用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法

摘要

本发明涉及癌症疗法领域。具体来说，提供了用法尼基转移酶抑制剂(FTI)治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括基于CXCL12/CXCR4途径的活性和/或IGF1R途径的活性来确定所述受试者是否可能对所述FTI治疗有反应。本文还提供了使用FTI和IGF1R抑制剂或CXCR4拮抗剂的癌症治疗的组合疗法。

说明书

本申请要求2018年11月01日提交的美国临时申请第62/754,438号和2019年1月17日提交的美国临时申请第62/793,547号的优先权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及癌症疗法的领域。特别是，本文提供了用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法。

背景技术

在癌症患者的临床管理中，将患者群体分级以提高治疗反应率越来越有价值。法尼基转移酶抑制剂(FTI)是已用于治疗癌症的治疗剂。然而，患者对FTI治疗具有不同反应。因此，预测患有癌症的受试者对FTI治疗的反应性的方法或选择用于FTI治疗的癌症患者的方法代表了未满足性需要。本文所提供的方法和组合物满足这些需要并且提供其他相关优点。

发明内容

本文提供了一种治疗受试者的KRAS野生型癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。

在一些实施方案中，受试者的C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)表达高于参考CXCL12表达水平。

在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。

在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。

在一些实施方案中，癌症是胰腺导管腺癌(PDAC)。

在一些实施方案中，肿瘤具有小于或等于5％的KRAS变体等位基因频率(VAF)。

在一些实施方案中，在初步诊断时或在复发性或转移性疾病中评估KRAS状态。

本文提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的法尼基转移酶抑制剂(FTI)，其中所述受试者具有以下特征：(i)(a)C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)表达高于参考CXCL12表达水平；或(b)CXCR4表达高于参考CXCR4表达水平；以及(ii)(a)胰岛素样生长因子1(IGF1)表达低于参考IGF1表达水平；或(b)胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。

在一些实施方案中，受试者进一步具有以下特征：(i)胰岛素样生长因子2(IGF2)表达低于参考IGF2表达水平，或(ii)胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2基因的杂合性缺失或印记缺失。

在一些实施方案中，受试者不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。

在一些实施方案中，受试者的CXCL12与C-X-C趋化因子受体类型4(CXCR4)的表达比率大于参考比率。

在一些实施方案中，受试者进一步在CXCR4基因中具有激活突变。

在一些实施方案中，受试者进一步具有比参考比率大的CXCR4与CXCR2的表达比率。

在一些实施方案中，受试者具有小于15％、小于12％、小于10％、小于8％、小于7％、小于6％或小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者在KRAS基因中不具有激活突变。

在一些实施方案中，受试者具有小于15％、小于12％、小于10％、小于8％、小于7％、小于6％或小于5％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者在TP53基因中不具有突变。

在一些实施方案中，受试者在PI3K或AKT中不具有激活突变。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测量受试者样品中的CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4、CXCR2或其任何组合的表达水平。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测量样品中的CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4、CXCR2或其任何组合的蛋白质水平。

在一些实施方案中，使用免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹测定法、流式细胞术(FACS)或ELISA来测定蛋白质水平。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测量样品中的CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4、CXCR2或其任何组合的mRNA水平。

在一些实施方案中，使用qPCR、RT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术或FISH来测量mRNA水平。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定IGFBP7、KRAS、TP53、PI3K、AKT、CXCR4或其任何组合的突变状态。

在一些实施方案中，样品是组织活检。在一些实施方案中，样品是肿瘤活检。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。

在一些实施方案中，癌症是血液学癌症。在一些实施方案中，血液学癌症选自由以下组成的组：急性骨髓样白血病(AML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和慢性骨髓样白血病(CML)。在一些实施方案中，血液学癌症是AML。

在一些实施方案中，血液学癌症是选自由以下组成的组的淋巴样血液学癌症：天然杀手细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀手细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一些实施方案中，血液学癌症是PTCL。

在一些实施方案中，癌症是选自由以下组成的组的实体肿瘤：胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、黑色素瘤、肺腺癌、前列腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝细胞癌、肉瘤和前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌或胃癌。

在一些实施方案中，实体肿瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体(PR)阳性。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体(ER)阴性。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中受试者具有(i)肝转移；和(ii)不超过正常上限的(1)天冬氨酸转氨酶(AST)水平、(2)丙氨酸转氨酶水平、(3)碱性磷酸酶和/或(4)总胆红素水平。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI，其中受试者(i)具有结节转移，并且(ii)不具有腹痛。

在一些实施方案中，实体癌症是胰腺导管腺癌(PDAC)。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括向所述受试者施用IGF1R途径抑制剂。在一些实施方案中，在施用IGF1R途径抑制剂之前、期间或之后施用FTI。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂选自由以下组成的组：IGF1抑制剂、IGF1R抑制剂、PI3K抑制剂和AKT抑制剂。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是抗IGF1抗体。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂可以是IGF1R抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R抑制剂选自由以下组成的组：达洛珠单抗(dalotuzumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、加尼妥单抗(ganitumab)、AVE1642、OSI-906、NVP-AEW541和NVP-ADW742。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是PI3K抑制剂。在一些实施方案中，PI3K抑制剂选自由以下组成的组：SF1126、TGX-221、PIK-75、PI-103、SN36093、IC87114、AS-252424、AS-605240、NVP-BEZ235、GDC-0941、ZSTK474、LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是AKT抑制剂。在一些实施方案中，AKT抑制剂选自由以下组成的组：哌立福辛(perifosine)、SR13668、A-443654、单水合磷酸曲西瑞宾(triciribine phosphate monohydrate)、GSK690693和鱼藤素(deguelin)。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用放射疗法。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用治疗有效量的额外活性剂。

在一些实施方案中，额外活性剂选自由以下组成的组：DNA低甲基化剂、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、特异性结合至癌症抗原的治疗抗体、造血生长因子、细胞因子、抗生素、cox-2抑制剂、CDK抑制剂、免疫调节剂、抗胸腺细胞球蛋白、免疫抑制剂和皮质类固醇或其药理学衍生物。

在一些实施方案中，所述额外活性剂是卡培他滨(capecitabine)。在一些实施方案中，以约1-1000mg/m

在一些实施方案中，额外活性剂是抗PD1抗体、抗PDL1抗体或抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的(i)IGF1R途径抑制剂或(ii)CXCR4拮抗剂。

在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、黑色素瘤、肺腺癌、前列腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝细胞癌、肉瘤和前列腺癌。

在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌或胃癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，实体肿瘤是乳腺癌。

在一些实施方案中，癌症是血液学癌症。在一些实施方案中，血液学癌症选自由以下组成的组：急性骨髓样白血病(AML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、慢性骨髓样白血病(CML)、天然杀手细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀手细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

在一些实施方案中，在施用IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂之前、期间或之后施用FTI。

在一些实施方案中，本文所提供的方法包括施用FTI与选自由以下组成的组的CXCR4拮抗剂：AMD-3100、BL-8040、氯喹(chloroquine)和普乐沙福(plerixafor)。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用FTI与选自由以下组成的组的IGF1R途径抑制剂：IGF1抑制剂、IGF1R抑制剂、PI3K抑制剂和AKT抑制剂。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是抗IGF1抗体。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是IGF1R抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R抑制剂选自由以下组成的组：达洛珠单抗、罗妥木单抗、芬妥木单抗、西妥木单抗、加尼妥单抗、AVE1642、OSI-906、NVP-AEW541和NVP-ADW742。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是PI3K抑制剂。在一些实施方案中，PI3K选自由以下组成的组的抑制剂：SF1126、TGX-221、PIK-75、PI-103、SN36093、IC87114、AS-252424、AS-605240、NVP-BEZ235、GDC-0941、ZSTK474、LY294002和渥曼青霉素。

在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是AKT抑制剂。在一些实施方案中，AKT抑制剂选自由以下组成的组：哌立福辛、SR13668、A-443654、单水合磷酸曲西瑞宾、GSK690693和鱼藤素。

在一些实施方案中，本文所提供的方法中所使用的FTI选自由以下组成的组：替吡法尼(tipifarnib)、洛那法尼(lonafarnib)、阿格拉宾(arglabin)、紫苏醇(perrilylalcohol)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409和BMS-214662。

在一些实施方案中，FTI是洛那法尼。在一些实施方案中，FTI是BMS-214662。

在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。在一些实施方案中，以0.05-500mg/kg体重的剂量施用替吡法尼。

在一些实施方案中，每天施用替吡法尼两次。在一些实施方案中，每天两次以100-1200mg的剂量施用替吡法尼。在一些实施方案中，每天两次以100mg、200mg、300mg、400mg、600mg、900mg或1200mg的剂量施用替吡法尼。

在一些实施方案中，在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天施用替吡法尼。在一些实施方案中，在28天治疗周期的第1-21天施用替吡法尼。在一些实施方案中，在28天治疗周期的第1-7天施用替吡法尼。

在一些实施方案中，在21天周期的第1-7天施用替吡法尼。在一些实施方案中，在21天周期的第1-14天施用替吡法尼。在一些实施方案中，在21天周期的第1-14天每天两次以300mg的剂量施用替吡法尼并且在21天周期的第1-14天每天两次以1,000mg/m2的剂量施用卡培他滨。

在一些实施方案中，施用替吡法尼至少2个周期。在一些实施方案中，施用替吡法尼至少3个周期、6个周期、9个周期或12个周期。在一些实施方案中，在开始反应后可维持疗法至少6个月。

附图说明

根据如附图所示的本发明的特定实施方案的以下描述，前述和其他目的、特征和优点将变得显而易见。附图不一定按比例绘制，而是重点在于说明本发明的各种实施方案的原理。

图1.乳腺癌、胰腺癌和急性骨髓样白血病中的CXCL12和IGF1基因的表达的相关性。

图2A-2E.先前患有未治疗AML的患者中IGF1/CXCL12共表达对患者的替吡法尼治疗反应性的影响。图2A：针对IGF1/CXCL12表达鉴定AML患者的三个子集。图2B：具有高IGF1和高CXCL12的患者子集。图2C：具有中等IGF1、低CXCL12的患者子集。图2D：具有低IGF1和可变CXCL12的患者子集。图2E：用于基于AML患者的骨髓中的治疗前CXCL12/IGF1表达来预测完全反应的ROC曲线。

图3：胰腺癌表达最高水平的IGFBP(TCGA,Provisional)。

图4：基于CXCL12/CXCR4和IGF1/IGF1R-CXCR4机制可能对替吡法尼治疗具有反应的胰腺肿瘤的子集的概要。

图5A-5C.从局部或结节胰腺腺癌患者和未报告腹痛者中的吉西他滨(gemcitabine)+替吡法尼对吉西他滨+安慰剂的研究INT-11所生成的卡普兰迈耶曲线(Kaplan Meier curve)。图5A：研究中的所有患者(左图)、患有局部晚期疾病者(中图)和具有结节转移者(右图)的存活机率的卡普兰迈耶曲线。图5B：对于接受安慰剂+吉西他滨(左图)或替吡法尼+吉西他滨(右图)的患者，根据报告腹痛的患者的存活机率的卡普兰迈耶曲线。图5C：在研究中未报告腹痛的患者的存活机率的卡普兰迈耶曲线。

图6A-6C：从患有已转移至肝脏的晚期胰腺腺癌的患者中的吉西他滨+替吡法尼对吉西他滨+安慰剂的研究INT-11所生成的卡普兰迈耶曲线。图6A：从仅转移至肝脏并且无升高的天冬氨酸转氨酶的患者中的吉西他滨+替吡法尼对吉西他滨+安慰剂的研究INT-11所生成的卡普兰迈耶曲线。图6B：从仅转移至肝脏并且先前已使用福尔诺克(folfirinox)治疗的患者中的吉西他滨+替吡法尼对吉西他滨+安慰剂的研究INT-11所生成的卡普兰迈耶曲线。图6C：从具有肝转移并且无高血糖症的患者(左图)和具有肝转移、无升高的天冬氨酸转氨酶并且无高血糖症的患者(右图)中的吉西他滨+替吡法尼对吉西他滨+安慰剂的研究INT-11所生成的卡普兰迈耶曲线。

图7A-7B：KRAS或TP53突变的低等位基因频率鉴定具有高CXCL12、IGF1和IGFBP1表达的胰腺患者。图7A：根据KRAS突变子集的TCGA研究的胰腺腺癌中的CXCL12、IGF1和IGFBP7基因表达水平。图7B：CXCL12过表达的TP53突变等位基因频率的最佳截止值<9％(左图)并且CXCL12过表达的KRAS突变等位基因频率的最佳截止值<7％(右图)。

图8：施用替吡法尼治疗方案(仅替吡法尼或替吡法尼-阿托伐他汀(atorvastatin)-塞来昔布(celecoxib)组合)可减小KRAS野生型(WT)、CXCL12

图9：在CXCL12

图10：在KRAS野生型(WT)PDAC的PDX模型中，施用替吡法尼治疗方案(替吡法尼-阿托伐他汀-塞来昔布组合)可更有效地减小表达高水平CXCL12的肿瘤中的肿瘤体积。

具体实施方式

如本文所用，冠词“一个”、“一种”和“所述”是指所述冠词的一个或一个以上的语法对象。举例来说，一个样品是指一个样品或两个或更多个样品。

如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。受试者可以是人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、牛科动物、马、小鼠、大鼠、兔或其转基因物种。受试者可以是人类。

如本文所用，术语“样品”是指含有一种或多种所关注组分的材料或材料混合物。来自受试者的样品是指从受试者获得的样品(包括生物组织或流体来源的样品)，其是在体内或原位所获得、获取或收集。可从受试者中含有癌症前期或癌细胞或组织的区域获得样品。这样的样品可以是(但不限于)从哺乳动物分离的器官、组织、部分和细胞。示例性样品包括淋巴结、全血、部分纯化的血液、血清、血浆、骨髓和外周血单核细胞(“PBMC”)。样品还可以是组织活检。示例性样品还包括细胞裂解液、细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠道组织、器官、细胞器、生物流体、血样、尿样、皮肤样品等。

如本文所用，术语“分析”样品是指实施本领域公认的测定法来评估样品的特定性质或特性。样品的性质或特性可以是例如样品中的细胞类型或样品中的基因表达水平。

如本文所用，在用于提及癌症患者时，术语“治疗”可以指减小癌症严重程度或者延迟或缓慢癌症进展的作用，包括(a)抑制癌症生长或阻止癌症发生，或(b)使得癌症消退，或(c)延迟、改善或最小化一种或多种与癌症存在相关的症状。例如，“治疗”受试者的癌症(例如胰腺癌)是指抑制受试者中的癌症生长的作用。

如本文所用，术语“施用”是指通过本文所描述或本领域另外已知的方法向受试者的身体递送或使得递送化合物或药物组合物的动作。施用化合物或药物组合物包括开具有待递送至患者身体的化合物或药物组合物。示例性施用形式包括口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液；可注射剂型，例如静脉内(IV)、肌内(IM)或腹膜内(IP)剂型；透皮剂型，包括乳膏、胶状物、粉末剂或贴剂；经颊剂型；吸入粉剂、喷雾剂、悬浮液和直肠栓剂。

如本文所用，关于受试者的术语“选择”和“选择的”用于指基于(因)特定受试者满足预定准则或一组预定准则(例如IGF1表达低于参考水平)从较大受试者组特定地选择特定受试者。类似地，“选择性治疗”受试者是指向满足预定准则或一组预定准则的受试者提供治疗。类似地，“选择性施用”是指向满足预定准则或一组预定准则的受试者施用药物。选择、选择性治疗和选择性施用是指，基于受试者的生物学向患有癌症的受试者递送个性化疗法，而非仅基于患有癌症递送标准治疗方案。

如本文所用，在结合疾病或病症使用时，术语化合物的“治疗有效量”是指足以在疾病或病症治疗中提供治疗益处或者延迟或最小化一种或多种与疾病或病症有关的症状的量。疾病或病症可以是癌症。

如本文所用，在结合基因使用时，术语“表达”是指由所述基因携载的信息变得表现为表型的过程，包括基因至信使RNA(mRNA)的转录、mRNA分子至多肽链的后续翻译及其至最终蛋白质的组装。

如本文所用，术语基因“表达水平”是指基因表达产物的量或累积，例如RNA基因产物的量(基因的mRNA水平)或蛋白质基因产物的量(基因的蛋白质水平)。除非另外指定，否则如果基因具有一种以上等位基因，则基因表达水平是指这种基因的所有现有等位基因的表达产物的总累积量。无法检测到的表达水平是指不能通过本领域中已知测量这种表达的标准测定法来检测基因表达。

如本文所用，在结合可量化值使用时，术语“参考”是指可用于确定如在样品中所测量的值的显著性的预定值。

如本文所用，术语“参考表达水平”是指可用于确定样品中的基因表达水平的显著性的预定基因表达水平。样品可以是细胞、细胞群组或组织。例如，参考基因表达水平还可以是由本领域的一般技术人员经由以统计学方式分析各种样品细胞群体中的基因表达水平所确定的截止值。在一些实施方案中，IGF1的参考表达水平可为IGF1在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF1的参考表达水平可为IGF1在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。例如，胰腺癌患者的参考表达水平可为IGF1在胰腺癌患者群体中的中值表达水平。

本文结合两种或更多种基因的表达水平所用的术语“参考比率”是指由本领域的一般技术人员预先确定的比率，其可用于确定这些基因在样品中的水平的比率的显著性。样品可以是细胞、细胞群组或组织。例如，IGFBP7表达与IGF1R表达的参考比率可以是IGFBP7表达与IGF1R表达的预定比率。两种或更多种基因的表达水平的参考比率可以是这些基因在受试者群体中的表达水平的中值比率。参考比率还可以是患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达比率的截止百分位数。截止百分位数可为最高10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的截止值。参考比率还可以是由本领域的一般技术人员经由例如以统计学方式分析两种基因在各种样品细胞群体中的表达水平的比率所确定的截止值。在某些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20。在一些实施方案中，参考比率是1/10。在一些实施方案中，参考比率是1/9。在一些实施方案中，参考比率是1/8。在一些实施方案中，参考比率是1/7。在一些实施方案中，参考比率是1/6。在一些实施方案中，参考比率是1/5。在一些实施方案中，参考比率是1/4。在一些实施方案中，参考比率是1/3。在一些实施方案中，参考比率是1/2。在一些实施方案中，参考比率是1。在一些实施方案中，参考比率是2。在一些实施方案中，参考比率是3。在一些实施方案中，参考比率是4。在一些实施方案中，参考比率是5。在一些实施方案中，参考比率是6。在一些实施方案中，参考比率是7。在一些实施方案中，参考比率是8。在一些实施方案中，参考比率是9。在一些实施方案中，参考比率是10。在一些实施方案中，参考比率是15。在一些实施方案中，参考比率是20。

如本文所用，在结合基因使用时，术语“突变”是指基因的DNA序列变化。如本领域中充分理解，突变可以是沉默的，即并不导致相应蛋白质的氨基酸序列发生任何变化。突变引起氨基酸变化，包括保守和非保守变化。所述变化包括氨基酸序列的取代、缺失、添加或截短。突变分子可具有一种或多种突变。在一些实施方案中，DNA序列中的基因改变导致相应蛋白质的激活。这样的突变称为“激活突变”。因此，“激活突变”不包括不导致相应蛋白质激活的基因改变。因此，在特定基因中不具有任何“激活突变”的样品或受试者仍可在所述基因中具有不影响相应蛋白质活性的突变或损害蛋白质活性的突变。

如本文所用，在结合癌症样品或个体中的基因使用时，术语“突变等位基因频率”或“变体等位基因频率(VAF)”是指涵盖突变的细胞的比例。例如，患有癌症的受试者中的KRAS突变等位基因频率是指受试者中具有KRAS突变等位基因的癌细胞的比例。

如本文所用，术语“KRAS野生型癌症”是指其中KRAS并不突变或者其中癌症具有低KRAS变体等位基因频率(为或小于5％)的癌症。如本文所用，“KRAS”是指编码KRAS4A或KRAS4B同种型中的任一者的基因。

如本文所用，在结合治疗使用时，术语“反应性”或“反应的”是指减弱或降低所治疗疾病的症状的治疗有效性。就癌症患者而言，如果FTI治疗有效地抑制癌症生长或阻止癌症发生、引起癌症消退或者延迟或最小化一种或多种与患者中的癌症存在相关的症状，则患者对FTI治疗具有反应。

如本文所用，术语“可能性”是指事件机率。在满足条件时受试者“可能”对特定治疗具有反应是指，在满足条件时受试者对特定治疗具有反应的机率高于在不满足条件时。在满足特定条件的受试者中，对特定治疗具有反应的机率可高于不满足条件的受试者例如5％、10％、25％、50％、100％、200％或更多。例如，在受试者的IGF1表达低于参考比率时患有癌症的受试者“可能”对FTI治疗具有反应是指，在IGF1表达低于参考比率的受试者中，受试者对FTI治疗具有反应的机率高于的IGF1表达高于参考比率的受试者5％、10％、25％、50％、100％、200％或更多。

CXCL12(或基质源因子1)是淋巴球的强趋化因子。在胚胎发育期间，CXCL12引导造血细胞从胎儿肝脏迁移至骨，并且在成人中，CXCL12通过经由CXCR4依赖性机制募集内皮祖细胞而在血管生成中发挥重要作用。CXCL12还表达于脾红髓和淋巴结髓索内。参见Pitt等人,2015,Cancer Cell 27:755-768和Zhao等人,2011,Proc.Natl.Acad.Sci.USA108:337-342。人类CXCL12的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可分别见于基因库登录号：NP_000600.1和NM_000609.6。

