公开/公告号CN113274404A
专利类型发明专利
公开/公告日2021-08-20
原文格式PDF
申请/专利权人 天翊生物医药科技(天津)有限公司;
申请/专利号CN202110682979.5
申请日2021-06-21
分类号A61K31/75(20060101);A61K31/765(20060101);A61K47/18(20060101);A61K47/36(20060101);A61P31/04(20060101);A61K31/197(20060101);A61K31/728(20060101);A61K33/00(20060101);
代理机构12107 天津市三利专利商标代理有限公司;
代理人李蕊
地址 300000 天津市滨海新区天津自贸试验区(空港经济区)西二道82号丽港大厦2-613
入库时间 2023-06-19 12:18:04
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，尤其是涉及医用吸附树脂的新用途及幽门螺杆菌消除药物。
背景技术
幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori，Hp) 是澳大利亚医生Marshall和Warren于1982年发现的一种螺旋状的革兰氏阴性杆菌，其发现被视为现代消化疾病研究的一个里程碑。Hp感染在人群中总的感染率超过50％，呈全球分布。西方发达国家的发病率低于发展中国家。目前认为，Hp感染是慢性活动性胃炎的主要致病因子，是消化性溃疡发生及复发的主要因素，Hp感染与萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃增生性息肉和胃十二指肠的胃粘膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发生有关。流行病学调查表明Hp感染与胃腺癌的发生成正相关，1994年世界卫生组织将其列为Ⅰ类致癌原。根除Hp可促进消化性溃疡的愈合，明显减少胃癌的发病率。
目前Hp治疗方案，按国际标准是以抗生素联合应用铋剂或／和质子泵抑制剂(PPI)的“三联”或“四联”疗法，疗程大约10天至14天。但由于患者的依从性、抗生素药物的副作用、费用-效益比、停药后的复发和再感染，以及造成菌群失调和Hp耐药菌株的迅速增多等问题，影响HP的临床治疗效果。特别是目前的治疗方案都是采用抗生素药物的生物化学杀菌途径，被灭杀的螺杆菌尸体在体内转化为对人体有害的内毒素。
清除胃内幽门幽门螺旋杆菌感染等可使胃癌的癌前病变率降低40%。据WHO统计报道每年中国大约有30万人死于胃癌，约80%胃溃疡与胃癌发病有关。幽门螺杆菌使胃癌的风险增加了2.7-1.2倍，如果没有幽门螺旋杆菌感染至少有39%-89%的胃癌不会发生。美国一项卫生经济模型研究表明若可以防治人群Hp感染，预计每年将节省5.8亿美元。而我国人群Hp感染率高达50%-70%，又是胃癌高发国家，对于Hp的预防和治疗需求更加紧迫。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供医用吸附树脂的新用途。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种幽门螺杆菌消除药物。
本发明采用的技术方案是：
医用吸附树脂作为主要药用成分在制备用于预防和消除幽门螺杆菌的药物方面的应用，所述医用吸附树脂的微球孔径为2nm-100nm。
所述医用吸附树脂可以有效去掉幽门螺杆菌细胞壁上的鞭毛，从而消除幽门螺杆菌的。
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述幽门螺杆菌为菌株H.
