背景技术
本公开内容涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物在治疗与IV型胶原蛋白缺乏或异常有关的疾病如Alport综合征中的用途。
血管紧张素II(AngII)和内皮素I(ET-1)是目前已知的两种最有效的内源性血管活性肽，被认为在控制与包括糖尿病性肾病、心力衰竭以及慢性或持续性血压升高在内的多种疾病相关的血管紧张性和病理组织重塑中均起作用。阻断AngII活性的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)已被用于治疗糖尿病性肾病、心力衰竭、慢性或持续性高血压。越来越多的数据表明，ET受体拮抗剂(ERA)在阻断ET-1活性方面具有潜在的治疗获益。此外，据信AngII和ET-1在血压控制和病理组织重塑中一起起作用。例如，ARB不仅阻断AngII在其受体上的作用，而且限制了ET-1的产生。类似地，ERA阻断ET-1的活性并抑制AngII产生。因此，与单独阻断任何一种物质相比，同时阻断AngII和ET-1的活性可能会提供更好的疗效。在人类慢性或持续血压升高的大鼠模型中，ARB和ERA的组合已显示出协同作用。此外，尽管ARB是糖尿病性肾病患者的标准治疗方法，但在2期临床开发中，据报道与ERA共同施用可提高疗效。
Alport综合征是一种罕见的遗传疾病，其与肾脏受累、听力丧失和眼部异常相关。其是由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因的突变引起的，这些突变与IV型胶原蛋白的产生有关(van der Loop等，Kidney Int 58:1870-1875，2000)。X连锁Alport综合征占约80％的病例，其余是由于常染色体隐性遗传和常染色体显性突变所致。Alport综合征通常以肾脏功能进行性丧失为特征。患有Alport综合征的人经常出现血尿(尿中有血)和蛋白尿(尿中有蛋白)，这些病况表明肾脏功能异常。随着肾脏受损的加剧，患有Alport综合征的人经常会发展为终末期肾脏疾病(ESRD)。除了肾脏疾病以外，Alport综合征还与内耳异常以及儿童晚期或青春期早期的感觉神经性听力丧失的发展有关。Alport综合征有时与眼睛的晶状体变形(前圆锥形晶状体)和视网膜异常着色有关，尽管这些眼部异常通常不会导致视力丧失。
据估计，50％患有X连锁Alport综合征的男性到成年早期将需要透析或肾脏移植，而约90％的男性将在40岁之前发展为ESRD。尽管在患有X-连锁Alport综合征的女性患者中，ESRD较少见，但到40岁时，多达12％的女性患者也会发展为ESRD，到60岁时，这一比例上升到30％。
阻断ET-1、Ang-II或者这两者的作用可能为患有肾脏疾病或病症(如Alport综合征)的患者提供治疗获益。例如，应变介导的肾小球内皮细胞ET-1的诱导激活了肾小球膜细胞上的ET A型(ETA)受体，从而引起肾小球膜丝状伪足对肾小球毛细血管的侵袭。肾小球基底膜(GBM)中的丝状伪足沉积基质导致足细胞中NFκB活性的刺激和促炎性细胞因子的表达，最终导致肾小球硬化和间质纤维化(Delimont等，PLoS ONE9(6):e99083,2014)。在Alport综合征的小鼠模型中，用西他生坦阻断ETA受体(Dufek等，Kidney Int 90:300-310,2016)和雷米普利抑制血管紧张素转化酶(ACE)(Gross等，Kidney Int 63:438-446,2003)均已显示可改善肾小球硬化和间质纤维化。此外，已证明ETA拮抗剂西他生坦可保护Alport小鼠耳蜗的基底膜(Meehan等，Hearing Research 341:100-198,2016)。
目前，尚无针对Alport综合征的特异性治疗方法，且标准治疗仅限于血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或ARB，其可以减慢疾病进程，但不能阻止ESRD，也不能阻止经常与疾病相关的听力丧失。
在IV型胶原基因中的突变还与其他疾病相关。例如，COL4A3基因的错义突变与1型糖尿病肾病(Salem等，JASN 30:2000–2016,2019)和2型糖尿病ESRD(Guan等，Hum.Genet.135(11):1251–1262,2016)相关。
因此，仍需要用于治疗Alport综合征和与IV型胶原蛋白缺乏或异常有关的其他疾病的组合物和方法。
发明内容
在一些实施方式中，本公开内容涉及治疗患有Alport综合征的对象的听力丧失的方法，包括向所述对象施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开内容提供了一种在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象中治疗听力丧失的方法，包括向所述对象施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开内容提供了一种在对象中治疗Alport综合征的方法，包括向所述对象施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开内容提供了一种在患有糖尿病的对象中治疗听力丧失的方法，包括向所述对象施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开内容提供了一种在对象中治疗IV型胶原缺乏的方法，包括向所述对象施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，本公开内容提供了在上述方法中使用的药物组合物。在更进一步的实施方式中，本公开内容提供了药物组合物在制备用于上述方法的药物中的用途。
参考以下详细描述，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
附图说明
图1。在Alport小鼠中使用司巴森坦进行实验研究的示意图。在初步研究中，每天使用司巴森坦(口服给予60或200mg/kg；n＝3-4只/组)或载剂(n＝4)治疗3-7周龄Alport小鼠一次。在早期干预研究中，每天使用司巴森坦(口服给予120mg/kg；n＝8只/组)或氯沙坦(3-4周龄口服给予20mg/kg和4-7周龄在饮水中给予10mg/kg；n＝7-8只/组)或载剂(n＝8)治疗3-7周龄野生型或Alport小鼠一次。在晚期干预组中，每天使用司巴森坦(口服给予120mg/kg；n＝8只/组)或氯沙坦(在饮水中给予10mg/kg；n＝8只/组)或载剂(n＝8)治疗5-7周龄野生型或Alport小鼠一次。在初步研究期间每周测定一次血压(BP)。对于肾脏研究，在研究结束时测定血尿素氮(BUN)和尿蛋白/肌酐比率(UP/C)，以及免疫组织化学(IHC)测定肾脏切片中的CD45、纤连蛋白和胶原1蛋白(COL1)，分别评估白细胞浸润、肾小球硬化和肾小管间质纤维化。为了评估听力，向小鼠给药至长达8.5周龄。听性脑干反应(ABR)是在7至8周龄的时候，在早期干预给药后且暴露于噪音10h后的5天测定；n＝5-7只/组。在8.5周龄研究结束时，还通过透射电子显微镜图像确定了毛细血管基底宽度；n＝5只/组。
图2A。在初步研究期间观察到的在Alport小鼠中司巴森坦对肾小球硬化的影响。显示了单个小鼠的数据，条形表示组平均值±SD。*P<0.05与载剂相比。AP 7wk V＝施用载剂的Alport小鼠；AP SP60＝以60mg/kg施用司巴森坦的Alport小鼠；AP SP200＝以200mg/kg施用司巴森坦的Alport小鼠。IF＝免疫荧光。在从3周龄开始给药4周的7周龄Alport小鼠中，使用司巴森坦治疗以剂量依赖性方式预防了肾小球硬化的增加。
图2B。在初步研究期间观察到的在Alport小鼠中司巴森坦对血尿素氮(BUN)水平的影响。显示了单个小鼠的数据，条形表示组平均值±SD。*P<0.05与载剂相比。AP 7wk V＝施用载剂的Alport小鼠；AP SP60＝以60mg/kg施用司巴森坦的Alport小鼠；AP SP200＝以200mg/kg施用司巴森坦的Alport小鼠。BUN水平为给药4周后在7周龄Alport小鼠中的BUN水平。
图3。在早期干预研究中，给予载剂的野生型小鼠(左)、给予载剂的Alport小鼠(中)和给予120mg/kg司巴森坦的Alport小鼠(右)的肾小球的透射电子显微镜图像。使用司巴森坦对Alport小鼠治疗阻止了GBM超微结构形态的改变(以*表示)以及减少了足细胞的消失(以箭头表示)。
图4A。在晚期干预研究期间，在从5周龄开始连续14天给予载剂(WT-V)、120mg/kg司巴森坦(WT-SP)或10mg/kg氯沙坦(WT-LOS)的野生型小鼠，或者给予载剂的Alport小鼠(AP-V)，或者给予120mg/kg司巴森坦(AP-SP)或10mg/kg氯沙坦(AP-LOS)的Alport小鼠中观察到的司巴森坦和氯沙坦对蛋白尿(UP/C水平，mg/mg)的影响。显示了单个小鼠的数据，条形表示组平均值±SD。*P<0.05给予120mg/kg司巴森坦(APSP)或10mg/kg氯沙坦(AP-LOS)的Alport小鼠与给予载剂的Alport小鼠(AP-V)相比。
图4B。在晚期干预研究期间，在从5周龄开始连续14天给予载剂的野生型小鼠(WT-V)、给予载剂的Alport小鼠(AP-V)、给予120mg/kg司巴森坦(AP-SP)或10mg/kg氯沙坦(AP-LOS)的Alport小鼠中观察到的司巴森坦和氯沙坦对血尿素氮(BUN)水平的影响。显示了单个小鼠的数据，条形表示组平均值±SD。*P<0.05给予120mg/kg司巴森坦(AP-SP)的Alport小鼠与给予载剂的Alport小鼠(AP-V)或给予10mg/kg氯沙坦(AP-LOS)的Alport小鼠相比。
图5A。在从5周龄至7周龄给药2周的Alport小鼠中，司巴森坦阻止了间质纤维化和CD45+白细胞浸润的增加。皮质切片来自在5周时未给药的Alport小鼠(AP 5wk UT)、给予载剂的7周龄野生型小鼠(WT V 7wk)、给予载剂的7周龄Alport小鼠(AP 7wk V)以及给予120mg/kg司巴森坦的7周龄Alport小鼠(AP 7wk SP)，使用抗COL1抗体(红色；上图和下图)和抗CD45抗体(绿色；中图和下图)对皮质切片染色。用Zeiss荧光显微镜以200倍放大率拍摄图像。使用抗COL1抗体(红色)和抗CD45抗体(绿色)染色后，来自给予司巴森坦的Alport小鼠的皮质切片显示出降低的荧光减少。
图5B。对于给予载剂的7周龄野生型小鼠(WT V)、在5周时未给药的Alport小鼠(AP5wk UT)、给予载剂的7周龄Alport小鼠(AP V)、给予120mg/kg司巴森坦的7周龄Alport小鼠(AP SP)和给予10mg/kg氯沙坦的7周龄Alport小鼠(AP LOS)，在皮质切片中COL1染色面积百分比。*P<0.05与AP V相比；$P<0.05与AP5wk UT相比。
图6A。在从5周龄至7周龄给药2周的Alport小鼠中，司巴森坦阻止了硬化肾小球相对量的增加。皮质切片来自在5周时未给药的Alport小鼠(AP 5wk UT)、给予载剂的7周龄野生型小鼠(WT V 7wk)、给予载剂的7周龄Alport小鼠(AP 7wk V)以及给予120mg/kg司巴森坦的7周龄Alport小鼠(AP 7wk SP)，使用抗纤连蛋白抗体(红色；上图和下图)和抗CD45抗体(绿色；中图和下图)对皮质切片染色。图片由Zeiss荧光显微镜以200倍放大率拍摄，并且来自与图5A中相同动物的切片。使用纤连蛋白(FN)(红色)和CD45(绿色)的抗体共染色后，来自给予司巴森坦的Alport小鼠的肾脏切片显示，肾小球的荧光降低。
图6B。在从5周龄至7周龄给药2周的Alport小鼠中，司巴森坦和氯沙坦阻止了硬化肾小球相对量的增加。在目测评估后，与给予载剂的小鼠相比，在从5周龄至7周龄给药2周的Alport小鼠中，硬化肾小球的百分比显著降低。显示了给予载剂的7周龄野生型小鼠(WTV)、在5周时未给药的Alport小鼠(AP UT)、给予载剂的7周龄Alport小鼠(AP V)、给予120mg/kg司巴森坦的7周龄Alport小鼠(AP SP)和给予10mg/kg氯沙坦的7周龄Alport小鼠(AP LOS)的值。*P<0.05与AP V相比；$P<0.05与AP UT相比。
图7。Alport小鼠的寿命(以天计)，如Kaplan-Meier曲线所示。给予司巴森坦或氯沙坦的小鼠中位寿命不存在差异，但是均显著高于给予载剂的小鼠。
图8A。噪声暴露之前，在给予载剂的野生型小鼠(WT V)、给予司巴森坦的WT野生型小鼠(WT Spar)、给予氯沙坦的野生型小鼠(WT LOS)、给予载剂的Alport小鼠(Alport V)、给予司巴森坦的Alport小鼠(Alport Spar)和给予氯沙坦的Alport小鼠(Alport LOS)中，通过听性脑干反应(ABR)测定的听力能力。对于7-8周龄129/Sv野生型小鼠，其施加噪声前的听力能力在正常范围内，且与Alport小鼠相比或者在司巴森坦或氯沙坦治疗后没有显著差异。显示了平均值。dB＝分贝；SPL＝声压级。