CXCR4(也称为融合素或CD184)是CXCL12的特异性受体。所述蛋白质具有7跨膜区并且位于细胞表面上。其与CD4蛋白一起作用以支持HIV进入细胞中并且还高度表达于乳腺癌细胞中。已表征编码不同同种型的替代转录剪接变体。人类CXCR4的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可分别见于基因库登录号：NP_001008540.1和NM_001008540.1。

CXCR2是识别拥有紧邻CXC基序的E-L-R氨基酸基序的CXC趋化因子的受体。ELR-阳性趋化因子(例如CXCL1至CXCL7)结合至CXCR2。CXCR2表达于哺乳动物中的嗜中性粒细胞的表面上。与CXCR4不同，CXCR2在从骨髓至外周血的干细胞动员中发挥重要作用并且称为“动员受体”。人类CXCR2转录变体的示例性编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_001168298.1和NM_001557.3。

胰岛素样生长因子1(IGF1)在功能和结构上类似于胰岛素并且是涉及介导生长和发育的蛋白质家族的成员。所述蛋白质是从前体处理而来，由特异性受体结合，并分泌。这种基因中的缺陷是IGF1缺陷的起因。选择性剪接产生多种编码不同同种型的转录变体，所述转录变体可经受类似处理以生成成熟蛋白质。人类IGF1转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_000618.4和NP_000609.1；NM_001111283.2和NP_001104753.1；NM_001111284.1和NP_001104754.1；或者NM_001111285.2和NP_001104755.1。

胰岛素样生长因子2(IGF2)是参与发育和生长的多肽生长因子的胰岛素家族的另一成员。它是仅表达自父系等位基因的印记基因，并且这个基因座处的表观遗传变化与多种人类疾病(包括维尔姆斯瘤(Wilms tumour)、贝克威斯-威德曼综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome)、横纹肌肉瘤和西尔弗-拉塞尔综合征(Silver-Russell syndrome))相关。IGFII的印记缺失和/或杂合性缺失与癌症(例如卵巢癌和结直肠癌)的发生相关。Chen等人,Clinical cancer research 6(2)(2000):474-479；Cui等人,Cancer research62(22)(2002):6442-6446。存在通读INS-IGF2基因，其5'区与INS基因重叠并且3'区与这种基因重叠。已发现这种基因的编码不同同种型的选择性剪接转录变体。人类IGF2转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_000612.5和NP_000603.1；NM_001007139.5和NP_001007140.2；NM_001127598.2和NP_001121070.1；NM_001291861.2和NP_001278790.1；NM_001291862.2和NP_001278791.1。

胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)是胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白(IGFBP)家族的成员。IGFBP以高亲和力结合IGF，并且调控体液和组织中的IGF可用性并调节IGF与其受体的结合。这种蛋白质以相对较低的亲和力结合IGFI和IGFII，并且属于低亲和力IGFBP的亚家族。它还刺激前列腺环素产生和细胞粘附。已描述这种基因的编码不同同种型的选择性剪接转录变体。人类IGF1转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NP_001240764.1和NM_001253835.1；或NM_001553.2和NP_001544.1。

胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)以高亲和力结合胰岛素样生长因子。其具有酪氨酸激酶活性。IGF1R在转化事件中发挥关键作用。前体的切割生成α和β亚基。其高度过表达于大部分恶性组织中，其中其通过增强细胞存活而用作抗细胞凋亡剂。已发现这种基因的编码不同同种型的选择性剪接转录变体。人类IGF1R转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_000875.4或NP_000866.1；和NM_001291858.1或NP_001278787.1。

胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)是胰岛素样生长因子2和甘露糖6-磷酸的受体。这种受体具有各种功能，包括细胞内输送溶酶体酶、激活转化生长因子β和降解胰岛素样生长因子2。这种基因的杂合性的突变或缺失与肝细胞癌风险相关。印记直向同源小鼠基因并且显示从母体等位基因的排他性表达；然而，人类基因的印记可以是多态性的，这是因为仅少数个体显示从母体等位基因的偏向表达。人类IGF2R的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_000876.3和NP_000867.2。

KRAS是致癌基因，并且是小GTPase超家族的成员。单一氨基酸取代负责激活突变。所得转化蛋白与各种恶性肿瘤(包括例如肺腺癌、粘液性腺瘤、胰腺导管癌和结直肠癌)有关。选择性剪接产生编码两种同种型的变体。人类IGF1转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_004985.4和NP_004976.2(同种型b)；以及NM_033360.3和NP_203524.1(同种型a)。

肿瘤蛋白53(TP53)是含有转录活化、DNA结合和低聚结构域的肿瘤抑制蛋白。编码蛋白对不同细胞应力具有反应以调控靶基因的表达，由此诱导细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、DNA修复或代谢变化。这种基因中的突变与各种人类癌症(包括遗传性癌症，例如李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni syndrome))相关。这种基因的选择性剪接和替代启动子的使用可产生多个转录变体和同种型。还显示了源自使用来自相同转录变体的替代翻译起始密码子的其他同种型。人类TP53转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_000546.5和NP_000537.3；NM_001126112.2和NP_001119584.1；或NM_001126113.2和NP_001119585.1。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是由85kDa调控亚基和110kDa催化亚基构成。磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸盐3-激酶催化亚基α(PIK3CA)是使用ATP来磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2的催化亚基。已发现这种基因致癌并且其突变与多种人类癌症有关。Martini等人,Annals of Medicine,46(6)372-383(2014)。人类PIK3CA转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：XM_006713658.4和XP_006713721.1；或XM_011512894.2和XP_011511196.1。

AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT)是由AKT1基因编码的丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶，其在血清饥饿的原代和永生化纤维母细胞中无催化活性。AKT1和相关AKT2是由血小板源生长因子活化。所述活化是快速和特异性的，并且其因AKT1的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域中的突变而废止。可表明，活化经由PI3K发生。AKT突变也与多种人类癌症有关。Martini等人(2014)。已发现这种基因的多种选择性剪接转录变体。人类AKT转录变体的示例性氨基酸序列和相应编码核酸序列可见于基因库登录号：NM_001014431.1和NP_001014431.1；NM_001014432.1和NP_001014432.1；或NM_005163.2和NP_005154.2。

1.方法

本文提供了选择用于使用FTI治疗的患有癌症的受试者的方法。本文所提供的方法部分地基于如下发现：具有不同基因表达水平、突变状态或临床表现的癌症患者对FTI治疗具有不同反应，并且FTI治疗的临床益处与某些基因的基因表达水平和/或突变状态或癌症的临床表现相关。本文公开如下发现：IGF1R和CXCL12/CXCR4途径之间具有限定FTI的目标反应的串扰。具体来说，发现IGF1途径介导FTI(例如替吡法尼)抗性，而CXCL12/CXCR4途径活化可预测目标反应。因此，具有特征在于活性CXCL12/CXCR4途径和非活性IGF1R途径的癌症的患者可能对FTI治疗具有反应，并且选择这些患者用于FTI治疗可增加治疗的整体反应率。

1.1.生物标志物

因此，本文提供了基于活性CXCL12/CXCR4途径和非活性IGF1R途径来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中FTI治疗的整体反应性的方法。CXCL12/CXCR4途径活性在以下情形时相对较高：(a)CXCL12表达水平相对较高，(b)CXCL12与CXCR4的表达比率相对较高，和/或(c)CXCR4表达相对较高。因此，具有活性CXCL12/CXCR4途径的受试者的CXCL12表达水平可大于参考CXCL12表达水平，其CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，或者其CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平。

IGF1R途径可通过使IGF1结合至IGF1R来激活，并且通过结合蛋白如IGFBP7来抑制。因此，在具有相对较低IGF1表达水平的癌症中，IGF1R途径活性相对较低。如果IGFBP7表达水平相对较高，则癌症中的IGF1R途径活性可相对较低，不论IGF1表达如何。由于IGF1R途径可通过IGF1R途径蛋白(例如PI3K或AKT)中的激活突变来激活，因此还可基于PI3K或AKT中的激活突变的不存在来选择具有非活性IGF1R途径的受试者。PI3K中的激活突变可以是PIK3CA中的激活突变。因此，还可基于PI3K或AKT中的激活突变的不存在来选择具有非活性IGF1R途径的受试者。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

本文还公开了如下发现：IGFBP7变体L11F(rs11573021)可指示癌症对FTI治疗的抗性。因此，在一些实施方案中，选择用于FTI治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

通常通过印记使IGF2沉默。印记缺失(LOI)和杂合性缺失(LOH)是癌症中的常见改变，其通常涉及激活IGF2基因的通常沉默的母体等位基因。IGF2的LOI或LOH可导致增加的IGF2表达并且通过使IGF2结合至IGF1R来激活IGF1R途径，这可产生FTI治疗抗性。IGF2可由介导IGF2降解的IGF2R不活化。因此，如果IGF2R水平相对较高，则癌症中的IGF1R途径的活性可相对较低，即使IGF2表达水平相对较高。

因此，本文所提供的选择用于FTI治疗的患有癌症的受试者的方法还包括测量受试者中的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2表达水平来选择用于FTI治疗的癌症患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，其IGF1表达低于参考IGF1表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

除CXCL12表达水平外，CXCL12与CXCR4的表达比率还指示CXCL12/CXCR4途径的活化，并且可预测癌症对FTI治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCL12与CXCR4的表达比率来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗的反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12与CXCR4的表达比率和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平，或者其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

另外，CXCR4的活化水平还可预测癌症对FTI治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4表达水平来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4表达水平的CXCR4表达水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4与CXCR2的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。

在其他实施方案中，具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7表达可大于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

本文还公开了KRAS活性介导FTI抗性的发现。因此，本文提供了基于KRAS突变状态来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS中的激活突变。在一些实施方案中，在初步诊断时或在复发性或转移性疾病中评估KRAS状态。在一些实施方案中，如果可利用若干样品，则应在最新获得的肿瘤样品中实施KRAS测试。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)为或小于5％。

本文还公开了TP53活性介导FTI抗性的发现。因此，本文提供了基于TP53突变状态来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有TP53基因中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了基于KRAS和TP53的突变状态来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率和低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率和小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率和小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率和小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率和小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率和小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率和小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于5％的TP53突变等位基因频率和小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS或TP53中的激活突变。

如本领域技术人员所理解，用于如本文所述的FTI治疗的患者选择的标志物可独立地或以任何组合使用。如本文所公开，CXCL12和CXCR4都可促进癌症对FTI治疗的敏感性，并且包括例如IGF1R途径活性和TP53或KRAS突变状态在内的因素可赋予FTI治疗抗性。因此，例如，本文提供了选择用于FTI治疗的癌症患者的方法，其中所述患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12表达水平或高CXCL12/CXCR4比率)或CXCR4活化(高CXCR4水平、高CXCR4/CXCR2比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1表达、低IGF2表达、高IGFBP7表达和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)；和TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

FTI可以是任何FTI，包括本文所描述的那些。例如，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了基于活性CXCL12/CXCR4途径和非活性IGF1R途径来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中替吡法尼治疗的整体反应性的方法。CXCL12/CXCR4途径活性在以下情形时相对较高：CXCL12表达水平相对较高，CXCL12与CXCR4的表达比率相对较高，或CXCR4表达水平相对较高。因此，具有活性CXCL12/CXCR4途径的受试者的CXCL12表达水平可大于参考CXCL12表达水平，其CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，或者其CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，选择用于替吡法尼治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2表达水平来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，其IGF1表达低于参考IGF1表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12与CXCR4的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于替吡法尼治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于替吡法尼治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达和低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

另外，CXCR4的活性水平还可预测癌症对替吡法尼治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4表达水平来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的替吡法尼治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4表达水平的CXCR4表达水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4与CXCR2的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7表达可大于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于替吡法尼治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于替吡法尼治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达和低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

本文还公开了KRAS活性介导替吡法尼抗性的发现。因此，本文提供了基于KRAS突变状态来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的替吡法尼治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS中的激活突变。在一些实施方案中，如果可利用若干样品，则应在最新获得的肿瘤样品中实施KRAS测试。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)为或小于5％。

本文还公开了TP53突变介导替吡法尼抗性的发现。因此，本文提供了基于TP53突变状态来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的替吡法尼治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有TP53基因中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了基于KRAS和TP53的突变状态来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的替吡法尼治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率和低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率和小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率和小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率和小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率和小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率和小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率和小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于5％的TP53突变等位基因频率和小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS或TP53中的激活突变。

如本领域技术人员所理解，用于如本文所述的替吡法尼治疗的患者选择的标志物可独立地或以任何组合使用。如本文所公开，CXCL12和CXCR4都可促进癌症对替吡法尼治疗的敏感性，并且包括例如IGF1R途径活性和TP53或KRAS突变状态在内的因素可赋予替吡法尼治疗抗性。因此，例如，本文提供了选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法，其中所述患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12表达水平或高CXCL12/CXCR4比率)或CXCR4活化(高CXCR4水平、高CXCR4/CXCR2比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1表达、低IGF2表达、高IGFBP7表达和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)和/或TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

1.2.癌症

本文提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括基于如本文所述的某些基因的表达水平或突变状态向受试者施用治疗有效量的FTI。如本领域技术人员所理解，本文所描述的方法可应用于多种不同类型的癌症，包括实体肿瘤和血液学癌症。在一些实施方案中，癌症是血液学癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。

在一些实施方案中，癌症是血液学癌症，并且本文提供了治疗受试者的血液学癌症的方法，其通过基于如本文所述的某些基因的表达水平或突变状态施用治疗有效量的FTI来实现。在一些实施方案中，血液学癌症是骨髓样血液学癌症。骨髓样血液学癌症可选自由以下组成的组：急性骨髓样白血病(AML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和慢性骨髓样白血病(CML)。在一些实施方案中，血液学癌症是AML。在一些实施方案中，血液学癌症是CMML。在一些实施方案中，血液学癌症是MPN。在一些实施方案中，血液学癌症是MDS。

在一些实施方案中，血液学癌症是淋巴样血液学癌症。淋巴样血液学癌症可选自由以下组成的组：天然杀手细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀手细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一些实施方案中，血液学癌症是NK淋巴瘤。在一些实施方案中，血液学癌症是NK白血病。在一些实施方案中，血液学癌症是CTCL。在一些实施方案中，血液学癌症是PTCL。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

本文还公开了如下发现：IGFBP7变体L11F(rs11573021)可指示血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)对FTI(例如替吡法尼)治疗的抗性。因此，在一些实施方案中，选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

因此，本文所提供的选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的患有血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的受试者的方法还包括测量受试者中的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2表达水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的血液学癌症患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，其IGF1表达低于参考IGF1表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

CXCL12与CXCR4的表达比率还指示CXCL12/CXCR4途径的活化，并且可预测血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCL12与CXCR4的表达比率来选择用于FTI治疗的血液学癌症患者的方法、预测血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者中的FTI治疗反应性的方法和增加血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12与CXCR4的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平，或其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

另外，CXCR4表达水平还可预测血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4表达水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的血液学癌症患者的方法、预测血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法和增加血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者群体中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4表达水平的CXCR4表达水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4与CXCR2的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变和低于参考IGF1表达水平的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7表达可大于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变和大于参考IGFBP7表达水平的IGFBP7表达。

在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

本文还公开了如下发现：在治疗所选血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)时，KRAS活性介导FTI(例如替吡法尼)抗性。因此，本文提供了基于KRAS突变状态来选择用于FTI治疗的血液学癌症患者的方法、预测血液学癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加血液学癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS中的激活突变。

本文还公开了如下发现：在治疗所选血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)时，TP53活性介导FTI(例如替吡法尼)抗性。因此，本文提供了基于TP53突变状态来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的血液学癌症患者的方法、预测血液学癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加血液学癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的血液学癌症的方法，其中受试者具有低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有TP53基因中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了基于KRAS和TP53的突变状态来选择用于FTI治疗的血液学癌症患者的方法、预测血液学癌症患者中的FTI治疗反应性的方法和增加血液学癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率和低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率和小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率和小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率和小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率和小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率和小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率和小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于5％的TP53突变等位基因频率和小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS或TP53中的激活突变。

如本领域技术人员所理解，用于如本文所述的FTI(例如替吡法尼)治疗的患者选择的标志物可独立地或以任何组合使用。如本文所公开，CXCL12和CXCR4都可促进血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)对FTI(例如替吡法尼)治疗的敏感性，并且包括例如IGF1R途径活性和TP53或KRAS突变状态在内的因素可赋予FTI(例如替吡法尼)治疗抗性。因此，例如，本文提供了选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者的方法，其中所述患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12表达水平或高CXCL12/CXCR4比率)或CXCR4活化(高CXCR4水平、高CXCR4/CXCR2比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1表达、低IGF2表达、高IGFBP7表达和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)和/或TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

FTI可以是任何FTI，包含本文所描述的那些。例如，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了基于本文所公开的分子生物标志物(包括例如活性CXCL12/CXCR4途径和非活性IGF1R途径)来选择用于替吡法尼治疗的血液学癌症(例如AML、PTCL、CMML)患者的方法、预测血液学癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加血液学癌症患者群体中替吡法尼治疗的整体反应性的方法。

在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，并且本文提供了治疗受试者的实体肿瘤的方法，其通过基于如本文所述的某些基因的表达水平或突变状态施用治疗有效量的FTI来实现。实体肿瘤可以是胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、黑色素瘤、肺腺癌、前列腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝细胞癌、肉瘤或前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，实体肿瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胃癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是结直肠癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是间皮瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是食道癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺鳞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肝细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肉瘤。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

本文还公开了如下发现：IGFBP7变体L11F(rs11573021)可指示实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)对FTI(例如替吡法尼)治疗的抗性。因此，在一些实施方案中，选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

因此，本文所提供的选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的患有实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的受试者的方法还包括测量受试者中的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其IGF2R表达高于参考IGF2R表达水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2表达水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的实体肿瘤患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，其IGF1表达低于参考IGF1表达水平，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

CXCL12与CXCR4的表达比率还指示CXCL12/CXCR4途径的活化，并且可预测实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCL12与CXCR4的表达比率来选择用于FTI治疗的实体肿瘤患者的方法、预测实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者中的FTI治疗反应性的方法和增加实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12与CXCR4的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平，或其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1表达低于参考IGF1表达水平，或(2)IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

另外，CXCR4表达水平还可预测实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4表达水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的实体肿瘤患者的方法、预测实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法和增加实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者群体中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4表达水平的CXCR4表达水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4与CXCR2的表达比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1表达可低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGF1表达低于参考IGF1表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变和低于参考IGF1表达水平的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7表达可大于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCR4表达水平大于参考CXCR4表达水平，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者的CXCR4与CXCR2的表达比率大于参考表达比率，并且其IGFBP7表达高于参考IGFBP7表达水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变和大于参考IGFBP7表达水平的IGFBP7表达。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2表达水平的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有较大的CXCL12与CXCR4的表达比率和大于参考IGF2R表达水平的IGF2R表达。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12与CXCR4的表达比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1表达水平的IGF1表达，并且其IGF2表达低于参考IGF2表达水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2表达。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1表达和无法检测到的IGF2表达。

在一些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或介于1/10与10之间的任何数值。

本文还公开了如下发现：在治疗所选实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)时，KRAS活性介导FTI(例如替吡法尼)抗性。因此，本文提供了基于KRAS突变状态来选择用于FTI治疗的实体肿瘤患者的方法、预测实体肿瘤患者中的FTI治疗反应性的方法和增加实体肿瘤患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS中的激活突变。在一些实施方案中，如果可利用若干样品，则应在最新获得的肿瘤样品中实施KRAS测试。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者的CXCL12表达高于参考CXCL12表达水平，并且其中KRAS突变等位基因频率(变体等位基因频率，VAF)为或小于5％。

本文还公开了如下发现：在治疗所选实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)时，TP53活性介导FTI(例如替吡法尼)抗性。因此，本文提供了基于TP53突变状态来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的实体肿瘤患者的方法、预测实体肿瘤患者中的FTI治疗反应性的方法和增加实体肿瘤患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的实体肿瘤的方法，其中受试者具有低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有为或小于5％的TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有TP53基因中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了基于KRAS和TP53的突变状态来选择用于FTI治疗的实体肿瘤患者的方法、预测实体肿瘤患者中的FTI治疗反应性的方法和增加实体肿瘤患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)的方法，其中受试者具有低KRAS突变等位基因频率和低TP53突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于15％的TP53突变等位基因频率和小于15％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于12％的TP53突变等位基因频率和小于12％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于10％的TP53突变等位基因频率和小于10％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于8％的TP53突变等位基因频率和小于8％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于7％的TP53突变等位基因频率和小于7％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于6％的TP53突变等位基因频率和小于6％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者具有小于5％的TP53突变等位基因频率和小于5％的KRAS突变等位基因频率。在一些实施方案中，受试者不具有KRAS或TP53中的激活突变。

如本领域技术人员所理解，用于如本文所述的FTI(例如替吡法尼)治疗的患者选择的标志物可独立地或以任何组合使用。如本文所公开，CXCL12和CXCR4都可促进实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)对FTI(例如替吡法尼)治疗的敏感性，并且包括例如IGF1R途径活性和TP53或KRAS突变状态在内的因素可赋予FTI(例如替吡法尼)治疗抗性。因此，例如，本文提供了选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者的方法，其中所述患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12表达水平或高CXCL12/CXCR4比率)或CXCR4活化(高CXCR4水平、高CXCR4/CXCR2比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1表达、低IGF2表达、高IGFBP7表达和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)和/或TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

FTI可以是任何FTI，包含本文所描述的那些。例如，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了基于本文所公开的分子生物标志物(包括例如活性CXCL12/CXCR4途径和非活性IGF1R途径)来选择用于替吡法尼治疗的实体肿瘤(例如胰腺癌、乳腺癌)患者的方法、预测实体肿瘤患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加实体肿瘤患者群体中替吡法尼治疗的整体反应性的方法。