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述医用吸附树脂为亲糖脂性医用吸附树脂。
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述医用吸附树脂为包膜化处理的苯乙烯-二乙烯苯或醋酸乙烯酯。
上述苯乙烯-二乙烯苯型吸附树脂是典型的非极性大孔吸附树脂。
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述医用吸附树脂为棕色树脂、黄棕色树脂或黑色树脂。
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述医用吸附树脂外周电荷为阴性。
优选的，上述医用吸附树脂的应用，所述医用吸附树脂粒径30-70目，微球孔径6nm-20nm。
上述医用吸附树脂的微球孔径6nm-20nm适宜于对螺杆菌的吸附携带，树脂的粒径选择范围很大，为了便于通过消化道排出体外，避免粘附在肠壁上，优选粒径范围在30-70目。
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的药物，主要功效成分为医用吸附树脂；或医用吸附树脂与载体透明质酸和/或γ—氨基丁酸，所述医用吸附树脂与载体的体积比为1:10±5。
优选的，上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物，所述医用吸附树脂与载体（透明质酸和/或γ—氨基丁酸）的体积比为1:14。
优选的，上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物，为口服液，主要功效成分由PH值为6.5-8.0双糖结构的高分子聚合物的透明质酸液体和医用吸附树脂粉料组成。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用；
（2）按1:10±5的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体透明质酸和/或r-氨基丁酸进行混合，即得。
生产过程中后续继续进行灌装、灭菌、贴签、装盒、装箱、下线。
优选的，上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，所述步骤（1）中医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的苯乙烯-二乙烯苯或醋酸乙烯酯。
优选的，上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，所述步骤（1）中形成臭氧离子膜的方法为将30-70目医用吸附树脂按25mg/L 的浓度比采用臭氧（O
本发明的有益效果是：
所述医用吸附树脂的新用途，依据物质表面爱德华微作用力的相亲相吸性质，对幽门螺杆菌产生亲脂性吸附，通过物理途径清除螺杆菌，大大降低幽门螺杆菌引发疾病的发病几率,通过对医用吸附树脂粒径的特定选择使其可以快速进入胃中并沉落到幽门附近，医用吸附树脂与载体透明质酸和/或γ—氨基丁酸相互配合，协同增效，使医用吸附树脂具有高选择性吸附的性能，对于预防和清除幽门螺杆菌改善局部微环境效果尤为显著，大大降低幽门螺杆菌引发胃溃疡病及胃癌的发病率，对于提高我国人民健康水平意义重大。
附图说明
图1为树脂T消除H.
图2为树脂Z消除H.
具体实施方式
为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：
实施例1 幽门螺杆菌清除效果实验（委托宁波大学微生物实验中心谷海瀛教授团队协助完成）
实验组：
树脂A（下面实验中简称为A），颜色为白色，规格型号MG-250，生产许可证号粤食药监生产号20101910，医疗器械注册证号国械20143451063。
树脂C（下面实验中简称为C），颜色为棕色，规格型号MHC-Ⅰ型YQ-340，生产许可证号津食药监生产号20140214，医疗器械注册证号国械20173454613。
树脂T（下面实验中简称为T），颜色为黄色+棕色，规格型号MHG-Ⅰ型YQ-250，生产许可证号津食药监生产号20140214，医疗器械注册证号国械20163451181。
树脂Z（下面实验中简称为Z），颜色为黑色，规格型号HA-280，生产许可证号粤食药监生产号20010149，医疗器械注册证号国械20173454613。
玻尿酸SH（下面实验中简称为SH），颜色为白色，规格型号HAPLE-100，生产许可证号鲁食药监生产号1902164，医疗器械注册证号卫食新通字{2021}第0003号。
对照组：生理盐水。
实验1 Z、T、SH对H.
（一）目的
Z、T、SH对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T、SH各0.32 g ,加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒岀生理盐水。
2.调菌。用菌株H.
3接平板。取1 ml上清液稀释，移液枪吸取17梯度20μl滴至血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表1
表1 Z、T、SH与菌株H. pyloriATCC43504稀释17梯度的平板菌落数
由表1可以看出，96h、0h时，SH与H.pyloriATCC43504菌株的菌落数量为42, Z菌落数量为1, T菌落数量为20；96h、0.5h时，SH与H.pyloriATCC43504菌株的菌落数量为4,Z、T菌落数量为0；96h、1h时，SH与H.pyloriATCC43504菌株的菌落数量为2, Z、T菌落数量为0。
（四）结论
H.
实验2 Z、T、SH对H.
（一）目的
Z、T、SH对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T、SH各0.32g,加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2.调菌。取调菌管5支，用菌株H.