图8B。噪声暴露后5天，在给予载剂的野生型小鼠(WT V)、给予司巴森坦的WT野生型小鼠(WT Spar)、给予氯沙坦的野生型小鼠(WT LOS)、给予载剂的Alport小鼠(AlportV)、给予司巴森坦的Alport小鼠(Alport Spar)和给予氯沙坦的Alport小鼠(Alport LOS)中，通过听性脑干反应(ABR)测定的听力能力。显示了平均值。dB＝分贝；SPL＝声压级。
图9A。司巴森坦而非氯沙坦阻止了噪声诱导的听力丧失。在给予载剂的野生型小鼠(WT V)、给予司巴森坦的WT野生型小鼠(WT Spar)、给予氯沙坦的野生型小鼠(WT Los)、给予载剂的Alport小鼠(Alport V)、给予司巴森坦的Alport小鼠(Alport Spar)和给予氯沙坦的Alport小鼠(Alport Los)中，从图8A和图8B所示的ABR阈值得出的听力丧失(以噪声后阈值减去噪声前阈值计算)。不同频率测试的0794.03.11Zhu听力丧失；为了清楚起见(n＝5-6)，数据以平均值+SD(Alport V和Alport Los)或-SD(WT V、WT Spar、WT Los和AlportSpar)表示。Alport载剂治疗组在中低频率(8-24kHz)中出现轻度听力丧失，其与载剂治疗的野生型小鼠相比，在8kHz和16kHz下的听力丧失是显著的。在16kHz频率下，与Alport载剂治疗组相比，在Alport司巴森坦治疗组中听力丧失显著降低。在所检测的任何频率下，Alport载剂治疗组与Alport氯沙坦治疗组的听力丧失之间不存在显著性差异。#P<0.05Alport V与WT V相比；*P<0.05Alport V与Alport Spar相比。
图9B。司巴森坦而非氯沙坦阻止了噪声诱导的听力丧失。在给予载剂的野生型小鼠(WT V)、给予司巴森坦的WT野生型小鼠(WT Spar)、给予氯沙坦的野生型小鼠(WT Los)、给予载剂的AP Alport小鼠(Alport PV)、给予司巴森坦的Alport小鼠(Alport Spar)和给予氯沙坦的Alport小鼠(Alport Los)中，从图8A和图8B所示的ABR阈值得出的听力丧失(以噪声后阈值减去噪声前阈值计算)。显示了来自单个动物的数据(n＝5-6)。在16kHz时的听力丧失。*P<0.05Alport Spar与Alport V比较；#P<0.05Alport V与WT V比较。在16kHz时，给予司巴森坦的Alport小鼠未显示出在给予载剂的Alport小鼠中观察到的噪声后听力丧失(*P<0.05Alport Spar vs.Alport V)，并且与给予载剂的野生型小鼠相比不存在显著性差异(NS Alport Spar vs.WT V)。给予载剂的Alport小鼠和给予氯沙坦的Alport小鼠的听力丧失之间不存在显著性差异。
图10。纹状毛细血管基底膜的宽度。使用司巴森坦或氯沙坦治疗3-8.5周龄的Alport小鼠阻止了在给予载剂的Alport小鼠中观察到的SCBM宽度增加。给予载剂的野生型小鼠(WT V)、给予司巴森坦的WT野生型小鼠(WT Spar)、给予载剂的Alport小鼠(AlportV)、给予司巴森坦的Alport小鼠(Alport Spar)和给予氯沙坦的Alport小鼠(Alport Los)。SCBM＝纹状毛细血管基底膜。显示了来自单个动物的数据(n＝5)。*P<0.05Alport Spar或Alport Los与Alport V相比；#P<0.05Alport V与WT V相比。
图11。在给予载剂的Alport小鼠中耳蜗顶转底部(lower apical cochlear turn)的TEM图像。
图12。来自给予载剂的Alport小鼠的血管纹的高倍TEM图像。
图13。来自给予载剂的Alport小鼠的血管纹的TEM毛细血管局部视图。
图14。在给予司巴森坦的Alport小鼠中耳蜗顶转底部的TEM图像。
图15。来自给予司巴森坦的Alport小鼠的血管纹的高倍TEM图像。
图16。来自给予司巴森坦的Alport小鼠的血管纹的TEM毛细血管局部视图。
图17。在给予氯沙坦的Alport小鼠中耳蜗顶转底部的TEM图像。
图18。在给予氯沙坦的Alport小鼠中血管纹的高倍TEM图像(与图17中不同的小鼠)。
图19。TEM观察的在给予氯沙坦的Alport小鼠中血管纹组织的宽广视图(与图18中相同的小鼠)。
图20。在给予氯沙坦的Alport小鼠中血管纹病变的TEM图像(与图17-19中不同的小鼠)。
图21。在给予氯沙坦的Alport小鼠中严重血管纹病变的TEM图像(第四个和第五个小鼠实施例)。
图22。在给予氯沙坦的Alport小鼠中严重血管纹病变的TEM图像。
图23。在给予氯沙坦的Alport小鼠中严重血管纹病变的TEM图像。
图24。司巴森坦阻止在Alport小鼠血管纹中胞外基质蛋白层粘连蛋白α2的累积。来自从3周龄到7周龄给予载剂的野生型小鼠或者给予载剂、司巴森坦(200mg/kg)或氯沙坦(10mg/kg)的Alport小鼠的血管纹的免疫荧光图像。使用层粘连蛋白α2的抗体孵育后的免疫荧光图像。
具体实施方式
本公开内容一般地涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物在治疗与IV型胶原蛋白缺乏或异常有关的疾病如Alport综合征中的用途。
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明的各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。如本文所用，某些术语可具有以下定义的含义。
除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”及其变体，例如“含有”等，应以开放的、包含性的意义解释，即“包含但不限于”。
如说明书和权利要求书中所用，“包括”及其变体，例如“涵盖”等，应以开放的、包含性的含义来解释；即，其相当于“包括但不限于”。如本文所用，术语“包括”和“具有”同义使用，其术语和变体旨在解释为非限制性的。
如本文所用，短语“例如”是指非限制性实例。
贯穿本说明书对“一个/种实施方式”或“一实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在本说明书各个地方出现的短语“在一个/种实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指的是同一实施方式。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何合适的方式组合。
如说明书和权利要求书中所用，“一”、“一个/种”和“该”的单数形式包括了复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，术语“一细胞”包括多个细胞，包括其混合物。类似地，除非上下文另有明确规定，否则使用“一化合物”用于治疗或制备如本文所述的药物的用途，包括使用一种或多种本发明化合物进行此种治疗或制备。
替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况事件可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和所述事件或情况不发生的实例。
如本文所用，“约”和“大约”通常是指在给定测量的性质或精度的情况下测量量的可接受的误差程度。典型的和示例性的误差程度可以是在给定的值或值范围的20％、10％或5％之内。或者，并且特别是在生物体系中，术语“约”和“大约”可以表示在给定值的数量级内的值，可能在给定值的5倍或2倍内的值。当没有明确说明时，术语“约”和“大约”意指等于一个值，或者在该值的20％之内。
如本文所用，数值量精确到反映所报告的有效数字的程度。例如，值0.1应理解为0.05至0.14。作为另一实例，值的区间0.1至0.2包括0.05至0.24的范围。
具有结构(I)的化合物形成盐，这些盐也在本公开的范围内。除非另有说明，否则提及本文中具有结构(I)的化合物应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机或有机酸和无机或有机碱形成的酸性或碱性盐。另外，由于具有结构(I)的化合物含有碱性部分和酸性部分二者，可以形成两性离子(“内盐”)，且其包括在如本文所用的术语“盐”中。药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐可以是有用的，例如在制备过程中可以使用的分离或纯化步骤中。具有结构(I)的化合物的盐可以通过例如使具有结构(I)的化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在诸如盐沉淀的介质中或在水性介质中反应，然后冷冻干燥而形成。
术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
还考虑了具有结构(I)的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样的化合物：其在施用至受试者后，通过代谢或化学过程进行化学转化，得到具有结构(I)的化合物或其盐或溶剂化物。具有结构(I)的化合物的溶剂化物可以是水合物。还考虑了任何互变异构体。
通常，结晶作用产生具有结构(I)的化合物或其盐的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个如本文公开的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。在一些实施方式中，溶剂是水，在这种情况下，溶剂化物是水合物。或者，在其他实施方式中，溶剂是有机溶剂。因此，本公开的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些实施方式中，本文公开的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其他情况下，本文公开的化合物仅保留外来水或者是水与一些外来溶剂的混合物。
本文公开的发明还意在包括所公开化合物的体内代谢产物。此类产物可能源于例如主要由于酶促过程所引起的所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等。因此，本发明包括通过如下方法产生的化合物：该方法包括向哺乳动物施用本发明化合物达足以产生其代谢产物的一段时间。此类产物通常通过如下方式来确定：以可检测的剂量向动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)施用经放射性标记的本发明化合物，让其有足够的时间进行代谢，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”旨在是指化合物具有足够的稳定性，能够从反应混合物中分离以达到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
术语“对象”是指哺乳动物，例如家养宠物(例如，狗或猫)或人。优选地，对象是人。在一些实施方式中，对象是已诊断为患有疾病或病症的患者。
短语“有效量”是指当施用至对象或患者以用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
术语“剂量单位形式”是药物产品的形式，其包括但不限于药物产品在市场上销售使用的形式。实例包括丸剂、片剂、胶囊剂、以及液体溶液剂和混悬剂。
“疗法(treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制正在经历或显示疾病的病态或总症状的对象或患者中的疾病(例如，阻止病态或总症状的进一步发展)；或(2)改善正在经历或显示疾病的病态或总症状的对象或患者中的疾病(例如，逆转病态或总症状)；或(3)使正在经历或显示疾病的病态或总症状的对象或患者的疾病有任何可衡量的减少。
额外的定义在整个本公开中进行了阐述。
本公开内容一般性地涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物的用途。特别地，本公开内容涉及联苯磺酰胺化合物，例如具有结构(I)的化合物，
及其药学上可接受的盐。具有结构(I)的化合物也称为司巴森坦(sparsentan)。司巴森坦是选择性的双重作用受体拮抗剂，对内皮素(A型)受体(“ETA”受体)和血管紧张素II受体(1型)(“AT
结构(I)的化合物可以通过例如国际专利申请公开号WO2018/071784A1中描述的方法制备。
此外，结构(I)的化合物可以通过美国专利申请公开号US 2015/0164865 A1和美国专利号US 6,638,937 B2中所述的方法制备。