如本领域的一般技术人员所理解，本文所公开的选择用于FTI治疗的癌症患者的机制基础通常适用于所有癌症类型，并且因此并不限于特定癌症类型或特定FTI。因此，尽管本文描述了具体实施方案以用于示例性目的，但明确涵盖如本文所述的不同分子特性(表达水平、表达比率和突变状态)、癌症类型和FTI的所有排列和组合。

如上所述，本文提供了基于所选分子特性(包括例如CXCL12/CXCR4和IGF1R途径的活性)来选择用于FTI治疗(例如替吡法尼)的乳腺癌患者的方法、测定乳腺癌患者对FTI治疗(例如替吡法尼)的反应性的方法和增加乳腺癌患者群体对FTI治疗(例如替吡法尼)的整体反应性的方法。如本领域中已知，乳腺癌可基于雌激素受体(ER)或孕酮受体(PR)的表达分成不同亚型，并且ER和/或PR的阳性指示对不同治疗的反应可能性。

本文还公开了如下发现：PR阳性丰富了对FTI治疗(例如替吡法尼)的敏感性，并且PR阳性和ER阴性肿瘤对FTI治疗极为敏感。因此，本文所提供的方法还包括基于这些受体的表达来选择用于FTI治疗的乳腺癌患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的乳腺癌的方法，其中受试者是PR阳性。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的乳腺癌的方法，其中受试者是ER阴性。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的乳腺癌的方法，其中受试者是PR阳性和ER阴性。

如上所述，本文提供了基于所选分子特性(包括例如CXCL12/CXCR4和IGF1R途径的活性)来选择用于FTI治疗(例如替吡法尼)的胰腺癌患者的方法、测定胰腺癌患者对FTI治疗的反应性的方法和增加胰腺癌患者群体对FTI治疗的整体反应性的方法。本文还公开了如下发现：这些分子特性还与胰腺癌的临床表现相关，并且各种临床表现可用作断定胰腺癌患者对FTI治疗的反应性和选择胰腺癌患者用于FTI治疗以增加整体反应率的基础。具体来说，本文所公开的是如下发现：通过CXCL12过表达活化CXCL12/CXCR4途径与结节转移相关，和/或特征在于不存在腹痛，其是由许旺细胞(Schwan cell)表达CXCR7并迁移至产生CXCL12的肿瘤所产生的止痛现象。因此，胰腺癌患者中的结节转移和腹痛不存在指示，胰腺癌患者具有高CXCL12表达，并且可能对FTI治疗有反应。因此，在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有结节转移，并且/或者特征在于不存在腹痛。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定患有胰腺癌的受试者是否具有腹痛，并且如果受试者无腹痛并且如果受试者具有结节转移，则向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括向先前已使用福尔诺克治疗的受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)。

本文还公开了如下发现：通过CXCR4过表达来活化CXCL12/CXCR4途径与肝转移相关，并且特征在于健康肝功能。因此，胰腺癌患者中的肝转移和指示健康肝功能的生理学参数指示，胰腺癌患者具有高CXCR4表达，并且可能对FTI(例如替吡法尼)治疗具有反应。

因此，在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有(i)肝转移或结节转移；和(ii)在正常范围内或低于相应正常上限(UNL)的(1)天冬氨酸转氨酶(AST)水平、(2)丙氨酸转氨酶(ALT)水平、(3)碱性磷酸酶(ALP)和/或(4)总胆红素水平。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测定受试者中的AST水平、ALT水平、ALP水平、总胆红素水平或其任何组合以确定受试者是否可能对FTI(例如替吡法尼)治疗具有反应。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有肝转移和在正常范围内或低于ASL的UNL的AST水平。所述方法还可包括确定受试者中的AST水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有肝转移和在正常范围内或低于ALT的UNL的ALT水平。所述方法还可包括确定受试者中的ALT水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有肝转移和在正常范围内或低于ALP的UNL的ALP水平。所述方法还可包括确定受试者中的ALP水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的胰腺癌的方法，其中受试者具有肝转移和在正常范围内或低于总胆红素水平的UNL的总胆红素水平。所述方法还可包括确定受试者中的总胆红素水平。本文还公开了上述方法的各种排列和组合。

如本文结合生理学测量所使用，“正常范围”是健康群体中的测量值范围。另外，在正常范围内的测量指示适当生理学功能。UNL是正常范围的上限。在一些实施方案中，AST的UNL可以是40U/L。在一些实施方案中，ALT的UNL可以是55U/L。在一些实施方案中，ALP的UNL可以是120U/L。在一些实施方案中，总胆红素水平的UNL可以是1.0mg/dL。如本领域中已知，特定参数的正常范围和UNL可在不同人口统计学群体中有所变化。确定临床表现和测量本文所述的临床参数的方法在本领域中是众所周知的。

1.3.测定法

如本文所描述，基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)的表达水平可以指基因的蛋白质水平或mRNA水平。在一些实施方案中，基因表达水平是指基因的mRNA水平。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测定基因的mRNA水平。在一些实施方案中，基因表达水平是指基因的蛋白质水平。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括测定基因的蛋白质水平。

在一些实施方案中，基因表达水平可以指基因的mRNA水平。因此，CXCL12表达水平可以指样品中的CXCL12的mRNA水平。IGF1表达水平可以指样品中的IGF1的mRNA水平。IGFBP7表达水平可以指样品中的IGFBP7的mRNA水平。IGF2表达水平可以指样品中的IGF2的mRNA水平。IGF2R表达水平可以指样品中的IGF2R的mRNA水平。CXCR4表达水平可以指样品中的CXCR4的mRNA水平。CXCR2表达水平可以指样品中的CXCR2的mRNA水平。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过基于如本文所述的某些基因的mRNA水平或突变状态施用治疗有效量的FTI来实现。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。

在一些实施方案中，选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平，或(2)IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

因此，本文所提供的选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的患有癌症的受试者的方法还包括测量受试者中的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其IGF2 mRNA水平低于参考IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，并且其IGF2RmRNA水平大于参考IGF2R mRNA水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2 mRNA水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平大于参考CXCL12 mRNA水平，其IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平，并且其IGF2 mRNA水平低于参考IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平和无法检测到的IGF2mRNA水平。

CXCL12与CXCR4的mRNA比率还指示CXCL12/CXCR4途径的活化，并且可预测癌症对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCL12与CXCR4的mRNA比率来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗的反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1 mRNA水平可低于参考IGF1 mRNA水平，或者其IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其IGF1mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平，或(2)IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2 mRNA水平的IGF2mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率，并且其IGF2RmRNA水平大于参考IGF2R mRNA水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1 mRNA水平的IGF1mRNA水平，并且其IGF2 mRNA水平低于参考IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平和无法检测到的IGF2mRNA水平。

另外，CXCR4的mRNA水平还可预测癌症对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4的mRNA水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4 mRNA水平的CXCR4 mRNA水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4 mRNA水平与CXCR2 mRNA水平的比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1 mRNA水平可低于参考IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4 mRNA水平大于参考CXCR4 mRNA水平，并且其IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4mRNA水平与CXCR2 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其IGF1 mRNA水平低于参考IGF1mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7 mRNA水平可大于IGFBP7 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4 mRNA水平大于参考CXCR4 mRNA水平，并且其IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4mRNA水平与CXCR2 mRNA水平的比率大于参考比率，并且其IGFBP7 mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGFBP7mRNA水平大于参考IGFBP7 mRNA水平。

在一些实施方案中，基于CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2 mRNA水平的IGF2mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率，并且其IGF2RmRNA水平大于参考IGF2R mRNA水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12 mRNA水平与CXCR4 mRNA水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1 mRNA水平的IGF1mRNA水平，并且其IGF2 mRNA水平低于参考IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2 mRNA水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1 mRNA水平和无法检测到的IGF2mRNA水平。

在一些实施方案中，本文提供了选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者的方法，其中患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12 mRNA水平或高CXCL12 mRNA水平/CXCR4mRNA水平比率)或CXCR4活化(高CXCR4 mRNA水平、高CXCR4 mRNA水平/CXCR2 mRNA水平比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1 mRNA水平、低IGF2 mRNA水平、高IGFBP7 mRNA水平和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)和/或TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

FTI可以是任何FTI，包括本文所描述的那些。例如，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了基于本文所公开的分子生物标志物的mRNA水平(包括例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4、CXCR2或其任何组合的mRNA水平)来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中替吡法尼治疗的整体反应性的方法。

在一些实施方案中，基因的参考mRNA水平是健康受试者群体中的基因的中值mRNA水平。在一些实施方案中，基因的参考mRNA水平是患有特定癌症的受试者群体中基因的中值mRNA水平。例如，胰腺癌患者中基因的参考mRNA水平是患有胰腺癌的受试者群体中基因的中值mRNA水平。对于另一个实例，AML患者中基因的参考mRNA水平是患有AML的受试者群体中基因的中值mRNA水平。在一些实施方案中，基因的参考mRNA水平是由本领域的一般技术人员通过统计学分析确定的截止值。

在一些实施方案中，本文所提供的方法包括确定基因的mRNA水平。确定样品中的基因的mRNA水平的方法在本领域中是众所周知的。例如，在一些实施方案中，可通过聚合酶链反应(PCR)、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、二代测序或FISH来确定mRNA水平。

检测或量化mRNA水平的示例性方法包括(但不限于)基于PCR的方法、北方印迹法(northern blot)、核糖核酸酶保护测定法等。可使用mRNA序列来制备至少部分地互补的探针。然后可使用任何合适的测定法(例如基于PCR的方法、北方印迹法、浸渍棒测定法等)，使用探针来检测样品中的mRNA序列。

本领域中已知通常用于量化样品中mRNA表达的方法包括北方印迹法和原位杂交(Parker和Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247-283(1999))；RNAse保护测定法(Hod,Biotechniques 13:852-854(1992))；和聚合酶链反应(PCR)(Weis等人,Trends inGenetics 8:263-264(1992))。或者，可采用可识别特异性双链体(包括DNA双链体、RNA双链体和DNA-RNA杂合双链体或DNA-蛋白质双链体)的抗体。用于基于测序的基因表达分析的代表性方法包括基因表达系列分析(SAGE)和通过大规模平行信号测序(MPSS)的基因表达分析。

敏感性和灵活性定量方法是PCR。PCR方法的实例可见于文献中。PCR测定法的实例可见于美国专利第6,927,024号，所述专利的全部内容通过引用并入本文。RT-PCR方法的实例可见于美国专利第7,122,799号，所述专利的全部内容通过引用并入本文。荧光原位PCR方法描述于美国专利第7,186,507号中，所述专利的全部内容通过引用并入本文。

然而，应注意，其他核酸扩增方案(即除PCR外)还可用于本文所描述的核酸分析方法中。例如，合适的扩增方法包括连接酶链反应(参见例如Wu和Wallace,Genomics 4:560-569,1988)；链置换测定法(参见例如Walker等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:392-396,1992；美国专利第5,455,166号)；和若干基于转录的扩增系统，包括描述于美国专利第5,437,990号、第5,409,818号和第5,399,491号中的方法；转录扩增系统(TAS)(Kwoh等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1173-1177,1989)；和自持序列复制(3SR)(Guatelli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:1874-1878,1990；WO 92/08800)。或者，可使用将探针扩增至可检测水平的方法，例如Q-复制酶扩增(Kramer和Lizardi,Nature 339:401-402,1989；Lomeli等人,Clin.Chem.35:1826-1831,1989)。已知扩增方法的综述提供于例如Abramson和Myers,Current Opinion in Biotechnology 4:41-47(1993)中。

可从样品分离出mRNA。样品可以是组织样品。组织样品可以是肿瘤活检，例如淋巴结活检。用于mRNA提取的一般方法在本领域中是众所周知的并且公开于分子生物学的标准教科书(包括Ausubel等人,Current Protocols of Molecular Biology,John Wiley andSons(1997))中。特定而言，可使用来自商业制造商(例如Qiagen)的纯化试剂盒、缓冲液组和蛋白酶根据制造商说明书来实施RNA分离。例如，可使用Qiagen RNeasy微型柱从培养物中的细胞分离总RNA。其他市售RNA分离试剂盒包括

在一些实施方案中，通过PCR进行基因表达谱分析中的第一步骤是将RNA模板逆转录成cDNA，接着使其以PCR反应进行指数式扩增。在其他实施方案中，可使用组合逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)反应，例如如美国专利第5,310,652号、第5,322,770号、第5,561,058号、第5,641,864号和第5,693,517号中所描述。两种常用逆转录酶是禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫罗尼鼠类白血病病毒逆转录酶(Moloney murine leukemia virusreverse transcriptase，MMLV-RT)。取决于境况和表达谱分析目标，通常使用特异性引物、随机六聚体或oligo-dT引物来引发逆转录步骤。例如，可使用GENEAMP

在一些实施方案中，可使用实时逆转录-PCR(qRT-PCR)来检测和量化RNA靶(Bustin等人,2005,Clin.Sci.,109:365-379)。基于qRT-PCR的方法的实例可参见例如美国专利第7,101,663号，所述专利的全部内容通过引用并入本文。可购得用于实时PCR的仪器(例如Applied Biosystems 7500)以及试剂(例如TaqMan序列检测化学物质)。

例如，可遵循制造商说明书来使用

适于检测降解产物的任何方法可用于5'核酸酶测定法中。通常，使用两种荧光染料标记检测探针，一种染料能够淬灭另一染料的荧光。染料附接至探针，优选地，一种染料附接至5'末端并且另一染料附接至内部位点，从而在探针处于未杂交状态时发生淬灭并且使得在两种染料之间通过DNA聚合酶的5'至3'外核酸酶活性切割探针。

扩增导致染料之间的探针的切割，并且同时消除淬灭并增加可从初始淬灭染料观察到的荧光。通过测量反应荧光的增加来监测降解产物的累积。美国专利第5,491,063号和第5,571,673号(都通过引用并入本文)描述了用于检测伴随扩增发生的探针降解的替代方法。5'-核酸酶测定法数据可最初表示为Ct或阈值循环。如上文所论述，在每一循环期间记录荧光值并且其代表在扩增反应中扩增至所述点的产物量。荧光信号首次记录为统计学显著时的点是阈值循环(Ct)。

为了最小化误差和样品间变化效应，通常使用内部标准品实施PCR。理想内部标准品以恒定水平表达于不同组织中，并且不受通过实验处理影响。最常用于归一化基因表达模式的RNA是用于管家基因甘油醛-3-磷酸-脱氢酶(GAPDH)和P-肌动蛋白的mRNA。

基于存在于待扩增基因中的内含子序列来设计PCR引物和探针。在这个实施方案中，引物/探针设计中的第一步骤是描绘基因内的内含子序列。这可通过公开可用软件(例如由Kent,W.,Genome Res.12(4):656-64(2002)开发的DNA BLAST软件)或通过BLAST软件(包括其变体)来进行。后续步骤遵循PCR引物和探针设计的充分确立的方法。

为了避免非特异性信号，可能重要的是，在设计引物和探针时，掩蔽内含子内的重复序列。这可容易地通过使用可经由Baylor College of Medicine在线获得的RepeatMasker程序来实现，所述程序针对重复元件文库来筛选DNA序列并且返回掩蔽重复元件的询问序列。经掩蔽内含子序列可然后用于使用任何商业或另外公开可用的引物/探针设计包来设计引物和探针序列，所述设计包是例如Primer Express(Applied Biosystems)；MGB特定设计测定(assay-by-design)(Applied Biosystems)；Primer3(Rozen和Skaletsky(2000)Primer3 on the WWW for general users and for biologistprogrammers.Krawetz S,Misener S(编辑)Bioinformatics Methods and Protocols:Methods in Molecular Biology.Humana Press,Totowa,N.J.,第365-386页)。

RNA-Seq也称为全转录组鸟枪测序(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing，WTSS)，其是指使用高通量测序技术对cDNA测序以获得关于样品RNA含量的信息。描述RNA-Seq的出版物包括：Wang等人,Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009年1月)；Ryan等人,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人,Nature 458(7234):97-101(2009年1月)；所述出版物的全部内容并入本文。

还可鉴定差异性基因表达，或使用微阵列技术来证实。在这种方法中，将所关注多核苷酸序列(包含cDNA和寡核苷酸)平铺或排列于微芯片基底上。然后使所排列序列与来自所关注细胞或组织的特异性DNA探针杂交。

在微阵列技术的一个实施方案中，将PCR扩增的cDNA克隆插入物以密集阵列施加至基底。优选地，将至少10,000个核苷酸序列施加至基底。各自以10,000个元件固定于微芯片上的微阵列基因适于在严格条件下杂交。可经由通过逆转录从所关注组织提取的RNA以并入荧光核苷酸来生成荧光标记的cDNA探针。施加至芯片的经标记cDNA探针特异性杂交至阵列上的每个DNA斑点。在严格洗涤以去除非特异性结合探针之后，通过共焦激光显微术或通过另一检测方法(例如CCD相机)扫描芯片。量化每个排列元件的杂交容许评估相应mRNA丰度。使用双色荧光，从两种RNA来源生成的单独标记的cDNA探针成对杂交至阵列。因此，同时测定来自对应于每个指定基因的两种来源的转录物的相对丰度。小型化杂交规模可便利且快速地评价大量基因的表达模式。这些方法已显示具有检测罕见转录物(其以少数拷贝/细胞表达)并且重复检测表达水平的至少大约两倍差异所需的敏感性(Schena等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93(2):106-149(1996))。可通过市售设备遵循制造商方案来实施微阵列分析，例如通过使用Affymetrix GENCHIPTM技术或Incyte微阵列技术。

基因表达系列分析(SAGE)是容许同时且定量分析大量基因转录物的方法，而无需提供用于每个转录物的个别杂交探针。首先，生成短序列标签(约10-14bp)，其含有足够信息以独特地鉴定转录物，条件是所述标签是从每个转录物内的独特位置所获得。然后，可使许多转录物连接在一起以形成长连续分子，可对所述长连续分子实施测序以同时鉴定多个标签的属性。可通过测定个别标签的丰度并且鉴定对应于每个标签的基因来定量评价任何转录物群体的表达模式。关于更多细节，参见例如Velculescu等人,Science 270:484-487(1995)；和Velculescu等人,Cell 88:243-51(1997)。

MassARRAY(Sequenom,San Diego,Calif.)技术是使用质谱法(MS)进行检测的基因表达分析的自动化、高通量方法。根据这种方法，在RNA分离、逆转录和PCR扩增后，对cDNA进行引物延伸。将cDNA源引物延伸产物纯化，并分配于预加载MALTI-TOF MS样品制备所需的组分的芯片阵列上。通过分析所获得质谱中的峰面积来量化存在于反应中的各种cDNA。

还可通过基于杂交的测定法来测量mRNA水平。典型的mRNA测定方法可含有以下步骤：1)获得个别表面结合探针；2)在足以提供特异性结合的条件下使mRNA群体杂交至表面结合探针，(3)在杂交后，洗涤以去除在杂交中未结合的核酸；以及(4)检测杂交的mRNA。这些步骤中的每一者中所用的试剂及其使用条件可根据特定应用而有所变化。

可使用任何合适的测定平台来确定样品中的mRNA水平。例如，可以浸渍棒、膜、芯片、盘、测试条带、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光学纤维的形式进行测定。测定系统可具有固体支撑物，对应于mRNA的核酸附接于所述固体支撑物上。固体支撑物可具有例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、薄片、球体、多糖、毛细管、膜、板或载玻片。可制备测定组分并且包装在一起作为用于检测mRNA的试剂盒。

可视需要标记核酸以制备经标记mRNA群体。一般来说，可使用本领域众所周知的方法来标记样品(例如使用DNA连接酶、末端转移酶或通过标记RNA主链等；参见例如Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology,第3版,Wiley&Sons 1995和Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版,2001Cold SpringHarbor,N.Y.)。在一些实施方案中，使用荧光标记来标记样品。示例性荧光染料包括(但不限于)呫吨染料、荧光素染料、罗丹明染料、荧光素异硫氰酸酯(FITC)、6羧基荧光素(FAM)、6羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基荧光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基罗丹明(TAMRA或T)、6羧基X罗丹明(ROX或R)、5羧基罗丹明6G(R6G5或G5)、6羧基罗丹明6G(R6G6或G6)和罗丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5和Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基氨基香豆素、伞形酮；苯甲亚胺染料，例如Hoechst 33258；啡啶染料，例如得克萨斯红(Texas Red)；乙锭染料；吖啶染料；咔唑染料；吩噁嗪染料；卟啉染料；聚甲炔染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、荧光素氯三嗪基(Fluorescein Chlorotriazinyl)、R110、曙红(Eosin)、JOE、R6G、四甲基罗丹明、丽丝胺(Lissamine)、ROX、萘荧光素(Napthofluorescein)等。

可在合适的杂交条件下实施杂交，所述杂交条件的严格度可根据需要有所变化。典型的条件足以在固体表面上于互补结合成员之间(即个别表面结合探针与样品中的互补mRNA之间)产生探针/靶标复合物。在某些实施方案中，可采用严格杂交条件。

通常在严格杂交条件下实施杂交。标准杂交技术(例如在足以特异性结合样品中的靶mRNA与探针的条件下)描述于Kallioniemi等人,Science 258:818-821(1992)和WO93/18186中。可利用一般技术的若干指导，例如Tijssen,Hybridization with NucleicAcid Probes,部分I和II(Elsevier,Amsterdam 1993)。关于适用于原位杂交的技术的描述，参见Gall等人,Meth.Enzymol.,21:470-480(1981)；和Angerer等人,GeneticEngineering:Principles and Methods(Setlow和Hollaender编辑)，第7卷，第43-65页(Plenum Press,New York 1985)。适当条件(包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间、洗涤条件严格度等)的选择将取决于实验设计(包括样品来源、捕获剂属性、预期互补性程度等)，并且可根据常规实验由本领域的一般技术人员来确定。本领域的一般技术人员将易于认识到，可利用替代但相当的杂交和洗涤条件来提供具有类似严格度的条件。