3.接平板。取1 ml上清液稀释，移液枪吸取17梯度20μl滴至血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表2
表2 Z、T、SH与
由表2可以看岀，96h、0h时，Z与H.
（四）结论
Z、T对H.
实验3 Z、T对H.
（一）目的
Z、T对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T各0.32g,加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株H.
3.接平板。对于Z、T，取1ml上清液稀释，移液枪吸取2、4、6、8、10、12、14梯度20μI滴至血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表3、表4
表3 Z与H.
表4 T与H.pyloriATCC700392菌株稀释多梯度的血平板菌落数
（四）结论
在振荡条件下， Z使菌落数减少至0, T没有Z明显,振荡lh,从8梯度减少至0。
实验4 Z、T、SH、Z+SH对H.
（一）目的
Z、T、SH、Z+SH对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T、SH各0.32g,加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株H.
3.接平板。取1ml上清液稀释，移液枪吸取17梯度20μl滴至血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表5
表5 Z、T、SH、Z+SH与H.
由表5可以看出，72h、0h时，Z、T、Z+SH与H.
（四）结论
Z、T使H.
实验5 Z、T、SH、Z+SH对H.pylori ATCC43579-1菌株菌落数量的影响
（一）目的
Z、T、SH、Z+SH对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T、SH各0.32 g，加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株H.pylori ATCC43579-l调2麦氏浊度并记录，Z、T、SH、Z+SH 加入相应调菌管中，放入37℃恒温振荡器开始计时。
3.测浊度。到指定时间，倒出上清夜，测定清夜浊度并记录。
4.接平板。取1ml上清液稀释，移液枪吸取0、6、17梯度20μl滴至血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
5.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表6
表6 Z、T、SH、Z+SH与H.
（四）结论
振荡1 h,Z和T对H.pyloriATCC43579-l菌落数减少是不同的,Z使0梯度时++++减少至0； T从6梯度++++减少至13；SH+Z菌落数减少；SH菌落数几乎不减少。
实验6 Z、T、SH对H.pylori ATCC49503菌落数量的影响
（一）目的
Z、T、SH对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称Z、T、SH各0.32g,加2 ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株H.
3.接平板。取1 ml上清液稀释，SH吸取17梯度、Z、T吸取0、6梯度20以滴至 血琼脂平板上、下半的中间部位，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取出平板，记录菌落数。
（三）结果见表7
表7 Z、T、SH与H. py/orz ATCC49503菌株稀释0、6、17梯度的血平板菌落数
（四）结论
振荡1h,H.
实验7 不同浓度Z、T对H.
（一）目的
0.32g、0.16g、0.08g、0.04g、0.02gZ、T对 H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称 Z、T 0.32g、0.16g、0.08g. 0.04g、0.02g,加 2ml生理盐水 进行121℃湿热灭菌30min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株调2麦氏浊度并记录，Z、T加入相应调菌管中，放入37℃恒温振 荡器开始计时。
3.接平板。取20μl清夜滴至血琼脂平板培养基，涂匀，进行微需氧培养。
4.记菌落数。待培养48h、72h、96h时，取岀平板，记录菌落数。
（三）结果见表8、表9
表8 Z与H.
由表8可知，7菌株在Z为0.32 g、0.16 g、0.08 g、0.04 g、0.02 g时，尤其Z为0.32g时，菌落数量明显降低。
表9 T与H. pylori菌株的血平板菌落数
由表9可知，7菌株在T为0.32g、0.16g、0.08g. 0.04g. 0.02g时，尤其T为0.32g时，菌落数量明显降低。
（四）结论
振荡10 min,高浓度0.32g Z和T对菌落数减少明显，Z比T菌落数减少更加明显。
实验8 不同浓度的T对H.