在一些实施方式中，本公开内容涉及施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所用的术语“药物组合物”是指包含活性成分与药学上可接受的赋形剂的组合物。药物组合物可用于促进向生物体施用活性成分。本领域存在多种施用化合物的技术，例如口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部施用。药物组合物可以通过例如使化合物与无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)反应而获得。如本文所用，术语“生理学上可接受的赋形剂”是指生理学和药学上合适的无毒和无活性的材料或成分，其不干扰活性成分的活性，其包括任何已被美国食品药品管理局批准可用于人类或家养动物的佐剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在一些实施方式中，可以如下所述配制药物组合物。
另外，通过施用包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物来治疗疾病或病症的方法也在本公开的范围内。
在一个方面中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗Alport综合征。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗Alport综合征的方法，包括向有需要的对象施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗Alport综合征的方法包括向有需要的对象施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗Alport综合征的方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。在另外进一步的实施方式中，药物组合物包含治疗Alport综合征的有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些进一步的实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或者包含结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗Alport综合征。
在另外进一步的实施方式中，由于上述效用，具有结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于降低一般发病率或死亡率。
在一些实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于维持肾小球滤过率。如本文所用，“肾小球滤过率”(“GFR”)是肾功能的指标，是指每单位时间通过肾小球滤过的流体量。可以通过测量血清肌酐水平并使用慢性肾脏疾病流行病协作(CKD-EPI)肌酐方程来估算GFR。如本文所用，“估算的肾小球滤过率”(“eGFR”)指通过使用CKD-EPI肌酐方程获得的GFR的估算值。在一些实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于维持eGFR水平(即，阻止与Alport综合征相关的GFR降低)。在一些实施方式中，向对象施用结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐导致eGFR维持在或高于施用所述药物组合物前即刻的eGFR水平。如本文所用，“eGFR的维持”指eGFR水平没有临床意义上的降低。因此，如本文所用，对于治疗患有Alport综合征的患者，短语“维持eGFR恒定”指将对象的eGFR水平保持在临床上等于或优于开始治疗前其最近计算的eGFR水平的治疗。在一些实施方式中，施用后其eGFR维持数月或数年。施用对象的eGFR水平保持恒定的时间段是至少12个月。
在一些实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗(例如，预防)与Alport综合征相关的听力丧失，或者患有Alport综合征的对象的听力丧失。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗(例如，预防)与Alport综合征相关的听力丧失的方法，包括向有需要的对象施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗(例如，预防)与Alport综合征相关的听力丧失的方法包括向有需要的对象施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些其他实施方式中，本公开内容提供了一种治疗(例如，预防)与Alport综合征相关的听力丧失的方法，包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些进一步的实施方式中，所述药物组合物包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，“预防或防治与Alport综合征相关的听力丧失”指阻止与Alport综合征相关的听力丧失或减慢听力丧失的速率。例如，预防与Alport综合征相关的听力丧失包括稳定听力以及减缓听力下降。
在一些进一步的实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或者包含结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗(例如，预防)与Alport综合征相关的听力丧失，或患有Alport综合征的对象的听力丧失的方法。
在另一个方面中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗(例如，预防)患有糖尿病的对象的听力丧失。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗(例如，预防)患有糖尿病的对象的听力丧失的方法，包括向有需要的对象施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗(例如，预防)患有糖尿病的对象的听力丧失的方法包括向有需要的对象施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗(例如，预防)患有糖尿病的对象的听力丧失的方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述对象患有1型糖尿病。在一些实施方式中，所述对象患有1型糖尿病且在COL4A3基因中具有突变(例如，错义突变)。在一些实施方式中，所述对象患有2型糖尿病。
在一些进一步的实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或者包含结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗(例如，预防)与糖尿病相关的听力丧失，或患有糖尿病的对象的听力丧失的方法中。
在另一个方面中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗(例如，预防)在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗(例如，预防)在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变(例如，错义突变)的对象的听力丧失的方法，包括向有需要的对象施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗(例如，预防)在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失的方法，包括向有需要的对象施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗(例如，预防)在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失的方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述突变在COL4A3基因中。在一些实施方式中，所述突变在COL4A4基因中。在一些实施方式中，所述突变在COL4A5基因中。
在一些进一步的实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或者包含结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗(例如，预防)在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变(例如，错义突变)的对象的听力丧失的方法中。
在另一个方面中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗具有IV型胶原缺乏的对象。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗IV型胶原缺乏的对象的方法，包括向有需要的对象施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗IV型胶原缺乏的对象的方法包括向有需要的对象施用有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，治疗IV型胶原缺乏的对象的方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述对象患有Alport综合征。在一些实施方式中，所述对象患有Alport综合征且在COL4A5基因中具有突变(例如，错义突变)。在一些实施方式中，所述对象患有糖尿病。在一些实施方式中，所述对象患有1型糖尿病。在一些实施方式中，所述对象患有1型糖尿病且在COL4A3基因中具有突变(例如，错义突变)。在一些实施方式中，所述对象患有2型糖尿病。
在一些进一步的实施方式中，结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐，或者包含结构(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗IV型胶原缺乏的方法中。
在一些实施方式中，任何前述用途或治疗方法可以包括与一种或多种其他活性成分(如其他治疗剂或诊断剂)组合施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含其的药物组合物。例如，在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂可以在包含有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用之前、同时或之后施用。如果配制成固定剂量，则此类组合产品可以使用以下所述的剂量范围内的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及在其获批剂量范围内的其他活性成分。
在一些实施方式中，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐与血液透析结合使用。
在前述用途和治疗方法的一些实施方式中，给药方案包括以50mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以100mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以200mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以300mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以400mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以500mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以600mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以700mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以800mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以900mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。在一些实施方式中，给药方案包括以1000mg/天的量施用具有结构(I)的化合物。
在前述用途和治疗方法的一些实施方式中，给药方案包括以200mg/天的量施用具有结构(I)的化合物，持续8周、26周或8个月。在另外进一步的实施方式中，给药方案包括以400mg/天的量施用具有结构(I)的化合物，持续8周、26周或8个月。在另外进一步的实施方式中，给药方案包括以800mg/天的量施用具有结构(I)的化合物，持续8周、26周或8个月。