在mRNA杂交程序之后，通常洗涤表面结合的多核苷酸以去除未结合核酸。可使用任何适宜洗涤方案来实施洗涤，其中洗涤条件通常是严格的，如上文所描述。然后使用标准技术检测靶mRNA与探针的杂交。

可使用本文所描述或在本领域中另外已知的任何方法来确定来自本文所述受试者的样品中的基因mRNA水平。举例来说，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的AML的方法，所述方法包括：通过使用qRT-PCR测定来自受试者的样品中的CXCL12和IGF1的mRNA水平，以及如果样品中的CXCL12 mRNA水平高于参考CXCL12 mRNA水平并且如果样品中的IGF1 mRNA水平低于参考IGF1 mRNA水平，则向受试者施用治疗有效量的替吡法尼。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过基于如本文所述的某些基因的蛋白质水平或突变状态施用治疗有效量的FTI来实现。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。

在一些实施方案中，选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质表达水平，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平，或(2)IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

因此，本文所提供的选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的患有癌症的受试者的方法还包括测量受试者中的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其IGF2蛋白质水平低于参考IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，并且其IGF2R蛋白质水平大于参考IGF2R蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，本文所提供的方法使用IGF1和IGF2蛋白质水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平大于参考CXCL12蛋白质水平，其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平，并且其IGF2蛋白质水平低于参考IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平和无法检测到的IGF2蛋白质水平。

CXCL12与CXCR4的蛋白质比率还指示CXCL12/CXCR4途径的活化，并且可预测癌症对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCL12与CXCR4的蛋白质比率来选择用于FTI治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI治疗的反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1蛋白质水平可低于参考IGF1蛋白质水平，或者其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载PIK3CA中的激活突变。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其中受试者另外不携载AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其中受试者具有以下特征：(1)IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平，或(2)IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平，其中受试者另外不携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)、PIK3CA中的激活突变和/或AKT中的激活突变。

在一些实施方案中，基于CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2蛋白质水平的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率，并且其IGF2R蛋白质水平大于参考IGF2R蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1蛋白质水平的IGF1蛋白质水平，并且其IGF2蛋白质水平低于参考IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平和无法检测到的IGF2蛋白质水平。

另外，CXCR4的蛋白质水平还可预测癌症对FTI(例如替吡法尼)治疗的反应可能性。因此，本文还提供了基于CXCR4的蛋白质水平来选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中的FTI(例如替吡法尼)治疗反应性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考CXCR4蛋白质水平的CXCR4蛋白质水平和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有大于参考比率的CXCR4蛋白质水平与CXCR2蛋白质水平的比率和非活性IGF1R途径。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4中的激活突变和非活性IGF1R途径。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGF1蛋白质水平可低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4蛋白质水平大于参考CXCR4蛋白质水平，并且其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4蛋白质水平与CXCR2蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGF1蛋白质水平低于参考IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。

具有非活性IGF1R途径的受试者的IGFBP7蛋白质水平可大于IGFBP7蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4蛋白质水平大于参考CXCR4蛋白质水平，并且其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者的CXCR4蛋白质水平与CXCR2蛋白质水平的比率大于参考比率，并且其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有CXCR4激活突变，并且其IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平。

在一些实施方案中，基于CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF2蛋白质水平的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用治疗有效量的FTI(例如替吡法尼)来治疗受试者的癌症的方法，其中受试者具有较大的CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率，并且其IGF2R蛋白质水平大于参考IGF2R蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2印记缺失。在一些实施方案中，受试者不具有IGF2杂合性缺失或不具有IGF2印记缺失。

在一些实施方案中，基于CXCL12蛋白质水平与CXCR4蛋白质水平的比率大于参考比率而选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的受试者另外具有低于参考IGF1蛋白质水平的IGF1蛋白质水平，并且其IGF2蛋白质水平低于参考IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF2蛋白质水平。在一些实施方案中，受试者具有无法检测到的IGF1蛋白质水平和无法检测到的IGF2蛋白质水平。

在一些实施方案中，本文提供了选择用于FTI(例如替吡法尼)治疗的癌症患者的方法，其中患者具有(1)CXCL12活化(高CXCL12蛋白质水平或高CXCL12蛋白质水平/CXCR4蛋白质水平比率)或CXCR4活化(高CXCR4蛋白质水平、高CXCR4蛋白质水平/CXCR2蛋白质水平比率或CXCR4中的激活突变)和(2)非活性IGF1R途径(低IGF1蛋白质水平、低IGF2蛋白质水平、高IGFBP7蛋白质水平和/或不存在PIK3CA和AKT中的激活突变)和/或TP53和/或KRAS的低突变等位基因频率。

FTI可以是任何FTI，包括本文所描述的那些。例如，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。因此，本文提供了基于本文所公开的分子生物标志物的蛋白质水平(包括例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4、CXCR2或其任何组合的蛋白质水平)来选择用于替吡法尼治疗的癌症患者的方法、预测癌症患者中的替吡法尼治疗反应性的方法和增加癌症患者群体中替吡法尼治疗的整体反应性的方法。

在一些实施方案中，基因的参考蛋白质水平是健康受试者群体中的基因的中值蛋白质水平。在一些实施方案中，基因的参考蛋白质水平是患有特定癌症的受试者群体中基因的中值蛋白质水平。例如，胰腺癌患者中基因的参考蛋白质水平是患有胰腺癌的受试者群体中基因的中值蛋白质水平。对于另一个实例，AML患者中基因的参考蛋白质水平是患有AML的受试者群体中基因的中值蛋白质水平。在一些实施方案中，基因的参考蛋白质水平是由本领域的一般技术人员通过统计学分析测得的截止值。

用于确定样品中的基因的蛋白质水平的方法在本领域中是众所周知的。例如，在一些实施方案中，可通过免疫组织化学(IHC)测定法、免疫印迹(IB)测定法、免疫荧光(IF)测定法、流式细胞术(FACS)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)确定蛋白质水平。在一些实施方案中，可通过苏木素(Hematoxylin)和曙红染色(“H&E染色”)确定蛋白质水平。

可通过各种(IHC)方法或其他免疫测定方法检测基因的蛋白质水平。已表明，组织切片的IHC染色是评估或检测样品中的蛋白质的存在的可靠方法。免疫组织化学技术通常通过发色或荧光方法利用抗体来原位探测和观察细胞抗原。因此，使用每个基因的特异性抗体或抗血清(包括例如多克隆抗血清或单克隆抗体)来检测表达。如下文更详细论述，可通过例如使用放射性标记、荧光标记、半抗原标记(例如生物素)或酶(例如马辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)直接标记抗体自身来检测抗体。或者，联合使用未标记一级抗体与经标记二级抗体(包括对一级抗体具有特异性的抗血清、多克隆抗血清或单克隆抗体)。免疫组织化学方案和试剂盒在本领域中是众所周知的并且市面有售。用于载玻片制备和IHC处理的自动化系统市面有售。

标准免疫学和免疫测定程序可见于Basic and Clinical Immunology(Stites和Terr编辑，第7版，1991)。此外，可以若干配置中的任一者来实施免疫测定法，所述配置广泛综述于Enzyme Immunoassay(Maggio编辑，1980)；以及Harlow和Lane,同上。关于一般免疫测定法的综述，还参见Methods in Cell Biology:Antibodies in Cell Biology，第37卷(Asai编辑，1993)；Basic and Clinical Immunology(Stites和Ten编辑，第7版，1991)。

检测基因的蛋白质水平的常用测定法包括非竞争性测定法(例如夹心式测定法)和竞争性测定法。通常，可使用例如ELISA测定法的测定法。ELISA测定法在本领域中已知用于例如测定广泛多种组织和样品，包括血液、血浆、血清、肿瘤活检、淋巴结或骨髓。在一些实施方案中，样品是骨髓活检。在一些实施方案中，样品是骨髓抽取液。在一些实施方案中，样品可以是脊髓液样品、肝样品、睾丸样品、脾样品或淋巴结样品。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。

可利用使用这种测定形式的多种免疫测定技术，参见例如美国专利第4,016,043号、第4,424,279号和第4,018,653号，所述专利的全部内容通过引用并入本文。这些技术包括非竞争性类型的单位点和两位点或“夹心式”测定法以及传统竞争性结合测定法。这些测定法还包括使经标记抗体直接结合至靶基因。夹心式测定法是常用测定法。夹心式测定技术存在多种变化形式。例如，在典型的正向测定法中，将未标记抗体固定于固体基底上，并且使待测试样品与结合分子接触。在合适的温育时段(足以容许形成抗体-抗原复合物的时间段)之后，然后添加用能够产生可检测信号的报告分子标记的第二抗原特异性抗体并且温育足以形成另一种抗体-抗原-经标记抗体复合物的时间。洗涤掉任何未反应材料，并且通过观察由报告分子产生的信号来确定抗原的存在。结果可以是定性的(通过简单观察可见信号)，或者可通过与含有已知量基因的对照样品进行比较来定量。

正向测定法的变化形式包括同时测定法，其中将样品和经标记抗体二者同时添加至结合抗体中。这些技术是本领域技术人员众所周知的，包括易于了解的任何微小变化。在典型的正向夹心式测定法中，使对基因具有特异性的第一抗体共价或被动结合至固体表面。固体表面可以是玻璃或聚合物，最常用聚合物是纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙(nylon)、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固体支撑物可呈以下形式：管、珠粒、微量板的盘或任何适于实施免疫测定的其他表面。结合方法是本领域众所周知的并且通常由交联(共价结合)或物理吸附组成，洗涤聚合物-抗体复合物以准备测试样品。然后将待测试样品的等分试样添加至固相复合物中并在合适的条件下(例如室温至40℃，例如介于25℃与32℃之间(包括端点))温育足够时间段(例如2-40分钟或过夜(如果更适宜))以容许结合存在于抗体中的任何亚基。在温育期之后，洗涤抗体亚基固相并干燥，并且与对一部分基因具有特异性的第二抗体一起温育。使第二抗体连接至报告分子，后者用于指示第二抗体与分子标志物的结合。

替代方法涉及固定样品中的靶基因并且然后将经固定靶标暴露于可能或可能未用报告分子标记的特异性抗体。取决于靶标的量和报告分子信号的强度，可通过使用抗体直接标记来检测结合靶标。或者，使对第一抗体具有特异性的第二经标记抗体暴露于靶标-第一抗体复合物以形成靶标-第一抗体-第二抗体三元复合物。通过由经标记报告分子发射的信号来检测复合物。

在酶免疫测定法的情形下，通常利用戊二醛或过碘酸盐使酶缀合至第二抗体。然而，将容易认识到，存在本领域技术人员易于获得的广泛多种不同缀合技术。常用酶包括辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶，并且其他酶论述于本文中。通常选择与特定酶一起使用的底物以在由相应酶水解时产生可检测的颜色变化。合适的酶的实例包括碱性磷酸酶和过氧化物酶。还可采用荧光底物，其产生荧光产物而非上述发色底物。在所有情形下，将酶标记抗体添加至第一抗体-分子标志物复合物，使其结合，然后洗涤掉过量试剂。然后将含有适当底物的溶液添加至抗体-抗原-抗体的复合物中。底物将与连接至第二抗体的酶发生反应，得到定性目测信号，可通常以分光亮度方式进一步量化所述信号以指示存在于样品中的基因量。或者，可使荧光化合物(例如荧光素和罗丹明)以化学方式偶联至抗体而不改变其结合能力。在通过使用具有特定波长的光照明来激活时，荧光色素标记的抗体吸附光能，从而诱导分子中的激发态，接着以可使用光学显微镜目测检测的特征性颜色发射光。如在EIA中，使荧光标记抗体结合至第一抗体-分子标志物复合物。在洗涤掉未结合试剂之后，然后将剩余三元复合物暴露于具有适当波长的光，所观察荧光指示所关注分子标志物的存在。免疫荧光和EIA技术已在本领域中非常成熟并且论述于本文中。

可使用本文所描述或在本领域中另外已知的任何方法来确定来自本文所述受试者的样品中的基因的蛋白质水平。举例来说，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的胰腺癌的方法，所述方法包括：通过使用IF测定法来确定来自受试者的样品中的CXCL12、CXCR4和IGFBP7的蛋白质水平，以及如果样品中CXCL12与CXCR4的蛋白质比率高于参考比率并且如果样品中的IGFBP7蛋白质水平大于参考IGFBP7蛋白质水平，则向受试者施用治疗有效量的替吡法尼。

可使用如本文所描述或本领域中另外已知用于分析表达水平(例如蛋白质水平或mRNA水平)的任何方法来确定样品中的其他基因的水平，例如使用IHC测定法、IB测定法、IF测定法、FACS、ELISA、蛋白质微阵列分析、qPCR、qRT-PCR、RNA-seq、RNA微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、二代测序或FISH。

在一些实施方案中，本文所描述的方法还可包括确定特定基因(例如IGFBP7、KRAS、TP53、PIK3CA、AKT、CXCR4或其任何组合)的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定IGFBP7的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定KRAS的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定TP53的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定PIK3CA的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定AKT的突变状态。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定CXCR4的突变状态。

在一些实施方案中，本文所描述的方法还可包括测定特定基因(例如IGFBP7、KRAS、TP53、PIK3CA、AKT、CXCR4或其任何组合)的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定IGFBP7的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定KRAS的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定TP53的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定PIK3CA的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定AKT的突变等位基因频率。在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括确定CXCR4的突变等位基因频率。

确定突变状态和/或突变等位基因频率的方法在本领域中是众所周知的。在一些实施方案中，所述方法包括测序、聚合酶链反应(PCR)、DNA微阵列、质谱法(MS)、单核苷酸多态性(SNP)测定法、变性高效液相色谱法(DHPLC)或限制性片段长度多态性(RFLP)测定法。在一些实施方案中，可使用标准测序方法(包括例如桑格测序(Sanger sequencing)、二代测序(NGS))来确定突变状态和/或突变等位基因频率。在一些实施方案中，可使用基于NGS的测定法来确定突变状态和/或突变等位基因频率。在一些实施方案中，可通过基于定性PCR的测定法来确定突变状态和/或突变等位基因频率。在一些实施方案中，可通过实时PCR测定法来确定突变状态和/或突变等位基因频率。在一些实施方案中，使用MS来确定突变状态和/或突变等位基因频率。在一些实施方案中，通过分析从样品获得的蛋白质来确定突变状态和/或突变等位基因频率。例如，可通过各种免疫组织化学(IHC)方法、免疫印迹测定法、酶联免疫吸附测定法(ELISA)或本领域中已知的其他免疫测定方法检测突变状态。

如本领域的一般技术人员所理解，在本文所描述的方法中，可使用本文所描述或本领域中另外已知用于分析突变状态或基因的任何方法来确定特异性突变的存在或不存在。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括从受试者获得样品。本文所提供的方法中所用的样品包括受试者体液或受试者肿瘤活检。

在一些实施方案中，本发明方法中所用的样品包括活检(例如肿瘤活检)。活检可来自任何器官或组织，例如皮肤、肝、肺、心脏、结肠、肾、骨髓、牙齿、淋巴结、毛发、脾、脑、乳房或其他器官。可使用本领域技术人员已知的任何活检技术以从受试者分离样品，例如开放活检、闭合活检、核心活检、切开活检、切除活检或细针穿刺活检。在一些实施方案中，本发明方法中所用的样品包括抽取液(例如骨髓抽取液)。在一些实施方案中，样品是淋巴结活检。在一些实施方案中，样品可以是冷冻组织样品。在一些实施方案中，样品可以是福尔马林(formalin)固定的石蜡包埋(“FFPE”)组织样品。在一些实施方案中，样品可以是去石蜡组织切片。在一些实施方案中，样品可以是肝样品。在一些实施方案中，样品可以是睾丸样品。在一些实施方案中，样品可以是脾样品。在一些实施方案中，样品可以是淋巴结样品。

在一些实施方案中，样品是体液样品。体液的非限制性实例包括血液(例如外周全血、外周血)、血浆、骨髓、羊水、房水、胆汁、淋巴液、经血、血清、尿液、脑和脊髓周围的脑脊髓液、骨关节周围的滑液。在一些实施方案中，样品可以是脊髓液样品。

在一些实施方案中，样品是血样。血样可以是全血样品、部分纯化血样或外周血样。可使用如例如Innis等人编辑的PCR Protocols(Academic Press,1990)中所描述的常规技术来获得血样。可使用常规技术或市售试剂盒(例如RosetteSep试剂盒(Stein CellTechnologies,Vancouver，加拿大))从血样分离白血球。可使用常规技术(例如磁性活化细胞分选(MACS)(Miltenyi Biotec,Auburn,California)或荧光活化细胞分选(FACS)(Becton Dickinson,San Jose,California))进一步分离白细胞的子群体(例如单核细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、单核细胞、粒细胞或淋巴细胞)。在一些实施方案中，样品是血清。在一些实施方案中，样品是血浆。在一个实施方案中，样品是骨髓样品。

在某些实施方案中，本文所提供的方法中所用的样品包括多个细胞。这些细胞可包括任何类型的细胞，例如干细胞、血细胞(例如PBMC)、淋巴细胞、NK细胞、B细胞、T细胞、单核细胞、粒细胞、免疫细胞、或肿瘤或癌细胞。可使用市售抗体(例如Quest Diagnostic(SanJuan Capistrano,Calif.)；Dako(丹麦))的组合获得特定细胞群体。在一些实施方案中，样品是分离的细胞。

在某些实施方案中，本文所提供的方法中所用的样品包括多个来自患病组织(例如肿瘤样品)的细胞。在一些实施方案中，可从肿瘤组织(例如肿瘤活检或肿瘤外植体)获得细胞。在某些实施方案中，本文所提供的方法中所用的细胞数可在单一细胞至约10

可例如通过以下方式来监测从受试者收集的细胞的数量和类型：使用标准细胞检测技术(例如流式细胞术、细胞分选、免疫细胞化学(例如使用组织特异性或细胞标志物特异性抗体染色)、荧光活化细胞分选(FACS)、磁性活化细胞分选(MACS))测量形态变化和细胞表面标志物，使用光或共焦显微术检查细胞形态，和/或使用本领域中众所周知的技术(例如PCR和基因表达谱分析)测量基因表达变化。这些技术还可用于鉴定对一种或多种特定标志物呈阳性的细胞。荧光活化细胞分选(FACS)是用于基于颗粒的荧光性质分离颗粒(包含细胞)的众所周知的方法(Kamarch,1987,Methods Enzymol,151:150-165)。个别颗粒中荧光部分的激光激发产生小的电荷，从而容许从混合物电磁分离正性颗粒和负性颗粒。在一个实施方案中，使用不同荧光标记来标记细胞表面标志物特异性抗体或配体。经由细胞分选机处理细胞，从而容许基于其结合至所用抗体的能力分离细胞。可将FACS分选颗粒直接沉积至96孔或384孔板的个别孔中以促进分离和克隆。

在某些实施方案中，将细胞子集用于本文所提供的方法中。分选和分离特定细胞群体的方法在本领域中是众所周知的并且可基于细胞大小、形态或者细胞内或细胞外标志物。这些方法包括(但不限于)流式细胞术、流式分选、FACS、基于珠粒的分离(例如磁性细胞分选)、基于大小的分离(例如筛、障碍物阵列或过滤器)、在微流体装置中分选、基于抗体的分离、沉降、亲和力吸附、亲和力提取、密度梯度离心、激光捕获显微切割等。

1.4.参考水平

如本文所描述，在结合基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)使用时，术语“参考表达水平”是指可用于确定样品中的基因表达水平的显著性的预定基因表达水平。样品可以是细胞、细胞群组或组织。基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)的参考表达水平可为健康受试者群体中的中值基因表达水平。在一些实施方案中，基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值基因表达水平。

因此，在一些实施方案中，CXCL12的参考表达水平可为CXCL12在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，CXCL12的参考表达水平可为CXCL12在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF1的参考表达水平可为IGF1在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF1的参考表达水平可为IGF1在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGFBP7的参考表达水平可为IGFBP7在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGFBP7的参考表达水平可为IGFBP7在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF2的参考表达水平可为IGF2在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF2的参考表达水平可为IGF2在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF2R的参考表达水平可为IGF2R在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，IGF2R的参考表达水平可为IGF2R在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，CXCR4的参考表达水平可为CXCR4在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，CXCR4的参考表达水平可为CXCR4在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，CXCR2的参考表达水平可为CXCR2在健康受试者群体中的中值表达水平。在一些实施方案中，CXCR2的参考表达水平可为CXCR2在患有相同类型肿瘤的受试者群体中的中值表达水平。

基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)的参考表达水平可为由本领域的一般技术人员经由以统计学方式分析各种样品细胞群体中的基因表达水平所测得的截止值。在一些实施方案中，参考基因表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达的截止百分位数。截止百分位数可为最高10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的截止值。截止百分位数可为最高10％的截止值。截止百分位数(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)可以是最高15％表达截止值。截止百分位数可为最高20％的截止值。截止百分位数可为最高25％的截止值。截止百分位数可为最高30％的截止值。截止百分位数可为最高35％的截止值。截止百分位数可为最高40％的截止值。截止百分位数可为最高45％的截止值。截止百分位数可为最高50％的截止值。例如，CXCL12的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达的截止百分位数。截止百分位数可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的最高10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的CXCL12表达水平截止值。对于另一个实例，IGFBP7的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达的截止百分位数。截止百分位数可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中的最高10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的IGFBP7表达水平截止值。