（一）目的
0.32g、0.16g、0.08g、0.04g、0.02g T对H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称T 0.32g、0.16g、0.08g、0.04g、0.02g,加2 ml生理盐水进行 121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用菌株调2麦氏浊度并记录，T加入相应调菌管中，放入37°C恒温振荡 器开始计时。
3.测浊度。在指定时间测定菌液浊度并记录。
（三）结果见表10
表10 T与H.
（四）结论
0.32g、0.16g、0.04g、0.02g T均使菌液浊度降低，浓度高，振荡时间长，浊度降低越明显。
且通过图1可以看出，经血琼脂平板培养基培养的H.
实验9 不同浓度的Z对H.
（一）目的
Z 对H.
（二）步骤
1. 称重及灭菌。称T 0.32g、0.16g、0.08g、0.04g、0.02g,加2ml生理盐水进行121℃湿热灭菌30 min后，倒出生理盐水。
2. 调菌。准备药敏培养基13ml,取1.3ml与菌株调浊度为1.0麦氏，倒入剩余药敏培养基，混匀，从菌液中取出2.5ml加入放有Z的调菌管中，进行微需氧培养。
3. 测浊度。微需氧培养24 h后，测定菌液生长浊度。
（三）结果见表11
表11 Z与H.
（四）结论
微需氧培养24 h,不同浓度含量Z对生长浊度有明显影响，浓度越高，生长浊度越低。
且通过图2可以看出，经血琼脂平板培养基培养的H.
实验10 浸泡过的A、C、SH对菌株菌液浊度的影响
（一）目的
0.32g A、C、SH 对菌株H.
（二）步骤
1.称重及灭菌。称A、C、SH各0.32g,加2 ml生理盐水进行121 ℃湿热灭菌30min后，倒出生理盐水。
2.调菌。用H.
3.测浊度。在指定时间测定菌液浊度并记录。
（三）结果见表12
表12 A、C、SH与不同菌株的菌液浊度
由表 12 可知，A 与H.
（四）结论
振荡90 min内，A、C、SH与H.
应用原理分析：
幽门螺杆菌是一种单极末端钝园、呈螺旋弯曲状的原核生物细菌，体积长约2.5um--4.0um,宽约0.5um--1.0um，有多条鞭毛；细菌菌体表面有糖脂性包膜。
医用吸附树脂是对有机物具有浓缩、分离作用的高分子聚合物，在小尺寸环境中，利用其物质表面具有的范德华力，即表面吸附力的性质，可以破坏幽门螺旋杆菌的鞭毛，同时对具有糖脂性包膜的幽门螺旋杆菌产生特定吸附，并随之通过消化道系统排出体外；以完成清除HP的作用。同时利用PH值6.5-8.0的玻尿酸液体，形成胃幽门部偏碱性小环境，促进吸附剥离滋生于胃幽门处的幽门螺杆菌，有利于调节蛋白质代谢、水电解质扩散及转运而促进改善胃粘膜创面愈合。
由于本申请是利用亲糖脂性医用吸附树脂表面吸附力的物理作用剥离螺杆菌，并将其吸附在树脂微球的孔径中及微球表面上，通过消化道排出体外。不会存在被生化作用消杀后留下的螺杆菌尸体。不会产生生化药物杀菌所不可避免的副作用。
透明质酸，俗称玻尿酸，是分子量为379.32D,具有双塘结构的高分子聚合物，其具有亲水性。以PH值在6.5-8.0的医用玻尿酸液体作为口服液中树脂的载体，在树脂吸附清除胃幽门部位螺杆菌的同时，营造局部小环境区域的弱碱性，同时口服透明质酸后可以为细胞粘膜组织提供立体结构，使组织细胞富有弹性，有利于细胞组织创面的修复愈合，协同促进医用吸附树脂清除螺杆菌。
实施例2
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的颗粒剂，主要功效成分为市购医用吸附树脂Z，规格型号HA-280，生产许可证号粤食药监生产号20010149，医疗器械注册证号国械20173454613。
实施例3
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为市购医用吸附树脂T和载体透明质酸液体SH（玻尿酸），所述医用吸附树脂T规格型号MHG-Ⅰ型YQ-250，生产许可证号津食药监生产号20140214，医疗器械注册证号国械20163451181，所述载体透明质酸液体SH规格型号HAPLE-100，生产许可证号鲁食药监生产号1902164，医疗器械注册证号卫食新通字{2021}第0003号；所述医用吸附树脂T 2ml，载体透明质酸液体SH 28ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂按25mg/L 的浓度比采用臭氧（O
（2）按1:14的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体透明质酸进行混合，即得。