在任何前述实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量可以为约50mg/天至约1000mg/天。例如，在一些实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量可以从约200mg/天至约800mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约50mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约100mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约200mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约300mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约400mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约500mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约600mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约700mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约800mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约900mg/天。在其他实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约1000mg/天。
在前述用途和治疗方法的一些实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是每天1mg/kg至15mg/kg。在一些实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是每天3mg/kg至12mg/kg。在一些实施方式中，向对象施用的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是每天3mg/kg至6mg/kg。在这些实施方式的一些中，所述对象是儿童(例如，年龄小于18岁；年龄从2至6岁；年龄从5至10岁；年龄从6至12岁)。
在任何前述实施方式中，所述化合物可以是具有结构(I)的化合物。
在任何前述实施方式中，所述方法还包括向所述对象施用一种或多种额外的治疗剂。
在任何前述实施方式中，所述对象可以是成人，或者可以是18岁或以下。在一些实施方式中，所述对象是18岁或以下。在一些实施方式中，所述对象的年龄从5至10岁。在一些实施方式中，所述对象的年龄从6至12岁。在一些实施方式中，所述对象的年龄从2至6岁。
在一些实施方式中，本公开内容提供了用于前述方法的药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本公开内容提供了包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于前述方法的药物中的用途。
在进一步的实施方式中，本公开内容还提供了：
1.一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其用于在患有Aplort综合征的对象中治疗听力丧失的方法中的用途。
2.一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其用于在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象中治疗听力丧失的方法中的用途。
3.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述突变是在COL4A3基因中。
4.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述突变是在COL4A4基因中。
5.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述突变是在COL4A5基因中。
6.根据实施方式2-5中任一项所述的药物组合物，其中所述突变是错义突变。
7.一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其用于在治疗Alport综合征的方法中的用途。
8.根据实施方式7所述的药物组合物，其中以足以维持所述对象的eGFR恒定的量施用所述结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据实施方式7或实施方式8所述的药物组合物，其中在施用所述药物组合物之后，所述对象的所述eGFR维持在或高于施用所述药物组合物前即刻的eGFR水平。
10.一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其用于在患有糖尿病的对象中治疗听力丧失的方法中的用途。
11.根据实施方式10所述的药物组合物，其中所述对象患有1型糖尿病。
12.根据实施方式11所述的药物组合物，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
13.根据实施方式10所述的药物组合物，其中所述对象患有2型糖尿病。
14.一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗IV型胶原缺乏的方法中的用途。
15.根据实施方式14所述的药物组合物，其中所述对象患有Alport综合征。
16.根据实施方式15所述的药物组合物，其中所述对象在COL4A5基因中具有突变。
17.根据实施方式14所述的药物组合物，其中所述对象患有糖尿病。
18.根据实施方式17所述的药物组合物，其中所述对象患有1型糖尿病。
19.根据实施方式17或实施方式18所述的药物组合物，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
20.根据实施方式17所述的药物组合物，其中所述对象患有2型糖尿病。
21.一种治疗患有Alport综合征的对象的听力丧失的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
22.一种治疗在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
23.根据实施方式22所述的方法，其中所述突变是在COL4A3基因中。
24.根据实施方式22所述的方法，其中所述突变是在COL4A4基因中。
25.根据实施方式22所述的方法，其中所述突变是在COL4A5基因中。
26.根据实施方式22-25中任一项所述的方法，其中所述突变是错义突变。
27.一种治疗对象的Alport综合征的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
28.根据实施方式27所述的方法，其中以足以维持所述对象的eGFR恒定的量施用所述结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据实施方式27或实施方式28所述的方法，其中在施用所述药物组合物之后，所述对象的所述eGFR维持在或高于施用所述药物组合物前即刻的eGFR水平。
30.一种治疗患有糖尿病的对象的听力丧失的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
31.根据实施方式30所述的方法，其中所述对象患有1型糖尿病。
32.根据实施方式31所述的方法，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
33.根据实施方式30所述的方法，其中所述对象患有2型糖尿病。
34.一种治疗对象的IV型胶原缺乏的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
35.根据实施方式34所述的方法，其中所述对象患有Alport综合征。
36.根据实施方式35所述的方法，其中所述对象在COL4A5基因中具有突变。
37.根据实施方式34所述的方法，其中所述对象患有糖尿病。
38.根据实施方式37所述的方法，其中所述对象患有1型糖尿病。
39.根据实施方式37或实施方式38所述的方法，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
40.根据实施方式37所述的方法，其中所述对象患有2型糖尿病。
41.一种药物组合物在制备用于治疗患有Alport综合征的对象的听力丧失的药物中的用途，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物在制备用于治疗在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失的药物中的用途，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
43.根据实施方式42所述的用途，其中所述突变在COL4A3基因中。
44.根据实施方式42所述的用途，其中所述突变在COL4A4基因中。
45.根据实施方式42所述的用途，其中所述突变在COL4A5基因中。
46.根据实施方式42-45中任一项所述的用途，其中所述突变是错义突变。
47.一种药物组合物在制备用于治疗Alport综合征的药物中的用途，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
48.根据实施方式47所述的用途，其中以足以维持所述对象的eGFR恒定的量施用所述结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
49.根据实施方式47或实施方式48所述的用途，其中在施用所述药物组合物之后，所述对象的所述eGFR维持在或高于施用所述药物组合物前即刻的eGFR水平。
50.一种药物组合物在制备用于治疗患有糖尿病的对象的听力丧失的药物中的用途，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
51.根据实施方式50所述的用途，其中所述对象患有1型糖尿病。
52.根据实施方式51所述的用途，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
53.根据实施方式50所述的用途，其中所述对象患有2型糖尿病。
54.一种药物组合物在制备用于治疗IV型胶原缺乏的药物中的用途，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
55.根据实施方式54所述的用途，其中所述对象患有Alport综合征。
56.根据实施方式54所述的用途，其中所述对象在COL4A5基因中具有突变。
57.根据实施方式54所述的用途，其中所述对象患有糖尿病。
58.根据实施方式57所述的用途，其中所述对象患有1型糖尿病。
59.根据实施方式57或实施方式58所述的用途，其中所述对象在COL4A3基因中具有突变。
60.根据实施方式57所述的用途，其中所述对象患有2型糖尿病。
61.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从约1mg/kg至约15mg/kg。
62.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从约3mg/kg至约12mg/kg。
63.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从约3mg/kg至约6mg/kg。
64.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从每天约1mg/kg至每天约15mg/kg。
65.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从每天约3mg/kg至每天约12mg/kg。
66.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从每天约3mg/kg至每天约6mg/kg。
67.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的所述化合物或其药学上可接受的盐的量是从约50mg/天至约1000mg/天。
68.根据实施方式67所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是从约200mg/天至约800mg/天。
69.根据实施方式67所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是从约400mg/天至约800mg/天。
70.根据实施方式67所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。