在一些实施方案中，特定癌症的基因(例如CXCL12、IGF1、IGFBP7、IGF2、IGF2R、CXCR4或CXCR2)的参考表达水平可为患有相同类型肿瘤的受试者群体中最低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的表达截止值。截止百分位数可为最低10％的截止值。截止百分位数可为最低15％的表达截止值。截止百分位数可为最低20％的截止值。截止百分位数可为最低25％的截止值。截止百分位数可为最低30％的截止值。截止百分位数可为最低35％的截止值。截止百分位数可为最低40％的截止值。截止百分位数可为最低45％的截止值。截止百分位数可为最低50％的截止值。例如，AML患者的参考IGF1表达水平可为AML患者群体中最低30％的IGF1表达截止值。

在一些实施方案中，可由本领域的一般技术人员经由例如以统计学方式分析来自临床小组的样品中的基因表达水平来测定参考表达水平。

本文结合两种或更多种基因的表达水平所用的术语“参考比率”是指由本领域的一般技术人员预先测定的比率，其可用于确定这些基因在样品中的水平的比率的显著性。样品可以是细胞、细胞群组或组织。例如，CXCL12表达与CXCR4表达的参考比率可以是CXCL12表达与CXCR4表达的预定比率。两种或更多种基因的表达水平的参考比率可以是这些基因在受试者群体中的表达水平的中值比率。例如，CXCL12表达与CXCR4表达的参考比率可以是健康群体中的中值比率。对于另一个实例，CXCL12表达与CXCR4表达的参考比率可以是具有相同类型肿瘤的患者群体中的中值比率。参考比率还可以是患有相同类型肿瘤的受试者群体中的表达比率的截止百分位数。截止百分位数可为最高10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的截止值。截止百分位数可为最高10％的截止值。截止百分位数可为最高15％的表达截止值。截止百分位数可为最高20％的截止值。截止百分位数可为最高25％的截止值。截止百分位数可为最高30％的截止值。截止百分位数可为最高35％的截止值。截止百分位数可为最高40％的截止值。截止百分位数可为最高45％的截止值。截止百分位数可为最高50％的截止值。例如，胰腺癌患者的参考表达比率可以是癌症患者群体中CXCL12表达与CXCR4表达的比率的最高30％的截止值。参考比率还可以是由本领域的一般技术人员经由例如以统计学方式分析两种基因在各种样品细胞群体中的表达水平的比率所测得的截止值。在某些实施方案中，参考比率是1/10、1/9、1/8、1/7、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20。在一些实施方案中，参考比率是1/10。在一些实施方案中，参考比率是1/9。在一些实施方案中，参考比率是1/8。在一些实施方案中，参考比率是1/7。在一些实施方案中，参考比率是1/6。在一些实施方案中，参考比率是1/5。在一些实施方案中，参考比率是1/4。在一些实施方案中，参考比率是1/3。在一些实施方案中，参考比率是1/2。在一些实施方案中，参考比率是1。在一些实施方案中，参考比率是2。在一些实施方案中，参考比率是3。在一些实施方案中，参考比率是4。在一些实施方案中，参考比率是5。在一些实施方案中，参考比率是6。在一些实施方案中，参考比率是7。在一些实施方案中，参考比率是8。在一些实施方案中，参考比率是9。在一些实施方案中，参考比率是10。在一些实施方案中，参考比率是15。在一些实施方案中，参考比率是20。

如本领域的一般技术人员所理解，还可基于以统计学方式分析先前临床试验的数据(包括患者群组的结果(即患者的FTI治疗反应性)以及基因表达水平或患者群组的基因之间的表达水平比率)来确定参考基因表达水平或两种基因的表达水平之间的参考比率。在用于预测患者对特定治疗的反应性或针对特定治疗对患者分级时，本领域中众所周知多种统计学方法来确定一种或多种基因的参考水平(或“截止值”)。

本发明的一种方法包括分析本文所鉴定的可区分反应者与无反应者的基因的表达特征以确定一种或多种基因的参考表达水平。可使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U-test)、卡方检验(Chi-square test)或费希尔精确检验(Fisher's Exact test)来比较反应者和无反应者。可使用SigmaStat软件(Systat Software,Inc.,San Jose,CA,USA)实施描述性统计学分析和比较。

在一些实施方案中，可采用分类和回归树(CART)分析来确定参考水平。CART分析是基于二元递归分割算法并且可发现使用较传统方法(例如多元线性回归)不能显而易见的复杂预测变量相互作用。二元递归分割是指如下分析：1)二元，其是指存在两个用于将患者分成2个组的可能结果变量，即“反应者”和“无反应者”；2)递归，其是指分析可实施多次；和3)分割，其是指整个数据集可分成多个部分。这种分析还能够消除具有较差性能的预测变量。可使用Salford Predictive Modeler v6.6(Salford Systems,San Diego,CA,USA)构建分类树。

可利用接收者操作特性(ROC)分析来确定参考表达水平或参考表达比率，或者测试个别基因和/或多个基因的整体预测值。ROC分析的综述可见于Soreide,J Clin Pathol10.1136(2008)，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

可从训练集的ROC曲线确定参考水平以确保高敏感性和高特异性。可基于误分类错误率、敏感性、特异性、测量两个预测组的卡普兰-迈耶曲线分离的p值来评估具有不同基因数量的预测因子的性能。

可使用由Geman等人(2004)首次引入的最高评分对(TSP)算法。本质上，所述算法基于事件频率的绝对差(Dij)来将所有基因对(基因i和j)排序，其中在种类Cl至C2中基因i在样品中的表达值高于基因j。在存在多个最高评分对(都共享相同Dij)的情形下，选择通过二级排序评分的最高对，所述二级排序评分测量基因对内从一个种类至另一种类基因表达水平发生反转的量值。选择所有样品中具有绝对Dij>2倍的最高频率的最高对作为候选对。然后可在独立测试数据集中评估候选对。可在训练数据集中实施留一交叉验证(LOOCV)以评价如何实施算法。可基于最大误分类误差率来评估预测因子的性能。所有统计学分析都可使用R进行(R Development Core Team,2006)。

临床可报告范围(CRR)是某一方法可测量的分析物值的范围，从而容许使用样本稀释、浓缩或其他预处理来扩展直接分析测定范围。如Dr.Westgard的Basic MethodsValidation中所提供，待实施实验通常称为“线性实验”，但在技术上无需方法提供线性反应，除非使用两点校准。这个范围还可称为方法的“线性范围”、“分析范围”或“工作范围”。

通过检查线性图形来评估可报告范围。这种检查可涉及手动绘制穿过线性点部分的最佳直线，绘制穿过所有点的点对点线并且然后与最佳直线进行比较，或拟合穿过线性范围内的点的回归线。存在以一些指南推荐的较复杂统计学计算，例如用于评价分析方法的线性的临床实验室标准协会(Clinical Laboratory Standards Institute，CLSI)的EP-6方案。然而，通常认为，可适当地从“目测”评估(即通过手动绘制拟合系列最低点的最佳直线)来测得可报告范围。临床实验室标准协会(CLSI)推荐使用最少4个(优选地5个)不同浓度值。可使用大于5个，尤其在可报告范围的上限需要最大化时，但5个值较为适宜并且几乎总是足够的。

通常通过测定从满足严格定义准则的受试者获得的样本(参考样品组)来确立参考区间。例如International Federation of Clinical Chemistry(IFCC)Expert Panelon Theory of Reference Values和CLSI的方案描绘了使用仔细选择的参考样品组来确立参考区间的全面系统过程。这些方案通常在需要表征的每组(或子集)中需要最少120个参考个体。

CLSI批准指南C28-A2描述了在实验室中验证所确立参考区间至个别实验室的转移的不同方式，包括：1.神圣判断(Divine judgment)，其中实验室仅评审所提交信息并且主观地验证参考区间适用于所采用实验室的患者群体和测试方法；2.使用20个样品验证，其中通过收集和分析来自20个代表参考样品群体的个体的样本来实施实验验证；3.使用60个样品估计，其中通过收集和分析来自60个代表参考样品群体的个体的样本来实施实验验证，并且估计实际参考区间并且使用比较两个群体的平均值和标准偏差的统计学方案与所要求保护或报告区间进行比较；以及4.通过对比方法进行计算，其中可基于所观察方法性偏差和所用分析方法之间所证实的数学关系来调节或校正所要求保护或报告的参考区间。

本领域的一般技术人员应理解，可通过如本文所提供的一种或多种方法或本领域中已知的其他方法来确定本文所公开的参考基因表达水平以及两种或更多种基因之间的参考比率。

2.组合疗法

2.1.FTI与IGF1R途径抑制剂

如本文所公开，IGF1R途径介导FTI抗性。因此，本文还公开了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的IGF1R途径抑制剂来实现。IGF1R途径抑制剂使癌症对FTI治疗敏感并因此与FTI实现协同效应。

IGF1R途径抑制剂可以是IGF1抑制剂、IGF1R抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂可以是IGF1抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是IGF1R抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是PI3K抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是AKT抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的IGF1抑制剂来实现。IGF1抑制剂可以是防止IGF1结合或活化IGF1R的抗IGF1抗体。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的IGF1R抑制剂来实现。IGF1R抑制剂可以是任何抗IGF1R抗体。IGF1R抑制剂可以是本领域中已知的任何IGF1R抑制剂，包括例如A-923573、A-928605、A-947864、AEW-541、AG-1024、ANT-429、AVE1642、AZD-3463、BMS-754807、塞瑞替尼(Ceritinib)、FP-008、GSK-1904529A、GTx-134、IG01A-048、INT-231、近膜合成类似物、KW-2450、林西替尼(Linsitinib)、LL-28、马索罗酚(masoprocol)、NVP-AEW541、NVP-ADW742、OSI-906、足叶苦素(picropodophyllin)、PL-225B、PNU-145156E、PQIP、XL-228、1R-(E1)-(E1)、AD-0027、ATL-1101、AVE-1642、BIIB-022、西妥木单抗、达洛珠单抗、杜昔妥单抗(Dusigitumab)、芬妥木单抗、加尼妥单抗、h10H5、依提妥单抗(istiratumab)、KM-1468、兰瑞肽(Lanreotide)、m708.5、罗妥木单抗、替妥木单抗(teprotumumab)和W-0101。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的选自由以下组成的组的IGF1R抑制剂来实现：达洛珠单抗、罗妥木单抗、芬妥木单抗、西妥木单抗、加尼妥单抗、AVE1642、OSI-906、NVP-AEW541和NVP-ADW742。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的PI3K抑制剂来实现。PI3K抑制剂可以是本领域中已知的任何PI3K抑制剂，包括例如17β羟基渥曼青霉素类似物、2-(4-哌嗪基)-取代的4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物、ACP-319、AEZS-129、AEZS-136、阿立尼特(alirinetide)、阿派西普(alpelisib)、AMG-319、AMG-511、阿比西普(apitolisib)、AQX-MN100、AQX-MN106、三氧化砷、AS-252424、AS-605240、ASN-003、Atu-027、AZD-6482、AZD-8154、AZD-8186、AZD-8835、BAG-956、BAY-1082439、BCN-004、BEBT-906、BEBT-908、BGT-226、比拉利西普(bimiralisib)、BMS-754807、BN-107、BR-101801、布帕里斯(buparlisib)、BVD-723、C-150、CAL-130、CAL-263、CC-115、CHR-4432、CL-27c、CLL-442、CLR-1401、CLR-1502、CLR-457、CMG-002、CNX-1351、库盘尼西盐酸盐(copanlisib hydrochloride)、CT-365、CT-732、CU-906、姜黄素类似物、CYH-33、达特利昔(dactolisib)、DCB-HDG2-57、德扎培昔布(dezapelisib)、DS-7423、杜维里斯(duvelisib)、EC-0371、EC-0565、EM-101、EM-12、恩特替尼(entospletinib)、恩扎妥林(enzastaurin)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、EZN-4150、非匹司他(fimepinostat)、FIM-X13、FP-208、FX-06、贾尼西布(ganetespib)、GAP-107B8、GDC-0084、GDC-0349、GDC-0941、戈达托里斯(gedatolisib)、GS-548202、GS-599220、GS-9820、GS-9829、GS-9901、GSK-1059615、GSK-2126458、GSK-2292767、GSK-2636771、GSK-2702926A、GSK-418、GVK-01406、HEC-68498、HMPL-689、HNC-VP-L、HS-113、IBL-202、IBL-301、IC87114、艾代拉里斯(idelalisib)、IIIM-284/14、IIIM-873/15、IM-156、INCB-50465、INK-007、IP55肽、IPI-443、IPI-549、KA-2237、KAR-4141、KBP-7306、KD-06、LAS-191954、LAS-194223、来尼西普(leniolisib)、LS-008、LY-294002、LY-3023414、MDN-088、ME-344、ME-401、MEN-1611、丁酸二甲双胍(metformin butyrate)、MLC-901、莫奈太尔(monepantel)、MTX-211、MTX-216、纳利普来(nanolipolee)-007、奈米拉(nemiralisib)、奈拉替尼(neratinib)、NV-128、NVP-BEZ235、OB-318、奥罗莫司(olcorolimus)、欧夹竹桃苷(oleandrin)、ON-123300、ON-146系列、ONC-201、奥帕加尼(opaganib)、OSI-027、OT-043、OXA-01、P-2281、P-6915、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕奴利塞(panulisib)、肽H3、哌立福辛、PF-4691502、PF-4989216、苯妥英(phenytoin)、PI-103、匹克昔布(pictilisib)、PIK-75、匹拉昔布(pilaralisib)、PKI-179、PKI-402、PQR-311、PQR-312、PQR-316、PQR-340、PQR-370、PQR-401、PQR-514、PQR-530、PQR-5XX、PQR-620、PQR-6XX、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、PX-867、QLT-0447、雷帕霉素(rapamycin)类似物、雷帕霉素衍生物、拉帕塔尔(Rapatar)、RG-6114、瑞博西尼(ribociclib)、瑞达福罗莫司(ridaforolimus)、瑞格色替钠(rigosertib sodium)、利妥木单抗(rilotumumab)、利培酮(risperidone)、罗米地辛(romidepsin)、RP-5002、RP-5090、RP-6503、RV-1729、SAR-260301、SEL-403、司来利塞(seletalisib)、塞拉贝西普(serabelisib)、SF-1126、SF-2535、SF-2558HA、西米他替尼(silmitasertib)、西罗莫司(sirolimus)、SKLB-JR02、SMI-4a、SN36093、索来西因(solenopsin)类似物、索尼昔布(sonolisib)、SRX-2523、SRX-2558、SRX-2626、SRX-3177、SRX-5000、ST-168、ST-182、舒尼替尼(sunitinib)、SVP胰岛素、SVP-雷帕霉素、TAFA-93、TAM-01、他赛昔布(taselisib)、TAT-N25肽、替西罗莫司(temsirolimus)、泰纳里昔布(tenalisib)、TG-100-115、TGX-221、特里夫卡斯(Triflorcas)、乌妥昔单抗(ublituximab)、西普乌拉(umbralisib)、凡娜迪斯(Vanadis)、VDC-597、VEL-015、沃他西普(voxtalisib)、VS-5584、WJD-008、渥曼青霉素、乌米德吉(wumideji)、WX-008、WX-037、WX-047、WXFL-10030390、X-339、X-370、X-414、X-480、XL-499、Y-31、YY-20394、YZJ-0673和ZSTK-474。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的选自由以下组成的组的PI3K抑制剂来实现：SF1126、TGX-221、PIK-75、PI-103、SN36093、IC87114、AS-252424、AS-605240、NVP-BEZ235、GDC-0941、ZSTK474、LY294002和渥曼青霉素。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的AKT抑制剂来实现。AKT抑制剂可以是本领域中已知的任何AKT抑制剂，包括例如A-443654、阿来替布(Afuresertib)、AMG-511、ARQ-751、AT-13148、AV-203、卡帕塞替尼(Capivasertib)、CUDC-101、姜黄素类似物、鱼藤素、EM12、SK-2636771、GSK-690693、IMB-YH-8、INCB-047775、依帕替布二盐酸盐(ipatasertibdihydrochloride)、LY-2503029、LY-2780301、米兰替尼盐酸盐(miransertibhydrochloride)、MK-2206、MK-8156、纳米颗粒MK-2206、OB-318、氧化固醇、哌立福辛、PQR-401、PX-316、瑞格色替钠、SR-13668、SZ-685C、TAS-117、曲西瑞宾(Triciribine)、特里夫卡斯、优普色替(Uprosertib)、VEL-015、VLI-27、XL-418。在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的选自由以下组成的组的AKT抑制剂来实现：哌立福辛、SR13668、A-443654、曲西瑞宾、GSK690693和鱼藤素。

与IGF1R途径抑制剂组合用于癌症治疗的FTI可以是本领域中已知的任何FTI。在一些实施方案中，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是洛那法尼。在一些实施方案中，FTI是阿格拉宾。在一些实施方案中，FTI是紫苏醇。在一些实施方案中，FTI是L778123。在一些实施方案中，FTI是L739749。在一些实施方案中，FTI是FTI-277。在一些实施方案中，FTI是L744832。在一些实施方案中，FTI是CP-609。在一些实施方案中，FTI是R208176。在一些实施方案中，FTI是AZD3409。在一些实施方案中，FTI是BMS-214662。

在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。本文还提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的IGF1R途径抑制剂来实现。IGF1R途径抑制剂使癌症对替吡法尼治疗敏感并因此与替吡法尼实现协同效应。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂可以是IGF1抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是IGF1R抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是PI3K抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是AKT抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的IGF1R抑制剂来实现。IGF1R抑制剂可选自由以下组成的组：达洛珠单抗、罗妥木单抗、芬妥木单抗、西妥木单抗、加尼妥单抗、AVE1642、OSI-906、NVP-AEW541和NVP-ADW742。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的PI3K抑制剂来实现。PI3K抑制剂可选自由以下组成的组：SF1126、TGX-221、PIK-75、PI-103、SN36093、IC87114、AS-252424、AS-605240、NVP-BEZ235、GDC-0941、ZSTK474、LY294002和渥曼青霉素。

在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的AKT抑制剂来实现。AKT抑制剂可选自由以下组成的组：哌立福辛、SR13668、A-443654、单水合磷酸曲西瑞宾、GSK690693和鱼藤素。

在一些实施方案中，可使用FTI和IFG1R途径抑制剂的组合来治疗血液学癌症。在一些实施方案中，血液学癌症是骨髓样血液学癌症。骨髓样血液学癌症可选自由以下组成的组：急性骨髓样白血病(AML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和慢性骨髓样白血病(CML)。在一些实施方案中，血液学癌症是AML。在一些实施方案中，血液学癌症是CMML。在一些实施方案中，血液学癌症是MPN。在一些实施方案中，血液学癌症是MDS。

在一些实施方案中，血液学癌症是淋巴样血液学癌症。淋巴样血液学癌症可选自由以下组成的组：天然杀手细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀手细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一些实施方案中，血液学癌症是NK淋巴瘤。在一些实施方案中，血液学癌症是NK白血病。在一些实施方案中，血液学癌症是CTCL。在一些实施方案中，血液学癌症是PTCL。

在一些实施方案中，可使用FTI和IFG1R途径抑制剂的组合来治疗实体肿瘤。实体肿瘤可以是胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝细胞癌、肉瘤或前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胃癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是结直肠癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是间皮瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是食道癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺鳞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈鳞状癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肝细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肉瘤。

本文所明确描述的实施方案旨在进行示例而非进行限制。本公开还包括用于治疗不同类型癌症的不同FTI和IGF1R抑制剂的所有组合和排列。

2.2.FTI与CXCR4抑制剂

本文提供了包含FTI和CXCR4途径抑制剂的用于癌症治疗的组合疗法。例如，在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的CXCR4拮抗剂来实现。CXCR4拮抗剂包括例如普乐沙福、氯喹和羟基氯喹。Kim J等人,PLoS One,2012；7(2):e31004；

如本文所公开，CXCR4可促进FTI敏感性。因此，本文还公开了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的CXCR4拮抗剂来实现。CXCR4拮抗剂可以是本领域中已知的任何CXCR4拮抗剂，包括例如AD-114、ALT-1188、AMD-070、AMD-3100、APH-0812、巴沙福泰(balixafortide)、BKT-140、BKT-170、BL-8040、布利沙福(burixafor)、CCR5受体调节剂、头孢丙烯(cefprozil)、氯喹、羟基氯喹、CTCE-0012、CX-549、DBPR-215、D-Lys3 GHRP-6、F-50067、非格司亭(filgrastim)、GBV-4086、GMI-1359、KRH-1120、KRH-3166、KRH-3955、LY-2510924、LY-2624587、MEDI-3185、N15P肽、ND-401、NSC-651016、ONO-7161、PF-06747143、普乐沙福、POL-5551、PTX-9908、SDF-1抗体、T-134、TIQ-15类似物、武罗鲁单抗(Ulocuplumab)、USL-311、VIR-5103、vMIP、vMIP-II、X4-136、X4P-001或X4P-002。在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的FTI和治疗有效量的选自由以下组成的组的CXCR4拮抗剂来实现：AMD-3100、BL-8040、氯喹和普乐沙福。

与IGF1R途径抑制剂组合用于癌症治疗的FTI可以是本领域中已知的任何FTI。在一些实施方案中，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是洛那法尼。在一些实施方案中，FTI是阿格拉宾。在一些实施方案中，FTI是紫苏醇。在一些实施方案中，FTI是L778123。在一些实施方案中，FTI是L739749。在一些实施方案中，FTI是FTI-277。在一些实施方案中，FTI是L744832。在一些实施方案中，FTI是CP-609。在一些实施方案中，FTI是R208176。在一些实施方案中，FTI是AZD3409。在一些实施方案中，FTI是BMS-214662。