实施例4
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为亲糖脂性医用吸附树脂苯乙烯-二乙烯苯和载体透明质酸液体，其中，亲糖脂性医用吸附树脂粒径60目，微球孔径15nm，透明质酸为PH值7.0双糖结构的高分子聚合物，所述亲糖脂性医用吸附树脂2ml，透明质酸28ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在60目医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的苯乙烯-二乙烯苯，所述苯乙烯-二乙烯苯按25mg/L 的浓度比采用臭氧（O
（2）按1:14的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体透明质酸进行混合，即得。
实施例5
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为亲糖脂性医用吸附树脂苯乙烯-二乙烯苯和载体透明质酸液体，其中，亲糖脂性医用吸附树脂粒径30目，微球孔径6nm，透明质酸为PH值8.0双糖结构的高分子聚合物，所述亲糖脂性医用吸附树脂2ml，透明质酸20ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在30目医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的苯乙烯-二乙烯苯，所述苯乙烯-二乙烯苯按25mg/L 的浓度比采用臭氧（O
（2）按1:10的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体透明质酸进行混合，即得。
实施例6
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为亲糖脂性医用吸附树脂和载体透明质酸液体，其中，亲糖脂性医用吸附树脂粒径70目，微球孔径20nm，透明质酸为PH值6.5双糖结构的高分子聚合物，所述亲糖脂性医用吸附树脂2ml，透明质酸30ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在70目医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的苯乙烯-二乙烯苯，所述苯乙烯-二乙烯苯用15mg/L的臭氧水浸泡处理；
（2）按1:15的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体透明质酸进行混合，即得。
实施例7
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为亲糖脂性医用吸附树脂醋酸乙烯酯和载体γ—氨基丁酸液体，其中，亲糖脂性医用吸附树脂粒径50目，微球孔径2nm，γ—氨基丁酸为PH值7.5双糖结构的高分子聚合物，所述亲糖脂性医用吸附树脂2ml，γ—氨基丁酸24ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在50目医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的醋酸乙烯酯，所述醋酸乙烯酯用15mg/L的臭氧水浸泡处理；
（2）按1:12的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体r-氨基丁酸进行混合，即得。
实施例8
一种用于预防和消除幽门螺杆菌的口服液，主要功效成分为亲糖脂性医用吸附树脂醋酸乙烯酯和载体γ—氨基丁酸液体，其中，亲糖脂性医用吸附树脂粒径70目，微球孔径100nm，γ—氨基丁酸为PH值7.5双糖结构的高分子聚合物，所述亲糖脂性医用吸附树脂2ml，γ—氨基丁酸24ml。
上述用于预防和消除幽门螺杆菌的药物的制备方法，具体方法如下：
（1）在70目医用吸附树脂表面形成臭氧离子膜待用，所述医用吸附树脂为在光学显微镜下放大40倍所示表面洁净度光滑的醋酸乙烯酯，所述醋酸乙烯酯用15mg/L的臭氧水浸泡处理；
（2）按1:12的比例将表面形成臭氧离子膜的医用吸附树脂与载体r-氨基丁酸进行混合，即得。
以上所述实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
机译： 用于消除幽门螺杆菌的医疗吸附树脂和药物的新用途
机译： 消除幽门螺杆菌的药物组合物及其生产方法
机译： 尼古拉齐以药物组合疗法的形式用于治疗幽门螺杆菌相关疾病和消除致癌剂的治疗方法
