一种基于弥散张量成像的抑郁症用药决策模型的构建方法

摘要

本发明公开了一种基于弥散张量成像的抑郁症用药决策模型的构建方法。该方法包括：构建全脑结构连接网络SN；构建分类器特征集合；构建双层stacking集成模型；药物选择标记物识别。该方法以客观的影像学指标来辅助抑郁症患者的临床用药决策，此过程没有人工参与判断，避免了主观因素带来的误差，模型找到不同用药被试的特异性影像学标记，为临床抗抑郁药物决策提供帮助。

说明书

技术领域

本发明涉及用药模型构建方法，具体涉及一种基于弥散张量成像的抑郁症用药决策模型的构建方法。

背景技术

抑郁症是一种异质性很强的精神类疾病，个体抑郁症患者在治疗反应上存在着显著的差别，治疗效果的异质性往往使得临床用药决策更为复杂。目前，精神科医师对抑郁症患者进行抗抑郁药物治疗大多依据患者的临床表现和主诉症状等，具有很强的主观性，对临床医生的问询经验具有极高的要求。因此，即使应用了最佳实践指南，抑郁症治疗的反应率和缓解率仍然很低。大多数患者都需经过几个疗程或者“反复试错”才能达到缓解，然而反复的临床试药不仅增加了医疗系统的负担，同时也增加了患者的治疗成本和治疗时间。

此外，目前的一些基线模型大多为纯数据驱动，在一定程度上忽略了模型的生理学可解释性。且多数仅仅预测用药4周或者8周的治疗反应，未考虑过抑郁症患者早期治疗疗效。研究抑郁症治疗早期的大脑恢复机制，将有利于调整治疗手段、减少医疗资源浪费的作用。

发明内容

发明目的：本发明的模型以客观的影像学指标来辅助抑郁症患者临床用药决策，解决目前临床抑郁症用药的不足。

技术方案：本发明提供的一种基于弥散张量成像的抑郁症用药决策模型的构建方法，包括如下步骤：

(1)构建全脑结构连接网络SN(Structural Network)：利用自动解剖标记模板和弥散张量图像，计算每个建模样本的全脑结构连接矩阵；

(2)构建分类器特征集合：按照建模样本的用药情况以及患者的汉密尔顿量表17项在抗抑郁药物治疗2周后的减分率，将整个建模样本集分为SSRI改善组和SNRI改善组；提取先验脑区的对外结构连接矩阵，构造基分类器特征集合，并进行基分类器的训练；

(3)构建双层stacking集成模型：依据每个先验脑区对外结构连接矩阵，构建第一层基分类器，并用留一法LOOCV(Leave one out cross-validation)预测得到一个最终的输出；采用stacking集成方法，将第一层基分类器的输出作为第二层输入特征集合，从而构建得到双层集成分类器模型。

(4)药物选择标记物识别：在基模型中，依据敏感度曲线和特异度曲线分别得到最优的特征个数，依据敏感度最优特征和特异度最优特征分别重新构建基模型，并进行集成。在每次集成模型训练的过程中依次剔除一个基模型，计算相对于原始敏感性/特异性最优集成模型的敏感性和特异性变化值，变化最大的即为药物选择标记物。

进一步地，步骤(1)所述大脑结构网络构建过程如下：使用自动解剖标记模板(AAL结构模板)将建模样本中每个样本被试的大脑分成90个脑区，每个脑区作为脑结构网络的节点。对建模样本中每个被试的弥散张量数据进行纤维束示踪，两脑区对之间的纤维束连接作为脑结构网络的边，计算弥散各向异性指数FA(Fractional Anisotropy)为边的权重。

进一步地，步骤(2)所述构建基分类器特征集合，包括用药标签集合和影像特征集合两种，方法如下：

(1)用药标签：SSRI改善组和SNRI改善组为患者经过SSRI或SNRI进行2周治疗后HAMD量表17项总分的减分率达到20％，其中，经过单一SSRI用药的患者为SSRI改善组，经过单一SNRI用药的患者记为SNRI改善组。其中SSRI类药物包括：舍曲林，帕罗西汀，氟伏沙明，氟西汀和艾司西酞普兰，SNRI类药物包括文拉法辛和度洛西汀。

(2)影像特征集合：先验脑区是通过统计以往研究中对抗抑郁药物SSRI和SNRI具有显著治疗反应的脑区。具体包括背外侧额上回、眶部额上回、额中回、三角部额下回、内侧额上回、脑岛、前扣带和旁扣带脑回、后扣带回、海马、海马旁回、杏仁核、舌回、枕上回、枕中回、枕下回、梭状回、顶上回、尾状核、豆状壳核、豆状苍白球、丘脑、颞中回。

对于脑区m，被试a在脑区m的对外连接向量为

进一步地，步骤(3)所述构建双层stacking集成模型方法如下：基模型训练采用线性支持向量机SVM(support vector machine)进行训练，线性核函数公式为：