在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。本文还提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的CXCR4拮抗剂来实现。CXCR4拮抗剂可以是本领域中已知的任何CXCR4拮抗剂，包括例如AD-114、ALT-1188、AMD-070、AMD-3100、APH-0812、巴沙福泰、BKT-140、BKT-170、BL-8040、布利沙福、CCR5受体调节剂、头孢丙烯、氯喹、羟基氯喹、CTCE-0012、CX-549、DBPR-215、D-Lys3 GHRP-6、F-50067、非格司亭、GBV-4086、GMI-1359、KRH-1120、KRH-3166、KRH-3955、LY-2510924、LY-2624587、MEDI-3185、N15P肽、ND-401、NSC-651016、ONO-7161、PF-06747143、普乐沙福、POL-5551、PTX-9908、SDF-1抗体、T-134、TIQ-15类似物、武罗鲁单抗、USL-311、VIR-5103、vMIP、vMIP-II、X4-136、X4P-001或X4P-002。在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的癌症的方法，其通过向受试者施用治疗有效量的替吡法尼和治疗有效量的选自由以下组成的组的CXCR4拮抗剂来实现：AMD-3100、BL-8040、氯喹和普乐沙福。

在一些实施方案中，可使用FTI和CXCR4拮抗剂的组合来治疗血液学癌症。在一些实施方案中，血液学癌症是骨髓样血液学癌症。骨髓样血液学癌症可选自由以下组成的组：急性骨髓样白血病(AML)、骨髓增生性赘瘤(MPN)、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)和慢性骨髓样白血病(CML)。在一些实施方案中，血液学癌症是AML。在一些实施方案中，血液学癌症是CMML。在一些实施方案中，血液学癌症是MPN。在一些实施方案中，血液学癌症是MDS。

在一些实施方案中，血液学癌症是淋巴样血液学癌症。淋巴样血液学癌症可选自由以下组成的组：天然杀手细胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然杀手细胞白血病(NK白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一些实施方案中，血液学癌症是NK淋巴瘤。在一些实施方案中，血液学癌症是NK白血病。在一些实施方案中，血液学癌症是CTCL。在一些实施方案中，血液学癌症是PTCL。

在一些实施方案中，可使用FTI和CXCR4拮抗剂的组合来治疗实体肿瘤。实体肿瘤可以是胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肾上腺皮质癌、食道癌、黑色素瘤、肺腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝细胞癌、肉瘤或前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是胃癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是结直肠癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是间皮瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是食道癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是黑色素瘤。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是前列腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肺鳞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是头颈鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肝细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是肉瘤。

本文所明确描述的实施方案旨在进行示例而非进行限制。本公开还包括使用不同FTI和CXCR4拮抗剂来治疗不同类型癌症的所有组合和排列。

2.3.额外疗法

FTI治疗(单独或与如本文所述的IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂组合)还可与额外疗法组合用于选择性治疗癌症患者。FTI可以是如本文所描述或本领域中另外已知的任何FTI。在一些实施方案中，FTI可以是替吡法尼、洛那法尼、阿格拉宾、紫苏醇、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409或BMS-214662。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，FTI治疗是与放疗或放射疗法组合施用。放射疗法包括使用γ射线、X射线和/或将放射性同位素定向递送至肿瘤细胞。还涵盖其他形式的DNA损害因素，例如微波、质子光束辐照(美国专利第5,760,395号和第4,870,287号；其全部内容都通过引用并入本文)和UV辐照。最可能的是，所有这些因素都影响对DNA、DNA前体、DNA复制和修复以及染色体组装和维持的多种损害。

在一些实施方案中，施用治疗有效量的具有FTI的药物组合物以有效地使宿主中的肿瘤对辐照敏感。(美国专利第6545020号，其全部内容通过引用并入本文)。辐照可以是离子化射线并且尤其是γ射线。在一些实施方案中，γ射线是由线性加速器或由放射性核素发射的。可在外部或内部通过放射性核素辐照肿瘤。

辐照也可以是X射线辐射。X射线的剂量范围在延长时间段(3至4周)内50伦琴至200伦琴日剂量至2000伦琴至6000伦琴的单一剂量的范围内。放射性同位素的剂量范围广泛变化，并且取决于同位素半衰期、所发射辐射的强度和类型以及赘瘤性细胞的摄取。

在一些实施方案中，在辐照肿瘤之前至多一个月、特别是至多10天或一周开始施用药物组合物。另外，分级辐照肿瘤，在第一辐照时段与最后辐照时段之间的时间间隔中维持施用药物组合物。

FTI量、辐照剂量和辐照剂量间歇性将取决于一系列参数(例如肿瘤类型、其位置、患者对化学疗法或放射疗法的反应)并且最终由医师和放射学家在每一个别情形中确定。在一些实施方案中，在施用放射疗法之前施用FTI。在一些实施方案中，同时施用FTI与放射疗法。在一些实施方案中，在施用放射疗法之后施用FTI。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括施用治疗有效量的额外活性剂或支持护理疗法。额外活性剂可以是化学治疗剂。化学治疗剂或药物可通过其细胞内活性模式(例如是否和在什么阶段其影响细胞周期)进行分类。或者，可基于直接交联DNA、插入DNA中或通过影响核酸合成来诱导染色体和有丝分裂异常的能力来表征药剂。可在施用额外活性剂之前施用FTI。可同时施用FTI与额外活性剂。可在施用活性剂之后施用FTI。

化学治疗剂的实例包括烷基化剂，例如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)和乌得哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲密胺(altretamine)、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺和三羟甲基密胺；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑制素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包括其合成类似物阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin))；克利特非辛(cryptophycin)(特别是克利特非辛1和克利特非辛8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、双氯乙基甲胺氧化物盐酸盐、美法仓(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γlI和卡奇霉素ΩI1)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐类，例如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、氮杂丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(craminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉基-多柔比星、氰吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalarnycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)和曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；依利乙铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美坦辛(maytansinoid)，例如美坦辛(maytansine)和柄型菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；喷托他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖复合物；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细格孢氮杂酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、疣疱菌素A(verrucarin A)、杆孢菌素(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；类紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，例如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；卡铂、丙卡巴肼、普卡霉素(plicomycin)、吉西他滨、诺维本(navelbine)、反铂(transplatinum)；以及上述药剂中任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

在一些实施方案中，施用至受试者的额外活性剂是卡培他滨。在某些实施方案中，可以如下剂量将卡培他滨施用至受试者：100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1,000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2或1500mg/m2。在某些实施方案中，每天施用卡培他滨。在某些实施方案中，每天施用卡培他滨两次。

治疗周期可具有不同时间长度。在一些实施方案中，治疗周期可以是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，治疗周期是3周。在一些实施方案中，治疗周期是4周。治疗周期可具有间歇性时间表。在一些实施方案中，3周治疗周期可以是7天投药并且接着14天休息。在一些实施方案中，3周治疗周期可以是14天投药并且接着7天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是7天投药并且接着21天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是14天投药并且接着14天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是21天投药并且接着7天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是在第1-7天和第15-21天投药并且在第8-14天和第22-28天休息。

在一些实施方案中，可施用卡培他滨至少一个治疗周期。在一些实施方案中，可施用卡培他滨至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个或至少12个治疗周期。在一些实施方案中，可施用卡培他滨至少三个治疗周期。

在一些实施方案中，施用卡培他滨至多两周。在一些实施方案中，施用卡培他滨至多3周、至多1个月、至多2个月、至多3个月、至多4个月、至多5个月、至多6个月、至多7个月、至多8个月、至多9个月、至多10个月、至多11个月或至多12个月。在一些实施方案中，可在开始反应后维持卡培他滨治疗疗法至少6个月。

在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的1周(第1-7天)中每天施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的2周(第1-14天)中每天施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的1周(第1-7天)中以1000mg/m2的剂量每天两次经口施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的2周(第1-14天)中以1000mg/m2的剂量每天两次经口施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复4周周期的4周中的3周中每天施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复4周周期中每隔一周(一周投药，一周休息)每天施用卡培他滨。在一些实施方案中，在重复4周周期的4周中的3周中以1000mg/m2的剂量每天两次经口施用卡培他滨。

额外活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成无机、有机金属或有机分子)。在一些实施方案中，额外活性剂是DNA低甲基化剂、烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、CDK抑制剂或特异性结合至癌症抗原的治疗抗体。额外活性剂还可以是造血生长因子、细胞因子、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、抗胸腺细胞球蛋白、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物。

在一些实施方案中，额外疗法是化学疗法，例如顺铂、5-FU、卡铂、太平洋紫杉醇或基于铂的双联剂(例如顺铂/5-FU或卡铂/太平洋紫杉醇)。在一些实施方案中，额外疗法是紫杉烷(taxane)和/或甲氨蝶呤。在一些实施方案中，额外疗法可选自靶向PI3K途径的那些：BKM120(布帕里斯)、BYL719、替西罗莫司、瑞格色替；靶向MET途径的那些：提瓦替尼(Tivantinib)、菲克拉单抗(Ficlatuzumab)；靶向HER3途径的那些：帕曲土单抗(Patritumab)；靶向FGFR途径的那些：BGJ398；靶向CDK4/6-细胞周期途径的那些：帕博西尼(Palbociclib)、LEE011、阿贝西利(abemaciclib)和瑞博西尼；RTK抑制剂：安罗替尼(Anlotinib)；AKT抑制剂：MK2206、GSK2110183和GSK2141795；和化学疗法：口服阿扎胞苷。在一些实施方案中，额外疗法是免疫疗法，例如抗PD1抗体、抗PDL1抗体或抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，额外疗法是紫杉烷。

在一些实施方案中，额外活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂可以是抗EGFR抗体，例如吉非替尼(geFTIinib)、埃罗替尼(erlotinib)、奈拉替尼、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib)、西妥昔单抗(cetuximab)、奈昔木单抗(necitumumab)、奥希替尼(osimertinib)或帕尼单抗(panitumumab)。可在施用EGFR抑制剂之前施用FTI。可同时施用FTI与EGFR抑制剂。可在施用EGFR抑制剂之后施用FTI。在一些实施方案中，额外活性剂是DNA低甲基化剂，例如胞苷类似物(例如阿扎胞苷)或5-氮杂脱氧胞苷(例如地西他滨(decitabine))。在一些实施方案中，额外活性剂是细胞减灭剂，包括(但不限于)诱导剂(Induction)、托泊替康、羟基脲(Hydrea)、PO依托泊苷、来那度胺(Lenalidomide)、LDAC和硫鸟嘌呤。在一些实施方案中，额外活性剂是米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷或伐司朴达(Valspodar)。在一些实施方案中，额外活性剂是米托蒽醌+伐司朴达、依托泊苷+伐司朴达或阿糖胞苷+伐司朴达。在一些实施方案中，额外活性剂是伊达比星、氟达拉滨、托泊替康或ara-C。在一些其他实施方案中，额外活性剂是伊达比星+ara-C、氟达拉滨+ara-C、米托蒽醌+ara-C或托泊替康+ara-C。在一些实施方案中，额外活性剂是奎宁(quinine)。可使用上文所指定药剂的其他组合，并且剂量可由医师确定。

如本文所描述或可在本领域另外获得的治疗可与FTI治疗组合使用。例如，可与FTI组合使用的药物包括贝林司他(belinostat)

在一些实施方案中，额外活性剂是免疫治疗剂。在一些实施方案中，额外活性剂是抗PD1抗体。在一些实施方案中，额外活性剂是抗PDL1抗体。在一些实施方案中，额外活性剂是抗CTLA-4抗体。

可在FTI治疗之前、同时或之后施用与FTI组合使用的额外活性剂或疗法。在一些实施方案中，可在FTI治疗之前施用与FTI组合使用的额外活性剂或疗法。在一些实施方案中，与FTI组合使用的额外活性剂或疗法可与FTI治疗同时施用。在一些实施方案中，可在FTI治疗之后施用与FTI组合使用的额外活性剂或疗法。

在一些实施方案中，组合施用FTI治疗与骨髓移植。在一些实施方案中，在施用骨髓移植之前施用FTI。在一些实施方案中，同时施用FTI与骨髓移植。在一些实施方案中，在施用骨髓移植之后施用FTI。

在一些实施方案中，组合施用FTI治疗与干细胞移植。在一些实施方案中，在施用干细胞移植之前施用FTI。在一些实施方案中，同时施用FTI与干细胞移植。在一些实施方案中，在施用干细胞移植之后施用FTI。

本领域的一般技术人员应理解，本文所描述的方法包括使用特定FTI、制剂、投药方案、本文所描述治疗受试者的额外疗法的任何排列或组合。

3.药物组合物

在一些实施方案中，本文提供了使用FTI或具有FTI的药物组合物治疗受试者的方法。本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的FTI和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼、洛那法尼(也称为SCH-66336)、阿格拉宾、紫苏醇、CP-609,754、BMS 214662、L778123、L744832、L739749、R208176、AZD3409或FTI-277。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

本文还提供了具有治疗有效量的FTI和IGF1R途径抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼、洛那法尼(也称为SCH-66336)、阿格拉宾、紫苏醇、CP-609,754、BMS 214662、L778123、L744832、L739749、R208176、AZD3409或FTI-277。本文还提供了具有治疗有效量的替吡法尼和IGF1R途径抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

IGF1R途径抑制剂可以是IGF1抑制剂、IGF1R抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂可以是IGF1抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是IGF1R抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是PI3K抑制剂。在一些实施方案中，IGF1R途径抑制剂是AKT抑制剂。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和IGF1抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，IGF1抑制剂可以是防止IGF1结合或活化IGF1R的抗IGF1抗体。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和IGF1R抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。IGF1R抑制剂可以是抗IGF1R抗体。IGF1R抑制剂可以是本领域中已知的任何IGF1R抑制剂，包括例如A-923573、A-928605、A-947864、AEW-541、AG-1024、ANT-429、AVE1642、AZD-3463、BMS-754807、塞瑞替尼、FP-008、GSK-1904529A、GTx-134、IG01A-048、INT-231、近膜合成类似物、KW-2450、林西替尼、LL-28、马索罗酚、NVP-AEW541、NVP-ADW742、OSI-906、足叶苦素、PL-225B、PNU-145156E、PQIP、XL-228、1R-(E1)-(E1)、AD-0027、ATL-1101、AVE-1642、BIIB-022、西妥木单抗、达洛珠单抗、杜昔妥单抗、芬妥木单抗、加尼妥单抗、h10H5、依提妥单抗、KM-1468、兰瑞肽、m708.5、罗妥木单抗、替妥木单抗和W-0101。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和IGF1R抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中IGF1R抑制剂选自由以下组成的组：达洛珠单抗、罗妥木单抗、芬妥木单抗、西妥木单抗、加尼妥单抗、AVE1642、OSI-906、NVP-AEW541和NVP-ADW742。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和PI3K抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。PI3K抑制剂可以是本领域中已知的任何PI3K抑制剂，包括例如17β羟基渥曼青霉素类似物、2-(4-哌嗪基)-取代的4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物、ACP-319、AEZS-129、AEZS-136、阿立尼特、阿派西普(BYL-719)、AMG-319、AMG-511、阿比西普、AQX-MN100、AQX-MN106、三氧化砷、AS-252424、AS-605240、ASN-003、Atu-027、AZD-6482、AZD-8154、AZD-8186、AZD-8835、BAG-956、BAY-1082439、BCN-004、BEBT-906、BEBT-908、BGT-226、比拉利西普、BMS-754807、BN-107、BR-101801、布帕里斯、BVD-723、C-150、CAL-130、CAL-263、CC-115、CHR-4432、CL-27c、CLL-442、CLR-1401、CLR-1502、CLR-457、CMG-002、CNX-1351、库盘尼西盐酸盐、CT-365、CT-732、CU-906、姜黄素类似物、CYH-33、达特利昔、DCB-HDG2-57、德扎培昔布、DS-7423、杜维里斯、EC-0371、EC-0565、EM-101、EM-12、恩特替尼、恩扎妥林、依维莫司、依西美坦、EZN-4150、非匹司他、FIM-X13、FP-208、FX-06、贾尼西布、GAP-107B8、GDC-0084、GDC-0349、GDC-0941、戈达托里斯、GS-548202、GS-599220、GS-9820、GS-9829、GS-9901、GSK-1059615、GSK-2126458、GSK-2292767、GSK-2636771、GSK-2702926A、GSK-418、GVK-01406、HEC-68498、HMPL-689、HNC-VP-L、HS-113、IBL-202、IBL-301、IC87114、艾代拉里斯、IIIM-284/14、IIIM-873/15、IM-156、INCB-50465、INK-007、IP55肽、IPI-443、IPI-549、KA-2237、KAR-4141、KBP-7306、KD-06、LAS-191954、LAS-194223、来尼西普、LS-008、LY-294002、LY-3023414、MDN-088、ME-344、ME-401、MEN-1611、丁酸二甲双胍、MLC-901、莫奈太尔、MTX-211、MTX-216、纳利普来-007、奈米拉、奈拉替尼、NV-128、NVP-BEZ235、OB-318、奥罗莫司、欧夹竹桃苷、ON-123300、ON-146系列、ONC-201、奥帕加尼、OSI-027、OT-043、OXA-01、P-2281、P-6915、太平洋紫杉醇、帕奴利塞、肽H3、哌立福辛、PF-4691502、PF-4989216、苯妥英、PI-103、匹克昔布、PIK-75、匹拉昔布、PKI-179、PKI-402、PQR-311、PQR-312、PQR-316、PQR-340、PQR-370、PQR-401、PQR-514、PQR-530、PQR-5XX、PQR-620、PQR-6XX、甲磺酸普喹替尼、PX-867、QLT-0447、雷帕霉素类似物、雷帕霉素衍生物、拉帕塔尔、RG-6114、瑞博西尼、瑞达福罗莫司、瑞格色替钠、利妥木单抗、利培酮、罗米地辛、RP-5002、RP-5090、RP-6503、RV-1729、SAR-260301、SEL-403、司来利塞、塞拉贝西普、SF-1126、SF-2535、SF-2558HA、西米他替尼、西罗莫司、SKLB-JR02、SMI-4a、SN36093、索来西因类似物、索尼昔布、SRX-2523、SRX-2558、SRX-2626、SRX-3177、SRX-5000、ST-168、ST-182、舒尼替尼、SVP胰岛素、SVP-雷帕霉素、TAFA-93、TAM-01、他赛昔布、TAT-N25肽、替西罗莫司、泰纳里昔布、TG-100-115、TGX-221、特里夫卡斯、乌妥昔单抗、西普乌拉、凡娜迪斯、VDC-597、VEL-015、沃他西普、VS-5584、WJD-008、渥曼青霉素、乌米德吉、WX-008、WX-037、WX-047、WXFL-10030390、X-339、X-370、X-414、X-480、XL-499、Y-31、YY-20394、YZJ-0673和ZSTK-474。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和PI3K抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中PI3K抑制剂选自由以下组成的组：SF1126、TGX-221、PIK-75、PI-103、SN36093、IC87114、AS-252424、AS-605240、NVP-BEZ235、GDC-0941、ZSTK474、LY294002和渥曼青霉素。

在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和AKT抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。AKT抑制剂可以是本领域中已知的任何AKT抑制剂，包括例如A-443654、阿来替布、AMG-511、ARQ-751、AT-13148、AV-203、卡帕塞替尼、CUDC-101、姜黄素类似物、鱼藤素、EM12、SK-2636771、GSK-690693、IMB-YH-8、INCB-047775、依帕替布二盐酸盐、LY-2503029、LY-2780301、米兰替尼盐酸盐、MK-2206、MK-8156、纳米颗粒MK-2206、OB-318、氧化固醇、哌立福辛、PQR-401、PX-316、瑞格色替钠、SR-13668、SZ-685C、TAS-117、曲西瑞宾、特里夫卡斯、优普色替、VEL-015、VLI-27、XL-418。在一些实施方案中，本文提供了具有治疗有效量的FTI和AKT抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中AKT抑制剂选自由以下组成的组：哌立福辛、SR13668、A-443654、曲西瑞宾、GSK690693和鱼藤素。

本文还提供了具有治疗有效量的FTI和卡培他滨以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼、洛那法尼(也称为SCH-66336)、阿格拉宾、紫苏醇、CP-609,754、BMS 214662、L778123、L744832、L739749、R208176、AZD3409或FTI-277。本文还提供了具有治疗有效量的替吡法尼和卡培他滨以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本文还提供了具有治疗有效量的FTI和CXCR4拮抗剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼、洛那法尼(也称为SCH-66336)、阿格拉宾、紫苏醇、CP-609,754、BMS 214662、L778123、L744832、L739749、R208176、AZD3409或FTI-277。本文还提供了具有治疗有效量的替吡法尼和CXCR4拮抗剂抑制剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

CXCR4拮抗剂可以是本领域中已知的任何CXCR4拮抗剂，包括例如AD-114、ALT-1188、AMD-070、AMD-3100、APH-0812、巴沙福泰、BKT-140、BKT-170、BL-8040、布利沙福、CCR5受体调节剂、头孢丙烯、氯喹、羟基氯喹、CTCE-0012、CX-549、DBPR-215、D-Lys3 GHRP-6、F-50067、非格司亭、GBV-4086、GMI-1359、KRH-1120、KRH-3166、KRH-3955、LY-2510924、LY-2624587、MEDI-3185、N15P肽、ND-401、NSC-651016、ONO-7161、PF-06747143、普乐沙福、POL-5551、PTX-9908、SDF-1抗体、T-134、TIQ-15类似物、武罗鲁单抗、USL-311、VIR-5103、vMIP、vMIP-II、X4-136、X4P-001或X4P-002。在一些实施方案中，本文还提供了具有治疗有效量的FTI和CXCR4拮抗剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中CXCR4选自由以下组成的组：AMD-3100、BL-8040、氯喹和普乐沙福。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂一起)可配制成合适的药物制剂，例如用于经口施用的溶液、悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂或酏剂，或者用于眼部或肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液，以及透皮贴剂制剂和干粉吸入器。通常，使用本领域众所周知的技术和程序将FTI配制成药物组合物(参见例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第7版，1999)。