71.根据实施方式64所述的药物组合物，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约200mg/天。
72.根据实施方式64所述的药物组合物，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约400mg/天。
73.根据实施方式64所述的药物组合物，其中向所述对象施用的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是约800mg/天。
74.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述化合物具有结构(I)。
75.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中向所述对象施用一种或多种另外的治疗剂。
76.根据前述任一实施方式所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述对象为成人。
77.根据实施方式1-75中任一项所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述对象为18岁或更年轻。
78.根据实施方式1-75中任一项所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述对象为12岁或更年轻。
79.根据实施方式1-75中任一项所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述对象的年龄为6至12岁。
80.根据实施方式1-75中任一项所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述对象的年龄为2至6岁。
81.根据实施方式77-80中任一项所述的药物组合物、方法或制药用途，其中所述药物组合物是用于口服施用的液体制剂。
在一个方面中，本公开内容涉及药物组合物的施用，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。用于配制和施用具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的技术可以在例如"Remington′sPharmaceuticalSciences,"Mack Publishing Co.,Easton,PA，第18版，1990中找到。在一些实施方式中，如下所述配制药物组合物。
在一些实施方式中，赋形剂包括本身不是治疗剂的任何物质，用作载体、稀释剂、佐剂或用于将治疗剂递送至受试者或添加至药物组合物的媒介物以改善其处理或储存性质，或者允许或便于将组合物的剂量单位配制为适于口服施用的离散制品(例如，胶囊、片剂、薄膜包衣片剂、囊片、凝胶帽、药丸、丸剂、珠粒等)。例如，赋形剂可以是表面活性试剂(或“界面活性剂”)、载体、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、包衣或包衣助剂、成膜物质、甜味剂、增溶剂、平滑剂、悬浮剂、经添加以掩盖或抵消令人不快的味道或气味的物质、香料、着色剂、香精或经添加以改善组合物外观的物质，或其组合。
可接受的赋形剂包括，例如，微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉或其衍生物、链烷酸`纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖一水合物、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407、以及泊洛沙姆105苯甲酸酯、泊洛沙姆182二苯甲酸酯407等)、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅等。适用于片剂和胶囊的赋形剂的实例包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉钠、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。用于软明胶胶囊的合适赋形剂的实例包括植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。所述化合物也可以以微胶囊形式制备。如果需要，可以使用吸收促进剂(例如，脂质体)。用于治疗用途的可接受的赋形剂在制药领域是公知的，并且描述于例如"Handbook of Pharmaceutical Excipients,"第5版(Raymond C Rowe,Paul J Sheskey和
在一些实施方式中，使用表面活性剂。表面活性剂作为口服药物形式中的润湿剂的用途被描述于文献中，例如H.Sucker,P.Fuchs,P.Speiser,PharmazeutischeTechnologie，第2版，Thieme 1989，第260页。从其他论文中已知，例如，在Advanced DrugDelivery Reviews(1997),23，第163-183页中公开的，也可以使用表面活性剂，尤其是改善药物活性化合物的渗透和生物利用度。表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂及其混合物。在一些实施方式中，表面活性剂选自聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆盐和卵磷脂的混合胶束、葡萄糖酯维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、十二烷基硫酸钠等，及其混合物。
如本文所用，术语“载体”定义了促进化合物并入细胞或组织的化学化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是常用的载体，因为它有助于将许多有机化合物吸收到生物体的细胞或组织中。如本文所用，术语“稀释剂”定义了在水中稀释的化学化合物，其将溶解目标化合物以及稳定该化合物的生物活性形式。溶解在缓冲溶液中的盐通常用作本领域的稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模仿人体血液的盐条件。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。在一些实施方式中，使用选自以下中的一种或多种化合物的稀释剂：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖一水合物、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、药学上可接受的多元醇如木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇和甘油、聚葡萄糖、淀粉等，或其任何混合物。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且描述于例如"Remington′s Pharmaceutical Sciences,"第18版，Mack PublishingCo.,Easton,PA(1990)。
在一些实施方式中，使用崩解剂(如淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶或交联聚合物)，例如，以促进施用后的片剂崩解。合适的崩解剂包括，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、甲基丙烯酸DYB、微晶纤维素、交聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠等。在一些实施方式中，制剂还可含有少量无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等；例如，乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。
在一些实施方式中，使用粘合剂，例如，以赋予制剂粘合性质，并因此确保所得剂型在压实后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于微晶纤维素、明胶、糖(包括例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糖糊精)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、聚维酮、纤维素聚合物(包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)等。因此，在一些实施方式中，本文公开的制剂包括至少一种粘合剂以增强主要赋形剂的可压缩性。例如，该制剂可包括下列范围内的至少一种下列粘合剂：约2％至约6％w/w的羟丙基纤维素(Klucel)；约2％至约5％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；约1％至约5％w/w的甲基纤维素；约2％至约5％的羟丙基甲基纤维素；约1％至约5％w/w的乙基纤维素；约1％至约5％w/w的羧甲基纤维素钠；等等。本领域普通技术人员将认识到可以在本文所述制剂中使用其他粘合剂和/或其用量。如本领域普通技术人员将认识到的，当掺入本文公开的制剂中时，主要填充剂和/或其它赋形剂的量可相应减少以适应添加的粘合剂的量，从而保持剂型的总单位重量不变。在一个实施方式中，从溶液中喷洒粘合剂，例如湿法制粒，以增加结合活性。
在一些实施方式中，将润滑剂用于制备某些剂型。例如，在生产片剂时可以使用润滑剂。在一些实施方式中，可以在压片步骤之前加入润滑剂，并且可以将其与其它成分混合最少的时间以获得良好的分散。在一些实施方式中，可以使用一种或多种润滑剂。合适的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物(例如，可从密歇根州米德兰市的陶氏化学公司购买
在一些实施方式中，使用助流剂。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙等，及其混合物。
在一些实施方式中，制剂可包括包衣，例如薄膜包衣层。在包括薄膜包衣的情况下，包衣制剂可包括例如成膜聚合物、增塑剂等。而且，包衣可包含颜料或遮光剂。成膜聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和淀粉。增塑剂的实例包括聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。此外，颜料和遮光剂的实例包括各种颜色的氧化铁、多种颜色的色淀染料、二氧化钛等。
在一些实施方式中，包括颜色添加剂。着色剂的用量足以区分剂型强度。在一些实施方式中，将批准用于药物的颜色添加剂(参见21C.F.R.pt.74)添加至商业制剂中以区分片剂强度。其他药学上可接受的着色剂及其组合的使用也包括在本公开中。
如本文公开的药物组合物可包括提供改善的转移、递送、耐受性等的任何其他试剂。这些组成可包括，例如，粉末、糊状物、凝胶、蜡、油、脂质、含有囊泡的脂质(阳离子或阴离子)(例如
在各种实施方式中，醇、酯、硫酸化脂肪醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作平滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油和大豆油可用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物如纤维素或糖的衍生物的乙酸邻苯二甲酸纤维素、作为聚乙烯衍生物的乙酸甲基丙烯酸甲酯(methyl acetatemethacrylate)共聚物，或诸如邻苯二甲酸酯的增塑剂可用作悬浮剂。
在一些实施方式中，如本文公开的药物组合物还包含防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、调味剂等中的一种或多种。例如，可以包括苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。抗氧化剂和悬浮剂也可包含在药物组合物中。
除了用作单一疗法之外，本文公开的化合物和药物组合物还可用于联合疗法。可以用包含多种活性成分的单一药物组合物或用两种或更多种不同的药物组合物实现有效的联合疗法。或者，每种疗法彼此可以在数分钟至数月的间隔之前或之后。
在一些实施方式中，所列出的赋形剂中的一种或多种或任何组合可以特别地包括在本文公开的药物组合物或方法中，或从其中排除。
如果药物组合物中的一种或多种活性成分未被制剂灭活，并且该制剂在生理上是相容的并对施用途径是耐受的，则任何前述制剂可以适用于根据本文公开的治疗和疗法。(另见Baldrick P.的"Pharmaceutical excipient development：the need forpreclinical guidance."Regul.Toxicol.Pharmacol.32(2):210-8(2000)；Charman W.N.的"Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts."J.Pharm.Sci.89(8)：967-78(2000)，以及其中引用的与药物化学家熟知的制剂、赋形剂和载体有关的其他信息)。