K(x,x

特征筛选方法采用支持向量机递归特征消除算法SVM-RFE(support vectormachine recursive feature elimination)，该算法是一个基于SVM的最大间隔原理的序列后向选择算法。该算法通过SVM训练样本，然后对每个特征得分进行排序，去掉最小特征得分的特征，然后用剩余的特征再次训练模型，进行下一次迭代，最后选出需要的特征数。SVM-RFE算法原理如下：

输入：训练样本

输出：特征排序集R

1)初始化原始特征集合S＝{1,2,…,D}，特征排序集R＝[]

2)循环以下过程直至S＝[]

获取带候选特征集合的训练样本；

用

用

找出排序得分最小的特征p＝argmin

更新特征集R＝[p,R]；

在S中去除此特征：S＝S/p

基模型的性能采用留一法进行评估，该验证方法在每一轮随机保留一个样本作为测试数据，其他剩余样本作为训练数据进行模型训练，并训练得到预测标签，该预测标签作为第二层的输入特征合集。

该模型为双层stacking模型，第一层的预测标签作为第二层的输入，依旧采用SVM-RFE进行特征筛选，同样采用线性支持向量机进行模型的训练，最后得到一条不同特征数量对应的准确率曲线。

模型评价指标包括准确度、特异度、灵敏度三个指标。准确度计算公式：

进一步地，步骤(4)所述药物选择标记物识别过程如下：

在每一个基分类器中，采用SVM-RFE进行特征筛选，得到敏感度和特异度曲线，依据这两条曲线分别得到基分类器的最优特征个数，并找到对应的最优特征集合，依据这些特征重新构建集成分类器。为了计算每一个基模型对整个模型的贡献，在每次集成模型训练的过程中依次剔除某个基分类器，计算剔除该基分类器后相对于原始敏感性/特异性最优集成模型的敏感性和特异性变化值，变化较大的即为药物选择影像学标记。

有益效果：

(1)本发明提出一种基于弥散张量成像的抗抑郁药物临床决策模型，以客观的影像学指标来辅助抑郁症患者的临床用药决策，此过程没有人工参与判断，避免了主观因素带来的误差；

(2)模型找到不同用药被试的特异性影像学标记，为临床抗抑郁药物决策提供帮助，保证了患者的有效治疗。

(3)模型考虑了抑郁症治疗早期(2周)的效果，探究治疗早期的大脑恢复机制，这将有利于调整治疗策略、提高患者治疗依从性，从而减少医疗资源的浪费的作用。

附图说明

图1为本发明采用建模样本构建决策模型的流程示意图；

图2为基分类器中敏感度和特异度曲线分别对应的最优特征个数；

图3为剔除某一基分类器之后的敏感性/特异性变化曲线；

图4为新样本进入决策模型获得的分类结果示意图。

具体实施方式

实施例1

本实例选择76例经抗抑郁药物治疗的患者，其中，38例患者采用SSRI用药，38例患者采用SNRI用药，两组被试的性别、年龄、受教育程度相匹配。采集所有被试的弥散张量成像信号，构建了一种基于弥散张量成像的抑郁症患者临床用药决策模型，见图1，包括以下步骤：

(1)利用弥散张量成像技术，构建建模样本的大脑结构网络：使用AAL模板(AAL结构模板)将建模样本中每个被试的大脑分成90个脑区，每个脑区作为脑结构网络的节点。对每个被试的弥散张量数据进行纤维束示踪，两脑区对之间的平均纤维束各向异性指数(FA)作为连接两个脑区的边的权重，最终每个被试会得到一个90*90的FA结构连接矩阵。

(2)提取每个建模被试的先验脑区对外结构连接，并将不同被试样本的同一先验脑区的对外连接进行堆叠，作为每个先验脑区的基分类器特征集合。基分类器模型采用线性SVM进行训练，并使用SVM-RFE对特征进行排序，用LOOCV对基模型的性能进行评价并生成预测标签，作为第二层的输入。

(3)将每一个基分类器模型的输出进行堆叠，生成标签矩阵Label

准确度计算公式：

特异度计算公式：

灵敏度计算公式：

(4)在每一个基分类器中，采用SVM-RFE进行特征筛选，得到敏感度和特异度曲线，见图2，依据这两条曲线分别得到基分类器的最优特征个数。为了保持模型的泛化性和稳定性，我们将特征个数的取值范围设置为[5,30]，并找到对应的最优特征集合，依据这些特征重新构建集成分类器。为了计算每一个基模型对整个模型的贡献，在每次集成模型训练的过程中依次剔除某个基分类器，计算剔除该基分类器后相对于原始敏感性/特异性最优集成模型的敏感性和特异性变化值，变化较大的即为药物选择影像学标记，如图3所示，黑色是原始敏感性/特异性曲线，灰色表示剔除某个基分类器之后的敏感性/特异性曲线。

实施例2

将外部待测样本代入实施例1构建的决策模型中，根据个体在平面上的分布情况，判断个体药物决策情况，分类结果如图4所示。在图4的新样本预测结果中，采用训练样本筛选出的具有最大贡献的脑区来建立基分类器，基分类器和第二层集成分类器依旧采用线性SVM进行建模。