在组合物中，将有效浓度的FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)和药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合。在某些实施方案中，组合物中FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)的浓度可在施用时有效递送治疗、预防或改善癌症(包括血液学癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状和/或进展的量。

组合物可被配制用于单一剂量施用。为了配制组合物，将一定重量分数的FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)以有效浓度溶解、悬浮、分散或另外混合于所选媒介物中，从而减轻或改善所治疗疾患。适于施用的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知适用于特定施用模式的任何此类载体。

另外，FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)可作为唯一药物活性成分配制成组合物或者可与其他活性成分组合。包含组织靶向脂质体(例如肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液还可适合作为药学上可接受的载体。这些物质可根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可如本领域中已知制备。简言之，脂质体(例如多层囊泡(MLV))可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰基胆碱和脑磷脂酰基丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。添加于无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并振荡烧瓶直至脂质膜分散为止。洗涤所得囊泡以去除未囊封的化合物，通过离心制成丸粒，并且然后重悬于PBS中。

使FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)以足以在对所治疗患者不存在不期望副作用下施加治疗有用作用的量包含于药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可通过在本文所描述的体外和体内系统中测试化合物凭经验确定并且然后从其外推用于人类的剂量。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)在药物组合物中的浓度将取决于吸收、组织分布、灭活和排泄速率、物理化学特性、剂量时间表和施用量以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送量足以改善癌症(包括造血癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状。

在某些实施方案中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/ml至约50-100μg/ml的活性成分的血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供约0.001mg至约2000mg化合物/千克体重/天的剂量。制备药物单位剂型以每单位剂型提供约1mg至约1000mg和在某些实施方案中约10至约500mg基本活性成分或基本成分的组合。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)可一次性施用，或者可分成多种有待以一定时间间隔施用的较小剂量。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗疾病变化并且可使用已知测试方案凭经验确定或通过从体内或体外测试数据外推确定。应注意，浓度和剂量值还可随待改善疾患的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的个人的专业判断随时调整具体剂量方案，并且本文阐述的浓度范围仅为示例性的，而不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。

因此，将有效浓度或量的一种或多种本文所描述化合物或其药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合用于全身、表面或局部施用以形成药物组合物。以有效改善一种或多种症状或治疗、延迟进展或预防的量包含化合物。组合物中的活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、灭活、排泄速率、剂量时间表、施用量、特定制剂以及本领域技术人员已知的其他因素。

组合物旨在通过合适的途径(包括(但不限于)经口、肠胃外、经直肠、经表面和经局部)施用。对于经口施用，可配制胶囊和片剂。组合物呈液体、半液体或固体形式并且是以适于每个施用途径的方式配制。

用于肠胃外、皮内、皮下或表面施加的溶液或悬浮液可包含以下组分中的任一者：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封闭于安瓿、笔、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其他合适的材料制得的单一或多个剂量小瓶中。

在FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)展现不充分溶解性的情况下，可使用使化合物增溶的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的，并且包括(但不限于)使用共溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))、使用表面活性剂(例如

在混合或添加化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预期施用模式和化合物于所选载体或媒介物中的溶解性。有效浓度足以改善所治疗疾病、病症或疾患的症状并且可凭经验确定。

提供药物组合物以用于以含有合适量的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型(例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液和经口溶液或悬浮液和油-水乳液)施用于人类和动物。以单位剂型或多个剂型配制药物治疗活性化合物及其盐并施用。如本文所用的单位剂型是指适用于人类和动物受试者并且如本领域中已知个别包装的物理离散单位。每个单位剂量含有足以产生期望治疗作用的预定量的治疗活性化合物以及所需药物载体、媒介物或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及个别包装的片剂或胶囊。单位剂型可分数份施用或多次施用。多个剂型是多个相同单位剂型，其包装于单一容器中以供以分开的单位剂型施用。多个剂型的实例包括小瓶、成瓶片剂或胶囊或品脱瓶或加仑瓶。因此，多个剂型是于包装中不分开的多个单位剂量。

还可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的实例包括含有本文提供的化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质呈成形物品形式(例如膜或微胶囊)。持续释放基质的实例包括离子电渗贴剂、聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸与乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)构成的可注射微球体))以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物使得能够释放分子100天以上，但某些水凝胶释放蛋白质较短时间段。当囊封的化合物在体内保留长时间时，由于在37℃下于水分中暴露，其可变性或聚集，从而引起生物活性损失并且其结构可能变化。取决于所涉及作用机制，可设计合理策略以用于稳定。例如，如果发现聚集机制是经由硫代-二硫化物互换形成分子间S--S键，则可通过对巯基残基进行修饰、从酸性溶液冻干、控制水分含量、使用适当添加剂以及产生特定聚合物基质组合物来实现稳定化。

可制备含有0.005％至100％范围内的活性成分并且其余部分由无毒载体构成的剂型或组合物。对于经口施用，药学上可接受的无毒组合物是通过并入任何通常采用的赋形剂(例如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这些组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉剂和持续释放制剂，例如(但不限于)植入体和微囊封递送系统，以及可生物降解、生物相容的聚合物(例如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他)。这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的。所涵盖组合物可含有约0.001％-100％活性成分，在某些实施方案中约0.1-85％或约75-95％。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)或药学上可接受的盐可与防止化合物从身体快速消除的载体一起制备，例如定时释放制剂或涂层。

组合物可包含其他活性化合物以获得性质的期望组合。本文所提供的化合物或如本文所描述其药学上可接受的盐还可与一般技术中已知可有价值地用于治疗上文所提及的一种或多种疾病或医学疾患(例如与氧化应激有关的疾病)的另一种药理学剂一起施用。

本文所提供的无乳糖组合物可含有本领域众所周知的赋形剂并且列示于例如U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。一般来说，无乳糖组合物含有药学上相容并且药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

另外涵盖含有本文所提供化合物的无水药物组合物和剂型。例如，医药领域广泛接受添加水(例如5％)作为模拟长期储存的方式以便确定例如储放寿命或制剂随时间的稳定性的特性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80页。实际上，水和热量加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可具有重大意义，因为在制剂的制造、处置、包装、储存、运输和使用期间通常遭遇水分和/或湿度。

本文所提供的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分在低水分或低湿度条件下制备。如果预计在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气实质性接触，则包含乳糖和至少一种包括伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。

无水药物组合物应被制备并储存以便维持其无水性质。因此，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可纳入合适的规定试剂盒中。合适的包装的实例包括(但不限于)气密性密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。

口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、粒剂和块状粉剂。口服片剂的类型包括经压缩的可咀嚼菱形锭和片剂，其可具有肠衣、糖衣或膜衣。胶囊可以是硬质或软质明胶胶囊，而粒剂和粉剂可以非泡腾剂或泡腾剂形式与本领域技术人员已知的其他成分组合提供。

在某些实施方案中，制剂是固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分或类似性质的化合物中的任一者：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和调味剂。

粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包含滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸氢钙。助流剂包括(但不限于)胶状二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何经批准鉴定的水溶性FD和C染料、其混合物；以及悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂(例如糖精)和任何数量的喷雾干燥的调味剂。调味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂和产生令人愉悦感觉的化合物的合成掺合物(例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)。润湿剂包含丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。

当单位剂型是胶囊时，其除上述类型材料外还可含有例如脂肪油的液体载体。另外，单位剂型可含有修饰剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖和其他肠溶剂的涂层。化合物也可以酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、喷洒剂、口香糖等的组分的形式施用。糖浆除活性化合物外还可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料以及着色和调味剂。

片剂中所包含的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠衣片剂由于肠衣而可抵抗胃酸的作用并且在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖衣片剂是施加有药学上可接受的物质的不同层的压缩片剂。膜衣片剂是被聚合物或其他合适的涂层包覆的压缩片剂。多重压缩片剂是通过超过一个压缩循环利用先前所提及的药学上可接受的物质制得的压缩片剂。着色剂也可用于上述剂型。调味和甜味剂用于压缩片剂、糖衣片剂、多重压缩片剂和咀嚼片剂中。调味和甜味剂尤其可用于形成可咀嚼片剂和菱形锭。

液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水。

酏剂是澄清的甜味化水醇性制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓水溶液，并且还可含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小球体形式分散遍及另一液体。乳液中所用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。有待重构成液体口服剂型的非泡腾颗粒中所用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。有待重构成液体口服剂型的泡腾颗粒中所用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有上述剂型中。

溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中所用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂(例如糖精)。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括经批准鉴定的水溶性FD和C染料及其混合物中的任一者。调味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂和产生令人愉悦味觉的化合物的合成掺合物。

对于固体剂型，于例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液囊封于明胶胶囊中。这些溶液以及其制备和囊封公开于美国专利第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号。对于液体剂型，可使用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释于例如聚乙二醇中的溶液以容易地测量用于施用。

或者，液体或半固体口服制剂可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其他此类载体中以及将这些溶液或悬浮液囊封于硬质或软质明胶胶囊壳中制得。其他有用的制剂包括(但不限于)含有以下的那些：本文所提供的化合物、二烷基化单亚烷基二醇或多亚烷基二醇(包括(但不限于)1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇350-二甲基醚、聚乙二醇550-二甲基醚、聚乙二醇750-二甲基醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量))和一种或多种抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙基酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯以及二硫代氨基甲酸酯)。

其他制剂包括(但不限于)水性醇溶液，所述溶液包括药学上可接受的缩醛。这些制剂中所用的醇是具有一个或多个羟基的任何药学上可接受的水混溶性溶剂，包括(但不限于)丙二醇和乙醇。缩醛包括(但不限于)低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛。

在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可如本领域技术人员所知进行包覆以改进或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以常规肠可消化的涂层(例如苯基水杨酸酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素)进行包覆。

本文还提供通常以皮下、肌内或静脉内注射为特征的肠胃外施用。可注射剂可以常规形式、以液体溶液或悬浮液形式、在注射之前适用于液体中的溶液或悬浮液的固体形式或以乳液形式制备。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，待施用的药物组合物还可含有微量的无毒辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂和其他此类试剂(例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精)。本文还涵盖缓释或持续释放系统的植入，从而维持恒定水平的剂量。简言之，将本文所提供的化合物分散于固体内部基质中，所述固体内部基质是例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯基醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质被外部聚合物膜围绕，所述外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，所述外部聚合物膜不溶于体液中。在释放速率控制步骤中，化合物扩散穿过外部聚合物膜。包含于此类肠胃外组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质以及化合物的活性和受试者的需要。

组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液，在即将使用之前准备与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(例如冻干粉剂，包括皮下片剂)，准备用于注射的无菌悬浮液，在即将使用之前准备与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳液。溶液可以是水性或非水性溶液。

如果静脉内施用，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠和增溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。

肠胃外制剂中所用的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、钳合或螯合剂和其他药学上可接受的物质。

水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。应向包装于多剂量容器中的肠胃外制剂中添加抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，其包括酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)和苄索氯铵(benzethonium chloride)。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括普鲁卡因盐酸盐(procaine hydrochloride)。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80

FTI的浓度经调节以使注射提供有效量以产生期望药理学效应。如本领域中已知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重和疾患。将单位剂量肠胃外制剂包装于安瓿、小瓶或具有针的注射器中。如本领域已知和实践，所有肠胃外施用的制剂都必须无菌。

阐释性地，含有FTI的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效施用模式。另一个实施方案是含有产生期望药理学效应所需的注射的活性材料的无菌水性或油性溶液或悬浮液。

可注射剂被设计用于局部和全身施用。通常，治疗有效剂量被配制以含有占所治疗组织至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多(例如超过1％w/w)的浓度的活性化合物。活性成分可一次性施用，或者可分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗组织变化并且可使用已知测试方案凭经验确定或者通过从体内或体外测试数据外推确定。应注意，浓度和剂量值还可随所治疗个体的年龄而变化。应进一步理解：对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用制剂或监督制剂施用的个人的专业判断随时调整具体剂量方案，并且本文阐述的浓度范围仅为示例性的，而不旨在限制所要求保护的制剂的范围或实践。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)可以微粉化或其他合适的形式悬浮或者可衍生以产生更可溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预期施用模式和化合物于所选载体或媒介物中的溶解性。有效浓度足以改善疾患的症状并且可凭经验确定。

本文还关注冻干粉剂，其可重构用于以溶液、乳液和其他混合物形式施用。它们还可重构并配制成固体或凝胶。

通过将本文所提供的FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)或其药学上可接受的盐溶于合适的溶剂中来制备无菌、冻干粉剂。溶剂可含有改进粉剂或从粉剂制得的重构溶液的稳定性或其他药理学组分的赋形剂。可使用的赋形剂包括(但不限于)右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂。溶剂还可含有在一个实施方案中约中性pH下的缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其他此类缓冲剂。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，从而提供期望制剂。通常，将所得溶液分配至小瓶中用于冻干。每个小瓶含有单一剂量(包括(但不限于)10-1000mg或100-500mg)或多个剂量的化合物。冻干粉剂可在适当条件下(例如于约4℃至室温下)储存。

使用注射用水重构这种冻干粉剂可提供用于肠胃外施用的制剂。对于重构，每mL无菌水或另一种合适的载体添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg冻干粉剂。精确量取决于所选化合物。此量可凭经验确定。

表面用混合物如所描述制备以用于局部和全身施用。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等并且配制为乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、膏糊、发泡体、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适于表面施用的任何其他制剂。

FTI或具有FTI的药物组合物可配制为用于表面施加(例如通过吸入)的气雾剂(参见例如美国专利第4,044,126号、第4,414,209号和第4,364,923号，其描述用于递送可用于治疗发炎性疾病、特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。用于施用于呼吸道的这些制剂可呈用于喷雾器的气雾剂或溶液形式，或者以极微细粉剂形式用于吹入，单独或与惰性载体(例如乳糖)组合。在这种情形下，制剂的颗粒具有小于50微米或小于10微米的直径。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)或其药物组合物可被配制用于局部或表面施加，例如以凝胶、乳膏和洗剂形式用于表面施加至皮肤和例如眼睛中的粘膜以及用于施加至眼睛或用于脑池内或脊柱内施加。涵盖局部施用以用于透皮递送以及用于施用至眼睛或粘膜或用于吸入疗法。还可施用活性化合物单独或与其他药学上可接受的赋形剂的组合的鼻用溶液。可使用适当盐将这些溶液、特别是旨在供眼部使用的那些配制为0.01％-10％等渗溶液(pH约5-7)。

本文还涵盖其他施用途径，例如透皮贴剂和直肠施用。例如，用于直肠施用的药物剂型是用于全身效应的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中用于指插入直肠中并且于体温下融化或软化从而释放一种或多种药理或治疗活性成分的固体。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或媒介物和用于升高熔点的试剂。基质的实例包括可可油(可可树油)、甘油-明胶、蜂蜡(聚氧乙二醇)和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。用于升高栓剂的熔点的试剂包括鲸脑和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过模制制得。直肠栓剂的示例性重量为约2克至3克。用于直肠施用的片剂和胶囊是使用与经口施用的制剂相同的药学上可接受的物质和通过相同方法制造。

可通过受控释放构件或通过本领域技术人员众所周知的递送装置来施用本文所提供的FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)或其药物组合物。实例包括(但不限于)描述于以下美国专利号中的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634，其中的每一者通过引用并入本文。以不同比例使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合来提供期望释放曲线，此类剂型可用于提供缓慢或受控释放。可容易地选择与本文所提供的活性成分一起使用的本领域的一般技术人员已知的合适的受控释放制剂(包括本文所描述的那些)。

所有受控释放药物产品都具有优于通过其非受控对应物所实现的改进药物疗法的常见目标。在一个实施方案中，最佳设计的受控释放制剂在医学治疗中的用途的特征在于利用最少的药物物质在最少的时间内治愈或控制疾患。在某些实施方案中，受控释放制剂的优点包括药物活性延长、投药频率降低和患者依从性提高。另外，受控释放制剂可用于影响作用的开始时间或其他特征(例如药物的血液水平)，并且因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。

大多数受控释放制剂被设计成最初释放迅速产生期望治疗作用的量的药物(活性成分)，并逐渐地且连续地释放其他量的药物以在经延长时段内维持这种水平的治疗作用。为了在身体内维持这种恒定水平的药物，应以将代替所代谢和从身体排泄的药物的量的速率从剂型释放药物。可通过包括(但不限于)pH、温度、酶、水或其他生理条件的各种条件或化合物来刺激活性成分的受控释放。

在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在又一个实施方案中，可将受控释放系统置于治疗靶标附近，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,MedicalApplications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。

在一些实施方案中，靠近不适当免疫活化的位点或肿瘤向受试者中引入受控释放装置。其他受控释放系统论述于Langer的综述(Science 249:1527-1533,(1990)中。可将F分散于固体内部基质中，所述固体内部基质是例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯基醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质被外部聚合物膜围绕，所述外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物，所述外部聚合物膜不溶于体液中。在释放速率控制步骤中，活性成分然后扩散穿过外部聚合物膜。包含于此类肠胃外组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质以及受试者的需要。

FTI(单独或与第二活性剂如IGF1R途径抑制剂或CXCR4拮抗剂或卡培他滨一起)或其药物组合物可包装为制品，所述制品含有包装材料、本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐(其用于治疗、预防或改善癌症(包括血液学癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状或进展)和标记，所述标记指示使用化合物或其药学上可接受的盐来治疗、预防或改善癌症(包括血液学癌症和实体肿瘤)的一种或多种症状或进展。

本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员众所周知的。参见例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔、瓶和适用于所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。涵盖本文所提供化合物和组合物的多种制剂。

4.FTI剂量

在一些实施方案中，经口或肠胃外施用治疗有效量的具有FTI的药物组合物。

在一些实施方案中，以0.05mg/kg至1800mg/kg的日剂量施用FTI。在一些实施方案中，以0.05mg/kg至1500mg/kg的日剂量施用FTI。在一些实施方案中，以0.05mg/kg至500mg/kg的日剂量施用FTI。在一些实施方案中，以每天0.05mg/kg、每天0.1mg/kg、每天0.2mg/kg、每天0.5mg/kg、每天1mg/kg、每天2mg/kg、每天5mg/kg、每天10mg/kg、每天20mg/kg、每天50mg/kg、每天100mg/kg、每天200mg/kg、每天300mg/kg、每天400mg/kg、每天500mg/kg、每天600mg/kg、每天700mg/kg、每天800mg/kg、每天900mg/kg、每天1000mg/kg、每天1100mg/kg、每天1200mg/kg、每天1300mg/kg、每天1400mg/kg或每天1500mg/kg的量施用FTI。在一些实施方案中，以每天1mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天2mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天5mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天10mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天20mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天50mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天100mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天200mg/kg施用FTI。在一些实施方案中，以每天500mg/kg施用FTI。FTI可作为单一剂量或再分成一个以上剂量来施用。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，以每天50-2400mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，以每天100-1800mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，以每天100-1200mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，以每天50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、1200mg或2400mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，以每天200mg的剂量施用FTI。可以每天300mg的剂量施用FTI。可以每天400mg的剂量施用FTI。可以每天500mg的剂量施用FTI。可以每天600mg的剂量施用FTI。可以每天700mg的剂量施用FTI。可以每天800mg的剂量施用FTI。可以每天900mg的剂量施用FTI。可以每天1000mg的剂量施用FTI。可以每天1100mg的剂量施用FTI。可以每天1200mg的剂量施用FTI。可以每天1300mg的剂量施用FTI。可以每天1400mg的剂量施用FTI。可以每天1500mg的剂量施用FTI。可以每天1600mg的剂量施用FTI。可以每天1700mg的剂量施用FTI。可以每天1800mg的剂量施用FTI。可以每天1900mg的剂量施用FTI。可以每天2000mg的剂量施用FTI。可以每天2100mg的剂量施用FTI。可以每天2200mg的剂量施用FTI。可以每天2300mg的剂量施用FTI。可以每天2400mg的剂量施用FTI。FTI可作为单一剂量或再分成一个以上剂量来施用。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，每天两次(b.i.d)以100、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以100-1400mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以100-1200mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以300-1200mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以300-900mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以300mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以400mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以500mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以600mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以700mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以800mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以900mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以1000mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以1100mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，每天两次以1200mg的剂量施用FTI。在一些实施方案中，用于本文所提供的组合物和方法中的FTI是替吡法尼。