在一些实施方式中，上述赋形剂的存在量可直至总组合物重量的约95％，或直至总组合物重量的约85％，或直至总组合物重量的约75％，或直至总组合物重量的约65％，或直至总组合物重量的约55％，或直至总组合物重量的约45％，或直至总组合物重量的约43％，或直至总组合物重量的约40％，或直至总组合物重量的约35％，或直至总组合物重量的约30％，或直至总组合物重量的约25％，或直至总组合物重量的约20％，或直至总组合物重量的约15％，或直至总组合物重量的约10％，或更少。
如本领域技术人员将会理解的，赋形剂的量将由药物剂量和剂型大小所决定。在本文公开的一些实施方式中，剂型大小为约200mg至800mg。在本文公开的另一个实施方式中，剂型大小为约200mg。在本文公开的另一个实施方式中，剂型大小为约400mg。在本文公开的另一个实施方式中，剂型大小为约800mg。本领域技术人员将认识到可以制作一系列重量，并且其包含在本公开中。
本公开的药物组合物可以以已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压片方法。
本公开的药物组合物可以以片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、囊片、药丸、凝胶帽、丸剂、珠剂或糖衣丸的形式提供具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的低剂量制剂。本文公开的制剂可提供有利的药物加工品质，包括例如快速压片速度、降低的压缩力、降低的喷射力、混合均匀性、含量均匀性、均匀的颜色分散、加速的崩解时间、快速溶解、低脆性(选用于下游加工，例如包装、运输、拣选等)以及几乎无变化的剂型的物理特性(例如，重量、硬度、厚度、脆性)。
适当的制剂取决于所选择的施用途径。用于施用具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物的合适途径可包括，例如，口服、直肠、经粘膜、局部或肠内施用；和肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可以以持续或控释剂型施用，藉此以预定速率延长或定时、脉冲施用，所述剂型包括积存注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等。
注射剂可以以常规形式制备，可以是液体溶液或悬浮液、适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式、或者是乳液。合适的赋形剂可包括，例如，水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂、pH缓冲剂等。生理上相容的缓冲液包括Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可以使用吸收促进剂(例如，脂质体)。
对于经粘膜的施用，可以在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。
用于肠胃外施用(例如通过推注或连续输注)的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(例如芝麻油)或其他有机油(例如大豆、葡萄柚或杏仁油)，或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以制备高浓度溶液。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如存在于安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可以采取诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如灭菌无热原水)构建。
对于口服施用，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体进行组合来配制。此类载体使得该化合物能够被配制成片剂、薄膜包衣片剂、药丸、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、盖帽剂(get caps)、丸剂、珠剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，用于待治疗患者口服摄入。
用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂组合，可选地，研磨所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；和纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。具有合适包衣的糖衣丸芯也在本公开的范围内。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中以识别或描述活性化合物剂量的不同组合。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液或合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中以识别或描述活性化合物剂量的不同组合。此外，可以添加稳定剂。在一些实施方式中，用于口服施用的制剂的剂量适合于此种施用。在一些实施方式中，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制剂具有可接受的速释溶出曲线和稳健、可扩展的制造方法。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊(soft，sealed capsule)。推入式胶囊可含有活性成分，所述活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和可选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液态的石蜡或液态的聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于吸入施用，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，可方便地以气溶胶喷雾形式从加压包装或喷雾器中提供，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门来递送计量的量以确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制成含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文进一步公开了制药领域熟知的各种药物组合物的用法，其包括眼内、鼻内和耳内递送。适用于这些用法的渗透剂通常是本领域已知的。用于眼内递送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液(例如滴眼剂)，或结冷胶(Shedden等，Clin.Ther.23(3):440-50,2001)或水凝胶(Mayer等，Ophthalmologica 210(2):101-3,1996)；眼用软膏；眼用悬浮液，例如微粒、悬浮在液态的载体介质中的含药物的小聚合物颗粒(Joshi，J.Ocul.Pharmacol.10(1):29-45，1994)、脂溶性制剂(Alm等，Prog.Clin.Biol.Res.312:447-58,1989)和微球(Mordenti,Toxicol.Sci.52(1):101-6，1999)；和眼用插入剂。为了稳定性和舒适性，可以将此类合适的药物制剂配制成无菌、等渗和缓冲制剂。用于鼻内递送的药物组合物还可包括滴剂和喷雾剂，其通常被制备成多方面地模拟鼻分泌物，以确保维持正常的纤毛活性。如在"Remington′s PharmaceuticalSciences，"第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)中所公开的以及为本领域技术人员所熟知，合适的制剂最常见且优选是等渗的、稍微缓冲的以维持5.5至6.5的pH，最常见且优选地包括抗微生物防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内递送的药物制剂包括用于在耳中局部施用的悬浮液和软膏。此类耳部制剂的常用溶剂包括甘油和水。
具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的那些。
除了先前描述的制剂之外，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐也可以配制成贮库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例如，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如，配制成微溶盐。
对于疏水性化合物，合适的药物载体可以是共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。常用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，其为3％w/v苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80
或者，可以使用其他疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水性药物的递送媒介物或载体的实例。在一些实施方式中，也可以使用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜。
另外，可以使用缓释系统(例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质)递送所述化合物。已经确立了各种缓释材料，并且其为本领域技术人员已知的。缓释胶囊可以依其化学性质释放化合物数周至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用蛋白质稳定化的其他策略。
旨在细胞内施用的药剂可以使用本领域普通技术人员熟知的技术施用。例如，此类药剂可以包封在脂质体中。在脂质体形成时存在于水溶液中的分子被纳入到水性内部。脂质体内容物既受到保护免受外部微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜融合，所以脂质体内容物还有效地被递送至细胞质中。脂质体可以用组织特异性抗体包被。脂质体将被靶向所需器官并被其选择性地吸收。或者，可以在细胞内直接施用小的疏水性有机分子。
在一些实施方式中，提供了司巴森坦的液体制剂，其用于本文所述的组合物和方法中。在一些实施方式中，液体制剂包含司巴森坦和稀释剂或载剂，如水。在一些实施方式中，液体制剂还包含(a)防腐剂，如山梨酸钾或苯甲酸钠；(b)甜味剂，如三氯蔗糖或糖精钠；(c)调味剂；(d)粘度调节剂，如黄原胶、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠复合物、甲基纤维素或羟乙基纤维素；或者(e)pH调节剂，如柠檬酸、酒石酸或柠檬酸钠；或者其组合。例如，在一些实施方式中，司巴森坦的液体制剂包含司巴森坦、作为稀释剂或载剂的水、苯甲酸钠、三氯蔗糖、调味剂、黄原胶和柠檬酸。在一些实施方式中，所述液体制剂经口服给予年龄在18岁或以下、12岁或以下、6至12岁或者2至6岁的受试者。
具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物可以通过任何合适的方式施用至患者。施用方法的实例包括(a)通过口服途径施用，包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂和其它此类形式施用；(b)通过非口服途径施用，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内和耳内，其包括以水性悬浮液、油性制剂等形式施用，如作为滴注、喷雾、栓剂、药膏、软膏等施用；(c)通过注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内、眼内、囊内、脊柱内、胸骨内等施用，包括输液泵递送；(d)局部性地施用(administration locally)，例如通过直接注射入肾脏或心脏区域，例如通过贮库植入；和(e)针对性地施用(administration topically)；如本领域技术人员所认为的适合使具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐与活组织接触。
