三羟甲基氨基甲烷，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；二碳酸二叔丁酯，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；3-溴丙炔，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；烯丙基溴，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；氢氧化钾，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；其余所用原料均为市售的分析纯试剂，其中无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(装有分子筛，含水量≤0.05％)均购于上海麦克林生化有限公司。

实施例1～3

下面根据如图13的制备工艺路线图来进行三种三臂化含端烯(炔)烃化合物的制备。

1.化合物1的合成

在冰浴条件下取三羟甲基氨基甲烷(20.0g，16.5mmol)溶于200mL甲醇，随后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(49.3mL，21.5mmol)，室温下反应18h，TLC监测至待反应结束后，用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤反应液，收集的有机相进行减压蒸馏浓缩，随后在石油醚中进行重结晶，抽滤后真空干燥箱干燥，得到白色粉末状固体物35g,即化合物1，产率为96％。

所制得的化合物1的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图1和图2所示。

2.化合物2的合成

取化合物1(5.0g，22.6mmol)溶于50mL无水DMF中，缓慢加入烯丙基溴(6.3mL，72.3mmol)，冰浴条件下搅拌均匀。然后加入氢氧化钾粉末(4.1g，72.3mmol)搅拌30min，溶解后室温下反应18h。TLC监测至待反应结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤三次，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏浓缩后进行柱层析纯化，得到淡黄色油状物4.5g,即化合物2，产率为58％。

所制得的化合物2的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图3和图4所示。

3.化合物3的合成

取化合物1(10.0g，45.2mmol)溶于50mL无水DMF中，缓慢加入烯丙基溴(5.6mL，90.4mmol)，冰浴条件下搅拌均匀。然后加入氢氧化钾粉末(5.1g，90.8mmol)搅拌30min，溶解后室温下反应18h。TLC监测至待反应结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤三次，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏浓缩后进行柱层析纯化，得到淡黄色油状物5.4g,即化合物3，产率为40％。

所制得的化合物3的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图5和图6所示。

3.化合物4的合成

取化合物1(5.0g，22.6mmol)溶于50mL无水DMF中，缓慢加入烯丙基溴(2.0mL，23.1mmol)，冰浴条件下搅拌均匀。然后加入氢氧化钾粉末(1.3g，23.2mmol)搅拌30min，溶解后室温下反应18h。TLC监测至待反应结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤三次，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏浓缩后进行柱层析纯化，得到淡黄色油状物2.2g，即化合物4，产率为37％。

所制得的化合物4的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图7和图8所示。

3.化合物5的合成

取化合物3(5.8g，19.2mmol)溶于50mL无水DMF中，0℃下搅拌，随后缓慢滴加炔丙基溴(1.8mL，23.1mmol)。搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末(1.3g，23.1mmol)继续搅拌30min，溶解后室温下继续反应18h。TLC监测至待反应结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤三次，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏浓缩后进行柱层析纯化，得到淡黄色油状物4.8g，即化合物5，产率为74％。

所制得的化合物5的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图9和图10所示。

3.化合物6的合成

取化合物4(6.95g，26.6mmol)溶于50mL无水DMF中，0℃下搅拌，随后缓慢滴加炔丙基溴(5.2mL，66.5mmol)。搅拌均匀后，加入氢氧化钾粉末(3.7g，66.5mmol)继续搅拌30min，溶解后室温下继续反应18h。TLC监测至待反应结束后，反应液用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和食盐水(50mL×3)分别洗涤三次，萃取后收集的有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏浓缩后进行柱层析纯化，得到淡黄色油状物7.3g，即化合物6，产率为81％。

所制得的化合物6的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图11和图12所示。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。