适于施用的药物组合物包括其中含有有效量的具有结构(I)化合物或其药学上可接受的盐以实现其预期目的的组合物。可以调整剂量以实现期望的效果，但是其取决于诸如体重、饮食、同时服用的药物等因素，以及医学领域的技术人员将认识到的其他因素。更具体地，“治疗有效量”是指有效地为正被治疗的受试者提供治疗益处的化合物的量。
根据待治疗病症的严重性和反应性，也可以以缓释组合物的单次施用给药，治疗过程持续数天至数周或直至治愈或实现疾病状态的减轻。待施用的组合物的量将取决于许多因素，包括所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用方式和处方医师的判断。在一个实施方式中，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以0.001mg/kg至2500mg/kg患者体重/天的剂量口服或通过注射施用。在另外的实施方式中，成年人的剂量范围为0.01mg至10g/天。片剂或其他供以离散单位的呈递形式可方便地含有一定量的具有结构(I)化合物或其药学上可接受的盐，其在该剂量或其倍数下有效，例如含有5mg至1000mg，通常约100mg至约800mg的剂量。使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、治疗的确切病症及其严重程度。此外，施用途径可根据病症及其严重程度而变化。
在施用盐的情况下，剂量可以以游离碱的剂量来计算。
在一些实施方式中，施用至患者的药物组合物的剂量范围可以是约0.01mg/kg至约1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。
在一些实施方式中，成年人患者的每日给药方案可以是，例如，每种活性成分为0.1mg和2000mg之间、或1mg和1500mg之间、或5mg至1000mg之间的口服剂量。在其他实施方式中，施用每种活性成分为1mg和1000mg之间、50mg和900mg之间、以及100mg至800mg之间的口服剂量。在一些实施方式中，口服剂量每天施用1至4次。在另一个实施方式中，具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以通过连续静脉内输注施用，每种活性成分的剂量直至1000mg/天。在一些实施方式中，施用具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐达一段连续治疗期，例如一周或更长时间、或数月或数年。
在一些实施方式中，施用具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的给药方案达一段时间，该时间段可以是，例如，至少约4周至至少约8周、至少约4周到至少约12周、至少约4周到至少约16周或更长。具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的给药方案可以一天三次、一天两次、每天一次、隔天一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本连续地或连续地施用。
在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。施用的组合物的量可取决于所治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重程度和施用方式。
在一些实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；患有Alport综合征的对象的听力丧失；患有糖尿病的对象的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括向患者口服施用具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量达所需的治疗持续时间，每剂量含有约10mg至约1000mg的药物量，频率为每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天三次、基本上连续或连续。
在一些实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；在患有Alport综合征的对象中的听力丧失；在患有糖尿病的对象中的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象中的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括基本连续地或连续地向患者口服施用每剂量含有约100mg至约1000mg药物的剂量达所需的治疗持续时间，频率为每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天三次。
在一些进一步的实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；在患有Alport综合征的对象中的听力丧失；在患有糖尿病的对象中的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象中的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括向患者口服施用每剂量含有约200mg药物的剂量达所需的治疗持续时间，频率为每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、或每天三次。
在一些实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；患有Alport综合征的对象的听力丧失；患有糖尿病的对象的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括向患者口服施用每剂量含有约400mg药物的剂量达所需的治疗持续时间，频率为每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、或每天三次。
在一些实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；患有Alport综合征的对象的听力丧失；患有糖尿病的对象的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括向患者口服施用每剂量含有约800mg药物的剂量达所需的治疗持续时间，频率为每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、或每天三次。
在一些实施方式中，本公开内容涉及一种在患者中使用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病(例如，Alport综合征；患有Alport综合征的对象的听力丧失；患有糖尿病的对象的听力丧失；在COL4A3、COL4A4或COL4A5基因中具有突变的对象的听力丧失；IV型胶原缺乏)的方法，其包括向患者施用每天约0.1mg/kg至约100mg/kg、或约0.2mg/kg至约50mg/kg、或约0.5mg/kg至约25mg/kg体重(或约1mg至约2500mg、或约100mg至约800mg)的活性化合物的剂量，其可以单一剂量或以单独的分剂量形式施用，例如每天1至4次。在一些实施方式中，向患者施用的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量是每天从约1mg/kg至约15mg/kg、从约3mg/kg至约12mg/kg或者从约3mg/kg至约6mg/kg，其可以单一剂量或以单独的分剂量形式施用，例如每天1至4次。
在前述药物组合物和方法的一些实施方式中，药物组合物是用于口服施用的液体制剂。在一些特定实施方式中，所述液体制剂给予年龄在18岁或以下、12岁或以下、6至12岁或者2至6岁的受试者。
如果需要，组合物可以存在于包装或分配器装置中，该装置可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以包括例如金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明。包装或分配器还可以附有与容器相关的告知书，其形式由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定，该告知书反映了该机构批准的人用或兽用的药品形式。例如，此告知书可以是美国食品药品管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。还可以制备包含配制在相容的药物载体中的具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗适应症。
实施例1
司巴森坦在COL4A3
在Alport综合征小鼠模型中评价了使用司巴森坦的AT1/ETA双重抑制对肾病和听力的影响。
在Alport综合征中，在肾小球系膜细胞中ET
在五项独立研究中，通过灌胃每天口服给予129/Sv背景的常染色体异常Alport小鼠(COL4A3
氯沙坦是具有以下结构的1型血管紧张素II受体(AT
肾脏的疗效终点包括血尿素氮(BUN)、蛋白尿(尿蛋白与肌酐之比，或UP/C)、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、白细胞浸润以及使用透射电子显微镜(TEM)观察的肾小球基底形态(GBM)。内耳的终点包括听性脑干反应(ABR)阈值，该阈值是噪声诱导的听力丧失的指标，纹状毛细血管基底膜厚度以及通过TEM观察的内耳病变。
在初步研究中，旨在确定司巴森坦的最佳有效剂量，从3至7周龄，连续28天，以60mg/kg或200mg/kg给予Alport小鼠(每组3-4只)载剂(在蒸馏水中的0.5％甲基纤维素4000
在早期干预研究中，野生型和Alport小鼠从3至7周龄每日一次灌胃给予载剂或120mg/kg司巴森坦(每组7-8只小鼠)，或者从3-4周龄(断奶期间)灌胃给予20mg/kg氯沙坦和从4-7周龄在饮水中给予10mg/kg氯沙坦。
在晚期干预研究中，根据早期干预研究中使用的相同方法，向野生型或Alport小鼠(每组8只小鼠)给药14天，但是从5周龄开始，即，从5周龄开始连续14天给予载剂、120mg/kg司巴森坦或10mg/kg氯沙坦。在该研究中，将5周龄未经治疗的Alport小鼠作为基线对照。
在寿命研究中，使用与在早期干预研究中相同的方法向Alport小鼠(n＝10)给药，但给药持续到小鼠体重与其峰值相比降低了10％，之后对其进行安乐死。
对于初步研究、早期干预研究、晚期干预研究和寿命研究，在研究前和治疗期间每周对尿液斑点进行采样，并分析蛋白(UP)和肌酐(C)以确定蛋白尿(UP/C)。在每项研究结束时，对动物实施安乐死，采集血样，从血清中测量BUN，并收集肾脏以进行结构和免疫荧光测量。使用纤连蛋白(FN)的抗体通过免疫荧光(IF)评估肾小球硬化。目测计数每个玻片中硬化性肾小球的数量占肾小球总数的比例，以计算硬化性肾小球的百分比。使用抗CD45抗体对切片共染色以显示白细胞浸润。使用胶原1(COL1)的抗体通过肾脏切片的IF确定肾小管间质纤维化。肾小管间质纤维化(TIF)评分是通过目测评估COL1阳性面积占总皮层面积的百分比进行的，并进行了盲法检查。根据占总皮质面积百分比的目测判断将纤维化评分(“纤维化评分”)分类为：0＝<5％、1＝5-10％、2＝10-25％、3＝25-50％、4＝50-75％或5＝75-100％。使用透射电子显微镜(TEM)观察GBM和足细胞形态的超微结构变化。
为了进行晚期干预的基线比较，在取自5周龄未经治疗Alport小鼠的肾脏样品中确定肾小球硬化和纤维化情况。
对于听力研究，根据从3-8.5周龄每天灌胃给予载剂(在蒸馏水中的0.5％甲基纤维素4000
P值来自单因素ANOVA配对比较t检验。
在表1以及图2A和图2B中显示了初步剂量应答研究的结果。结果表明，与给予载剂的小鼠相比，给予司巴森坦的小鼠剂量对UP/C、肾小球硬化和纤维化的预防具有剂量依赖性。
值±SD；*P<0.05vs.载剂。针对除了纤维化评分以外的所有参数，使用单因素ANOVA中的t-检验对活性剂量与载剂进行比较；对于纤维化评分，使用Fisher精确检验对活性剂量与载剂进行比较。
与在6周龄时给予载剂的Alport小鼠(给药3周)相比，使用60或200mg/kg司巴森坦治疗的Alport小鼠的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)显著降低，而在初步研究结束时(7周龄；给药4周)在司巴森坦治疗的Alport和载剂治疗的Alport小鼠之间没有观察到BP的差异(表1)。与给予载剂的Alport小鼠(34.1±17.4mg/mg，n＝4)相比，司巴森坦导致显著更低的UP/C(60mg/kg：5.6±3.0mg/mg，n＝4，P<0.05；200mg/kg：0.8±1.4mg/mg，n＝3，P<0.01)(表1)。与给予载剂的Alport小鼠(39.0±19.5％，n＝4)相比，在接受60mg/kg(3.5±1.6％，n＝4)或200mg/kg(1.4±1.3％，n＝3)司巴森坦的Alport小鼠中通过纤连蛋白IHC确定的硬化性肾小球百分比更低(P<0.01)(表1；图2A)。与野生型小鼠类似，在司巴森坦治疗的Alport小鼠中不存在COL1免疫反应性。而相比之下，给予载剂的Alport小鼠的COL1评分为2.5±0.6(任意单位)。
由于与给予60mg/kg司巴森坦(图2B)后相比，给予200mg/kg司巴森坦后BUN水平升高，因而选择120mg/kg作为干预研究的剂量。
在早期干预研究中，在Alport小鼠中施用司巴森坦或氯沙坦阻止肾病的发展。在Alport小鼠中，从3周龄开始连续28天使用120mg/kg司巴森坦治疗或使用氯沙坦治疗(连续7天口服20mg/kg，连续21天在饮水中给予10mg/kg)导致UP/C、BUN、肾小球硬化和纤维化显著减轻(P<0.05vs.给予载剂的Alport小鼠)(表2)。给予司巴森坦的Alport小鼠和给予氯沙坦的Alport小鼠几乎没有或没有TIF或肾小球硬化。在Alport小鼠中，使用司巴森坦治疗还与GBM损伤和足细胞消失的改善相关(图3)。
值±SD；
在晚期干预研究期间，以120mg/kg施用司巴森坦或以10mg/kg施用氯沙坦对Alport小鼠肾功能的影响如图4A、图4B、图5A、图5B、图6A和图6B以及表3中所示。与使用载剂治疗相比，使用司巴森坦和氯沙坦治疗在Alport小鼠中降低了UP/C和BUN的水平(图4A、图4B)。使用司巴森坦或氯沙坦治疗还减轻了纤维化的进展(图5A、图5B)、CD45
数据以平均值±SD表示。
这些结果表明，在晚期干预研究中，司巴森坦在AP小鼠中提供了显著的肾保护作用，并且其作用范围比氯沙坦治疗组更大。
与APV相比，给予司巴森坦和氯沙坦的AP小鼠的寿命显著更长(P<0.05)(图7)，司巴森坦的中位寿命与氯沙坦相同。目前尚不清楚在肾脏尚未完全成熟的3周龄小鼠中开始给予司巴森坦是否可能会影响寿命，以及在肾脏成熟的年龄开始给予司巴森坦是否能够进一步延长寿命。内皮素-1受体拮抗剂(包括司巴森坦)已知会影响发育中的肾脏。
对于7-8周龄129/Sv野生型小鼠，在噪声暴露前的听力能力在正常范围内，并且与Alport小鼠或者给予司巴森坦或氯沙坦后不存在显著性差异(图8A)。噪声暴露后(图8B)，在中低频率(8-24kHz)下给予载剂的Alport小鼠发生轻度听力丧失(根据噪声后减去噪声前的ABR阈值计算)，预计所述频率是受噪声参数影响最大的频率，并且在8kHz和16kHz下听力丧失与给予载剂的野生型小鼠具有显著性差异(P<0.05)(图9A)。司巴森坦阻止了在16kHz下在给予载剂的Alport小鼠中观察到的噪声后听力丧失(图9B；P<0.05Alport Sparvs.Alport V)。氯沙坦对听力丧失没有显著的影响。
耳蜗结构分析涉及使用透射电子显微镜测量毛细血管纹基底膜宽度的指标。图10显示了司巴森坦和氯沙坦阻止了在给予载剂的Alport小鼠中观察到的毛细血管纹基底宽度增加。司巴森坦阻止了在APV中观察到的在耳中的SCBM厚度增加(平均SCBM宽度±SD nm；WT V—57.8±2.1，Alport V—67.6±5.5，Alport Spar—54.7±2.4；Alport Los—55.0±5.9；P<0.05Alport Spar vs.Alport V和Alport Los vs.Alport V)(图10)。这些数据表明，在该疾病的常染色体形式的小鼠模型中，司巴森坦治疗能够阻止Alport综合征在结构和功能上对听觉的影响。
图11是在给予载剂的Alport小鼠中耳蜗顶转底部的TEM图像，显示了中间细胞突起中分离的透明空泡(vacuoles)(星号)，以及边缘细胞(深色胞质)和中间细胞(浅色胞质)之间的胞间水肿，且显示有空泡(水肿处有箭头)。底层的螺旋韧带显示纤维细胞之间的胶原束。给予载剂的Alport小鼠的血管纹更高放大倍数的图像如图12中所示，显示了内皮细胞周围的基底膜。中间细胞含有空泡(由星号表示)，特别是在与基底膜接触的细胞质和周细胞的侧突中。图13是给予载剂的Alport小鼠毛细血管纹的局部视图，其显示出增厚的基底膜，如通过测量结果122.4nm和150.4nm所证明的。基底膜的三层外观已被分裂和层化(星号)所替代。在中间细胞的横向突起中注意到一个大的空泡(由白色箭头指示)。
而相反的是，图14中所示的给予司巴森坦的Alport小鼠的耳蜗顶转底部具有更少的胞外空泡和胞内空泡。此外，在边缘细胞(深色胞质)和中间细胞(浅色胞质)的侧突之间未出现细胞间水肿。总体而言，血管纹的微观看起来更像正常的健康野生型小鼠(数据未显示)。图15显示了更高倍数的毛细血管纹，显示出一些小的空泡(由星号表示)以及边缘和中间细胞突起之间存在细胞外空隙的迹象。图16显示了来自给予司巴森坦的Alport小鼠的毛细血管纹的局部视图。如测量结果52.45nm、58.09nm和80.38nm所证明的，基底膜具有正常厚度。可以在某些区域检测到基底膜的三层外观(由白色箭头指示)。横向突起之间的细胞间隙(由星号表示)减少了。
图17-23描绘了在给予氯沙坦的Alport小鼠的血管纹中可变的病变，从观察到的最小改变(其中生理功能(即，蜗管内电位)可以是正常的或接近正常的)到最严重损伤(生理功能高度有问题)。在所有图像中，与在未治疗Alport小鼠中测量的结果相比，毛细血管纹基底膜宽度降低。耳蜗侧壁(血管纹和螺旋韧带)的超微结构中，在给予氯沙坦的Alport小鼠中的耳蜗底转底部(lower basal turn)具有最小改变(图17)。病变涉及边缘细胞(深色胞质)和中间细胞(浅色胞质)突起之间的胞间水肿(由箭头表示)。边缘细胞和中间细胞突起之间偶尔会出现孤立的透明空泡(由星号表示)。底层螺旋韧带显示稀疏的细胞外基质和纤维细胞之间的一些胶原束。该组织似乎不受氯沙坦治疗的影响。
图18显示了不同Alport小鼠更高放大倍数的图像，其中靠近顶端质膜的边缘细胞胞质显示出大量的透明空泡(由白色箭头表示)，并且延伸到血管纹内部的薄基底外侧突起结成一个厚突起(由大的黑色箭头表示)。在边缘细胞(深色胞质)和中间细胞(浅色胞质)的突起之间，观察到了胞间水肿的增加(由细的黑色箭头表示)，且在水肿空间中具有空泡(由星号表示)。
血管纹组织更宽的视图(图19)显示，从左到右发生了更大的血管纹组织混乱。左侧和中部的空泡(以黑色星号表示)和水肿(以细箭头表示)的细胞间病变发展为在横向突起中胞质的损失，而在右侧则是边缘细胞的胞质溶胶(以黑色箭头表示)。在毛细血管附近(左下角)观察到吞噬活性(由白色星号表示)。
第三只给予氯沙坦的Alport小鼠显示出胞间水肿增加(图20)。它不仅可见于边缘细胞(深色胞质)和中间细胞(浅质胞质)的细突之间非常细的细条纹(以箭头表示)，而且还可见于较宽的区域(以星号表示)，通常表现为损伤较少的组织中出现的单个空泡的合并(与图17-19比较)。此外，在毛细血管中观察到浆细胞和红细胞(RBS)。图20中所示的浆细胞存在于图21中的的毛细血管中，但也已经渗漏到组织中(由星号表示)。还观察到中间细胞突起的收缩和退化(图21，箭头和右上角)。此外，边缘细胞(图21，白色标记)保持了基底外侧突起(由白色星号表示)，而相邻的边缘细胞(图21，黑色标记，右上角)则缺少该突起。所述细胞是与内淋巴毗邻的薄薄一层胞质溶胶，如鳞状上皮。
在图22-23中示出了在给予氯沙坦的Alport小鼠中观察到的最严重血管纹病变的两个实例。在这两个实例中，均观察到了退化的中间细胞突起(由黑色星号表示)，而细胞核周围的胞质溶胶(图22，黑色箭头)则保持完好无损。边缘细胞突起在一些细胞中仍以降低的密度存在，但是当这些突起缩回时，细胞核周围的胞质溶胶也会减少(图23，右侧边缘细胞上的白线更短vs左侧边缘细胞上的更长)。在退化的中间细胞突起的区域中观察到吞噬活性(图22，白色星号)。观察到较大的膜结合空泡(图23，箭头)，可能表示其他图像中所见的空泡扩大，且血管纹病变的严重程度较轻。
图24显示了用抗粘连蛋白α2抗体(绿色染料)免疫荧光染色后，细胞外基质蛋白层粘连蛋白α2在血管纹中的累积。从3-7周龄进行司巴森坦治疗(来自初步研究)阻止了层粘连蛋白α2的累积，而在早期干预研究期间在给予氯沙坦的Alport小鼠中层粘连蛋白α2的累积与给予载体的Alport小鼠相比未显示出差异。
综上所述，司巴森坦(而非氯沙坦)可显著降低噪声引起的听力丧失。这些结果表明，如果将司巴森坦用于临床，则可以减少或预防患有Alport综合征的患者的听力丧失。
这些数据表明，司巴森坦AT1/ETA双重抑制能力在Aloprt小鼠的肾小球和肾小管间质隔室中提供肾保护作用。当在肾损伤开始前(3周龄)施用时和当在纤维化和肾小球硬化开始后(5周龄)施用时，司巴森坦能够在Alport小鼠中显著减弱功能和结构变化的发展，以及延长寿命。TEM成像突出显示了司巴森坦治疗能够保持GBM的形态并减少足细胞消失。在晚期干预研究中，司巴森坦在Alport小鼠中提供了显著的肾脏保护作用，其程度比氯沙坦治疗组更大。
在从3周龄开始治疗的Alport小鼠中，司巴森坦(而非氯沙坦)显著减轻噪声诱导的听力丧失。这些结果表明，如果将司巴森坦转用于临床，可以减少或预防患有Alport综合征的患者的听力丧失和肾脏损伤。
实施例2
示例性液体制剂
批量为3L。将苯甲酸钠溶解在总水量的80％中。加入柠檬酸以达到pH 3.0±0.2单位。加入三氯蔗糖和调味剂搅拌直至溶解。在搅拌下加入黄原胶，并继续搅拌直至完全溶解。使用均质化添加司巴森坦，直至完全分散并获得均匀的混悬液，然后添加剩余的水。制剂A如表4中所述。在表5-8中提供了稳定性数据。制剂A观察到了令人满意的稳定性，在25℃/65％RH和40℃/75％RH下储存14周后，外观或者物理或化学稳定性与初始时间点相比没有显著变化。此外，在40℃/75％RH下储存14周后，制剂A达到了Ph Eur 5.1.3针对防腐有效性测试(PET)的要求。
x＝平均值
批量为3L。将苯甲酸钠溶解在总水量的80％中。加入柠檬酸以达到pH 3.0±0.2单位。加入三氯蔗糖和调味剂搅拌直至溶解。在搅拌下加入黄原胶，并继续搅拌直至完全溶解。使用均质化添加司巴森坦，直至完全分散并获得均匀的混悬液，然后添加剩余的水。制剂B如表9中所述。在表10-13中提供了稳定性数据。制剂B观察到了令人满意的稳定性，在25℃/65％RH和40℃/75％RH下储存14周后，外观或者物理或化学稳定性与初始时间点相比没有显著变化。此外，在40℃/75％RH下储存14周后，制剂B达到了Ph Eur 5.1.3针对防腐有效性测试(PET)的要求。
x＝平均值
批量为3L。将苯甲酸钠溶解在总水量的80％中。加入柠檬酸以达到pH 3.0±0.2单位。加入三氯蔗糖和调味剂搅拌直至溶解。在搅拌下加入黄原胶，并继续搅拌直至完全溶解。使用均质化添加司巴森坦，直至完全分散并获得均匀的混悬液，然后添加剩余的水。制剂C如表14中所述。在表15-18中提供了稳定性数据。制剂C观察到了令人满意的稳定性，在25℃/65％RH和40℃/75％RH下储存14周后，外观或者物理或化学稳定性与初始时间点相比没有显著变化。此外，在40℃/75％RH下储存14周后，制剂C达到了Ph Eur 5.1.3针对防腐有效性测试(PET)的要求。
x＝平均值
批量为3L。将苯甲酸钠溶解在总水量的80％中。加入柠檬酸以达到pH 3.0±0.2单位。加入三氯蔗糖和调味剂搅拌直至溶解。在搅拌下加入黄原胶，并继续搅拌直至完全溶解。使用均质化添加司巴森坦，直至完全分散并获得均匀的混悬液，然后添加剩余的水。制剂D如表19中所述。在表20中提供了稳定性数据。制剂A观察到了令人满意的稳定性，在25℃/65％RH和40℃/75％RH下储存12周后，外观或者物理或化学稳定性与初始时间点相比没有显著变化。此外，在40℃/75％RH下储存12周后，制剂D达到了Ph Eur 5.1.3针对防腐有效性测试(PET)的要求。
除非另有说明，否则本说明书中提到的或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，包括于2018年10月4日提交的美国临时专利申请号62/741270、2019年5月29日提交的美国临时专利申请号62/853904以及于2019年8月30日提交的美国临时专利申请号62/894559，其全部内容通过引用以其整体并入本文。
可以组合上述各种实施方式以提供进一步的实施方式。如果需要，可以修改实施方式的各方面，以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供其他实施方式。根据以上详细描述，可以对实施方式进行这些和其他改变。
通常，在权利要求书中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求书中公开的特定实施方式，而是应被解释为包括所有可能的实施方式以及此类权利要求所要求的等同物的全部范围。因此，权利要求书不受本公开的限制。
机译： 用于治疗IV型胶原蛋白疾病的联苯磺酰胺化合物
机译： 用于治疗IV型胶原蛋白疾病的联苯磺酰胺化合物
机译： 用于治疗IV型胶原蛋白疾病的联苯磺酰胺化合物