如本领域的一般技术人员所理解，剂量根据所用剂型、患者的疾患和敏感性、施用途径和其他因素而有所变化。专业人员根据与需要治疗的受试者有关的因素来确定确切剂量。调节剂量和施用以提供充分水平的活性成分或维持期望作用。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度，受试者的一般健康状况，受试者的年龄、体重和性别，饮食，施用时间和频率，药物组合，反应敏感性，以及对疗法的耐受性/反应。在治疗周期内，日剂量可有所变化。在一些实施方案中，起始剂量可在治疗周期内逐渐降低。在一些实施方案中，起始剂量可在治疗周期内逐渐升高。最终剂量可取决于剂量限制毒性的发生和其他因素。在一些实施方案中，以每天300mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天400mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天500mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天600mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天700mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天800mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在一些实施方案中，以每天900mg的起始剂量施用FTI并且递增至最大剂量为每天1000mg、1100mg或1200mg。剂量递增可一次性或逐步进行。例如，通过经4天过程每天增加100mg或通过经2天过程每天增加200mg或通过一次性增加400mg，可将每天600mg的起始剂量递增至最终剂量为每天1000mg。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，以相对较高起始剂量施用FTI并且取决于患者反应和其他因素逐渐降低至较低剂量。在一些实施方案中，以每天1200mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天1100mg、1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg。在一些实施方案中，以每天1100mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg。在一些实施方案中，以每天1000mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg。在一些实施方案中，以每天900mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天800mg、700mg、600mg、500mg、400mg或300mg。在一些实施方案中，以每天800mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天700mg、600mg、500mg、400mg或300mg。在一些实施方案中，以每天600mg的起始剂量施用FTI并且减小至最终剂量为每天500mg、400mg或300mg。剂量减小可一次性或逐步进行。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。例如，通过经3天过程每天降低100mg或通过一次性降低300mg，可将每天900mg的起始剂量减小至最终剂量为每天600mg。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

治疗周期可具有不同持续时间。在一些实施方案中，治疗周期可以是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，治疗周期是3周。在一些实施方案中，治疗周期是4周。治疗周期可具有间歇性时间表。在一些实施方案中，2周治疗周期可以是5天投药并且接着9天休息。在一些实施方案中，2周治疗周期可以是6天投药并且接着8天休息。在一些实施方案中，2周治疗周期可以是7天投药并且接着7天休息。在一些实施方案中，2周治疗周期可以是8天投药并且接着6天休息。在一些实施方案中，2周治疗周期可以是9天投药并且接着5天休息。在一些实施方案中，3周治疗周期可以是7天投药并且接着14天休息。在一些实施方案中，3周治疗周期可以是14天投药并且接着7天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是7天投药并且接着21天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是14天投药并且接着14天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是21天投药并且接着7天休息。在一些实施方案中，4周治疗周期可以是在第1-7天和第15-21天投药并且在第8-14天和第22-28天休息。

在一些实施方案中，可施用FTI至少一个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个或至少12个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少两个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少三个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少六个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少9个治疗周期。在一些实施方案中，可施用FTI至少12个治疗周期。在一些实施方案中，FTI是替吡法尼。

在一些实施方案中，施用FTI至多两周。在一些实施方案中，施用FTI至多3周、至多1个月、至多2个月、至多3个月、至多4个月、至多5个月、至多6个月、至多7个月、至多8个月、至多9个月、至多10个月、至多11个月或至多12个月。在一些实施方案中，施用FTI至多一个月。在一些实施方案中，施用FTI至多三个月。在一些实施方案中，施用FTI至多6个月。在一些实施方案中，施用FTI至多9个月。在一些实施方案中，施用FTI至多12个月。在一些实施方案中，可在开始反应后维持FTI治疗疗法至少6个月。

在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的1周(第1-7天)中每天施用FTI。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的2周(第1-14天)中每天施用FTI。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的1周(第1-7天)中以300mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，在重复3周周期的3周中的2周(第1-14天)中以300mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，在重复4周周期的4周中的3周中每天施用FTI。在一些实施方案中，在重复4周周期中每隔一周(一周投药，一周休息)每天施用FTI。在一些实施方案中，在重复4周周期的4周中的3周中以300mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，在重复4周周期的4周中的3周中以600mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，在重复4周周期中每隔一周(一周投药，一周休息)以900mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，每隔一周(重复28天周期的第1-7天和第15-21天)以1200mg的剂量每天两次经口施用FTI。在一些实施方案中，在重复28天周期中的第1-5天和第15-19天以1200mg的剂量每天两次经口施用FTI。

在一些实施方案中，可采用每天两次300mg替吡法尼的隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受300mg的起始剂量(口服，每天两次)。在不存在难控制毒性的的情况下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者充分耐受所述治疗，则还可将剂量增加至1200mg(每天两次)。还可包括逐步300mg剂量减小以控制治疗有关的治疗中出现的毒性。

在一些实施方案中，可采用每天两次600mg替吡法尼的隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受600mg的起始剂量(口服，每天两次)。在不存在难控制毒性的情况下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者充分耐受所述治疗，则还可将剂量增加至1200mg(每天两次)。还可包括逐步300mg剂量减小以控制治疗有关的治疗中出现的毒性。

在一些实施方案中，可采用每天两次900mg替吡法尼的隔周方案。在所述方案下，患者在28天治疗周期的第1-7天和第15-21天接受900mg的起始剂量(口服，每天两次)。在不存在难控制毒性的情况下，受试者可继续接受替吡法尼治疗持续至多12个月。如果受试者充分耐受所述治疗，则还可将剂量增加至1200mg(每天两次)。还可包括逐步300mg剂量减小以控制治疗有关的治疗中出现的毒性。

在一些其他实施方案中，在28天治疗周期中，在21天中以300mg的剂量每天两次经口给予替吡法尼，接着休息1周(21天时间表；Cheng DT等人,J Mol Diagn.(2015)17(3):251-64)。在一些实施方案中，在5天中每天两次投用25mg至1300mg，接着休息9天(5天时间表；Zujewski J.,J Clin Oncol.,(2000)2月；18(4):927-41)。在一些实施方案中，在7天中每天两次进行投药，接着休息7天(7天时间表；Lara PN Jr.,Anticancer Drugs,(2005)16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia.,(2011)10月；25(10):1543-7)。在7天时间表中，患者可接受300mg的起始剂量(每天两次)，并且将300mg剂量递增至最大计划剂量为1800mg(每天两次)。在7天时间表研究中，患者还可在28天周期的第1-7天和第15-21天每天两次以至多1600mg的剂量(每天两次)接受替吡法尼。

在一些实施方案中，在21天周期的第1-14天每天两次以300mg的剂量施用替吡法尼。在一些实施方案中，在21天周期的第1-14天每天两次以300mg的剂量施用替吡法尼并且在21天周期的第1-14天每天两次以1,000mg/m2的剂量施用卡培他滨。

在先前研究中表明，在以每天两次的投药时间表施用时，FTI可抑制哺乳动物肿瘤的生长。可发现，经1至5天以每天单一剂量施用FTI可显著抑制肿瘤生长并且持续至少21天。在一些实施方案中，以50-400mg/kg的剂量范围施用FTI。在一些实施方案中，以200mg/kg施用FTI。本领域还众所周知具体FTI的投药方案(例如美国专利第6838467号，其全部内容通过引用并入本文)。例如，化合物阿格拉宾(WO98/28303)、紫苏醇(WO 99/45712)、SCH-66336(美国专利第5,874,442号)、L778123(WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-氨基-3-巯基]丙基氨基-3(S)-甲基]-戊基氧基-3-苯基丙酰基-甲硫氨酸砜(WO94/10138)、BMS214662(WO 97/30992)、AZD3409、Pfizer化合物A和B(WO 00/12499和WO 00/12498)的合适剂量是在上述专利说明书(其通过引用并入本文)中给出，或者是本领域技术人员已知的或可易于由本领域技术人员确定。

对于紫苏醇来说，可以1-4g/天/150lb人类患者来施用药剂。在一个实施方案中，剂量为1-2g/天/150lb人类患者。根据特定应用，通常可以约0.1mg至100mg、更优选地约1mg至300mg的单位剂量施用SCH-66336。可以介于约0.1mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天之间、优选地介于0.5mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天之间的量将化合物L778123和1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮施用于人类患者。

可以约1.0mg/天至约500mg/天、优选地约1mg/天至约100mg/天的范围内的剂量并且以单一或分开(即多个)剂量来施用Pfizer化合物A和B。通常以约0.01mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天的范围内的日剂量并且以单一或分开剂量来施用治疗性化合物。可以约0.05mg/kg/天至200mg/kg/天、优选地小于100mg/kg/天的剂量范围并且以单一剂量或2至4个分开剂量来施用BMS 214662。

应理解，不会实质上影响本发明各个实施方案的活性的修改也提供于本文所提供的本发明定义内。因此，下列实施例旨在阐释而不限制本发明。本文所引用所有参考文献的全部内容都通过引用并入。

5.实施例

在本申请通篇内，已引用了各种出版物。这些出版物的公开内容的全部内容(包括基因库和GI编号出版物)都通过引用并入本申请中以更全面地描述本公开所属领域的最新技术。尽管已参照上文所提供的实施例描述本发明，但应理解，可在不背离本发明范围的情况下作出各种修改。

实施例1：IGF1途径与CXCL12途径之间的串扰限定了AML和PTCL患者中对法尼基转移酶抑制剂替吡法尼的目标反应

针对研究结果来分析使用来自替吡法尼试验(CTEP-20、KO-TIP-002、KO-TIP-004)中所招募71名患者的肿瘤样品的RNA-Seq和Affymetrix U133A基因芯片分析生成的基因表达特征(GEP)数据，并且补充来自cBioportal for Cancer Genomics的数据集中的mRNA表达的分析。临床试验信息：NCT00027872、NCT02464228、NCT02807272。

通过检查25个研究中8,401名癌症患者的基因表达特征(可获于cBioportal(TCGA,Provisional)来探究肿瘤CXCL12过表达的病理学。在这些研究中的19个研究中，IGF1和CXCL12基因的表达存在高度显著相关性。这25个研究详述于下文的表1中。乳腺癌、胰腺癌和急性骨髓样白血病(AML)中的IGF1和CXCL12基因表达之间的高度显著相关性还以图形方式示于图1中。

表1：IGF1和CXCL12的表达相关性

有趣的是，在先前已报告替吡法尼单一药剂活性的适应症(包括AML)中观察到最高IGF1/CXCL12相关性(ρ＝0.698,p<0.0001,N＝173)。对替吡法尼具有已知单一疗法反应的这些癌症是膀胱癌、乳腺癌和AML(表1)。

详细检查探究患有先前未治疗AML的老年患者中的替吡法尼单一疗法的研究(CTEP-20)的数据，以确定CXCL12和IGF1的表达对患者的替吡法尼反应的影响。

检查IGF1/CXCL12共表达对患者替吡法尼结果的影响。在先前未治疗AML中，针对IGF1/CXCL12表达鉴定3个患者子集(图2A)。这些子集是：1)高IGF1、高CXCL12(左侧盒状图)，2)中等IGF1、低CXCL12(中间盒状图)，和3)低IGF1、可变CXCL12(右侧盒状图)。

在高水平IGF1存在下，高水平CXCL12主要转变为血液学改进(HI)或稳定疾病(SD)的结果，并且结果为10个受试者中的2名患者具有完全反应(CR)(图2B)。在CXCL12处于低水平并且IGF1处于中等水平时，低CXCL12水平转变为疾病进展，并且结果为1名患者具有CR并且8名患者具有进展性疾病(PD)(图2C)。在IGF1水平低时，CXCL12具有可变水平并且15名患者中的6名经历CR。替吡法尼CR与CXCL12水平显著相关(p＝0.013)(图2D)。这些数据证实，CXCL12途径激活决定了替吡法尼目标反应，而高/中等IGF1水平则介导药物抗性。用于预测这些患者中的CR的接收者操作特性(ROC)曲线证实，较高CXCL12水平和较低IGF1水平可预测AML患者群体中的完全反应(图2E)。

在17个具有可用治疗前BM基因表达数据的经替吡法尼治疗的CMML受试者中，报告了4种目标反应和1种肿瘤溶解综合征。CXCL12表达(p＝0.07)和CXCL12/CXCR4比率(p＝0.03)可预测这些事件，而在这些患者中几乎不能检测到IGF1表达水平。

还在13名具有治疗前GEP数据并且接受替吡法尼单一疗法的结节PTCL患者中探究了CXCL12和IGF1的影响。高CXCL12可预测2种部分反应(PR)(p＝0.009)，尽管实际上这些患者并不表达低水平IGF1。进一步的探究揭示，经历替吡法尼PR的PTCL患者的肿瘤表达高水平IGFBP7(IGF1受体(IGF1R)抑制剂)(表2)。将IGFBP7表达调节至IGF1R表达水平也将这些患者鉴定为疗法反应者。

表2：高CXCL12和高IGFBP7鉴定PTCL中的目标反应

PTCL治疗前活检的全外显子组测序揭示无反应患者中的IGFBP7基因的多态性：没有受试者具有PR最佳反应，具有稳定疾病的4名患者中的1名和10名PD患者中的6名携载IGFBP7变体L11F(rs11573021)(16％PR/SD对60％PD,p＝0.15)

实施例2：鉴定晚期胰腺癌中与替吡法尼的临床益处相关的临床和分子生物标志物。

如表1和图1中可见，胰腺癌患者显示CXCL12和IGF1基因之间的高相关性并且高于已观察到替吡法尼活性的其他肿瘤类型。胰腺肿瘤还表达极高水平的IGFB7。发现IGFBP7与IGF1(ρ＝0.643,p<0.0001,N＝179)和CXCL12(ρ＝0.617,p<0.0001,N＝173)共表达于这些肿瘤中。

在吉西他滨+替吡法尼与吉西他滨+安慰剂于先前未使用全身性疗法治疗的晚期胰腺腺癌患者中的随机化、双盲、安慰剂对照研究中，每天两次、经口并且连续地以200mg的剂量量施用替吡法尼(R115777)(研究INT-17)。以1,000mg/m(2)的剂量量每周7次经静脉内施用吉西他滨持续8周，然后每4周每周3次进行施用。

招募686名患者。实验组的中值整体存活期为193天，而对照组为182天(P＝.75)。在实验组中观察到嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症等级>或＝3者占40％和15％，而在对照组中为30％和12％。

尽管研究结果显示吉西他滨和替吡法尼的组合与单一药剂吉西他滨相比并不延长晚期胰腺癌的整体存活期，但检查各种生物标志物与替吡法尼的治疗活性的关系。

胰腺肿瘤可在不同环境中过表达CXCL12和IGF1。局部晚期疾病、结节疾病预计表达高水平的CXCL12。特定而言，未表现出腹痛的胰腺肿瘤已知过表达CXCL12。另一方面，肝脏是主要IGF1产生器官，并且肝脏中的胰腺肿瘤预计表达高水平IGF1以及相关IGFBP7和CXCL12(图3)。

在作为2个整体治疗组探究这项研究中的所有患者时，未见到替吡法尼的治疗益处(图5A，左图)。在局部晚期疾病(LAD)患者中观察到非显著趋势(图5A，中图)。在使用替吡法尼治疗时，肿瘤已扩散至局部淋巴结(结节疾病)的患者具有较佳存活(图5A，右图)。

腹痛是胰腺癌的标志性临床体征。胰腺癌患者子集并不经历腹痛，这是由于周边神经系统许旺细胞(Schwann cell)通过依赖于CXCL12过表达的机制迁移至肿瘤位点。在研究INT-11中，在进入研究时报告腹痛的患者中吉西他滨和安慰剂的治疗结果并不显著不同于未报告腹痛者(图5B，左图)。在使用吉西他滨和替吡法尼治疗时，未报告腹痛的患者的存活显著优于未报告腹痛者(图5B，中图)。在无腹痛患者的子集中比较两个治疗组时，都观察到吉西他滨和替吡法尼的更佳存活趋势(图5c)。

总而言之，这些数据指示，与胰腺癌中的高CXCL12表达相关的临床环境(例如局部疾病或不存在腹痛)有助于鉴定可受益于替吡法尼疗法的患者。

CXCR4已显示在功能上与IGF1受体相互作用。IGF1可诱导细胞朝向IGF1产生位点迁移。肝脏产生大量IGF1。与安慰剂和吉西他滨相比，在使用替吡法尼和吉西他滨治疗时，胰腺肿瘤已转移至肝脏但未转移至其他器官并且仍具有由天冬氨酸转氨酶表现的在正常限值内的可接受肝功能的患者经历显著存活益处(图6A)。在肿瘤转移至肺或其他器官时，未观察到替吡法尼的存活益处。在肿瘤转移至肝脏(仅)并且使用胆红素、丙氨酸转氨酶或碱性磷酸酶在正常限值内来验证可接受的肝功能时，还观察到存活益处。在先前使用福尔诺克治疗的患者中，还观察到替吡法尼的存活益处(图6B)。

IGF1由小IGFBP蛋白(IGFBP1和2)控制于间质中，而小IGFBP蛋白本身则由胰岛素控制。作为主要功能的一部分，胰岛素维持葡萄糖水平较低。在使用替吡法尼治疗时，胰腺肿瘤已转移至肝脏(仅)并且在进入研究时并非高血糖的患者经历存活益处(图6C，左图)。在使用替吡法尼治疗时，胰腺肿瘤已转移至肝脏(仅)并且具有正常肝功能并且在进入研究时并非高血糖的患者经历改进的存活益处(图6C，右图)。

总而言之，这些数据指示，与胰腺癌中的IGF1表达和其相关IGFBP7有关的临床环境(例如存在肝转移、正常肝功能和不存在高血糖症)有助于鉴定可受益于替吡法尼疗法的患者。

实施例3：低KRAS突变等位基因频率鉴定可能获得替吡法尼的临床益处的胰腺癌患者

胰腺肿瘤样品中的低KRAS突变等位基因频率与高CXCL12和高IGF1基因表达相关。然而，IGFBP7整体而言高度表达于胰腺癌中，但往往随KRAS突变等位基因频率的降低而增加(图7A)。因此，低KRAS突变等位基因频率可鉴定易于获得替吡法尼的临床益处的具有高CXCL12的胰腺癌患者。同样，低KRAS突变等位基因频率可鉴定具有最高IGFBP7表达的胰腺癌患者，所述最高IGFBP7表达可阻断由IGF1介导的任何潜在替吡法尼抗性(图7A)。

在具有野生型TP53状态或低等位基因频率的TP53突变的肿瘤中，CXCL12表达也有所升高(图7B，左图)。CXCL12过表达的TP53突变等位基因频率的最佳截止值为≤9％。CXCL12过表达的KRAS突变等位基因频率的最佳截止值为≤7％(图7B，右图)。

实施例4：乳腺癌患者中的CXCL12表达和与替吡法尼治疗的临床益处相关的其他分子标志物。

还检查了乳腺癌中的生物标志物与CXCL12/IGF1表达和施用于患者的替吡法尼的活性的关系。使用76名使用替吡法尼治疗的患者来实施II期研究(研究GBR-1)。测试患者的雌激素受体阳性(ER+)或阴性(ER-)、孕酮受体阳性(PGR+)或阴性(PGR-)以及TP53突变的存在或不存在。研究中的整体反应率为12％。生物标志物数据可用于41名患者。

TCGA数据库中的数据指示，CXCL12表达与雌激素受体(ESR1)表达反相关并且与孕酮受体表达(PGR)正相关(表3)。IGF1表达与PGR表达之间并无显著关系。

TCGA数据库中的数据指示，CXCL12表达与TP53突变等位基因频率反相关。

总而言之，这些数据指示，PGR阳性和TP53突变的不存在丰富了高CXCL12表达和替吡法尼反应易感性。PGR阳性和ER阴性还丰富了CXCL12表达。

表3：乳腺癌中的CXCL12、IGF1表达与ESR1、PGR表达和TP53突变等位基因频率的相关性

7名患者具有PGR(+)和野生型TP53(TP53(-))乳腺癌肿瘤。这些患者中的4名经历替吡法尼的目标反应(57％)。

表4：PGR(+)TP53(-)患者群体和替吡法尼反应

4名患者具有PGR(+)和ER(-)乳腺癌肿瘤。这些患者中的3名经历替吡法尼的目标反应(75％)。

表5：PGR(+)ER(-)患者群体和替吡法尼反应

实施例5：含替吡法尼方案抑制胰腺腺癌的KRAS野生型、CXCL12表达患者源异种移植物模型的肿瘤生长。

在右侧腹向雌性BALB/c裸或Nu/nu小鼠(6-8周)经皮下接种原发性人类肿瘤模型片段(2-3mm直径)以使肿瘤发育。在平均肿瘤大小达到约250-350mm

使用PDAC的所选患者源异种移植物(PDX)模型确定替吡法尼抑制肿瘤生长的能力。所选模型表达野生型或突变KRAS并且还表达不同水平的人类CXCL12，如表1中所指示。

表6.PDAC PDX模型中的KRAS突变状态和CXCL12 mRNA表达

*-2Log2单位代表这个RNAseq数据集中的零

图8示出两种不同替吡法尼治疗方案减小KRAS野生型-、CXCL12 mRNA表达-PDAC的两种不同PDX模型中的肿瘤体积的有效性。使用由替吡法尼、阿托伐他汀和塞来昔布组成的组合或仅替吡法尼来治疗小鼠。如图8中所图示，两种替吡法尼治疗方案都减小KRAS野生型-、CXCL12表达-PDAC的肿瘤体积。

在4个不同PDAC PDX模型中比较替吡法尼治疗减小肿瘤体积的有效性。所有4个PDX模型的肿瘤都表达较高量的CXCL12 mRNA。图9示出，与具有G12D KRAS突变的肿瘤(PA3006和PA6265)相比，施用替吡法尼可更有效地减小具有野生型KRAS的肿瘤(PA2409和PA3546)中的肿瘤体积。

类似地，高CXCL12 mRNA表达似乎在预测替吡法尼的有效性方面与KRAS VAF同等重要。在KRAS-野生型PDAC的4个不同PDX模型中比较替吡法尼治疗减小肿瘤体积的有效性。图10示出，与不表达CXCL12的肿瘤(PA6259和PA1280)相比，施用替吡法尼可更有效地减小表达高水平CXCL12 mRNA的肿瘤(PA2409和PA3546)中的肿瘤体积。总而言之，这些数据表明，替吡法尼治疗可减小PDAC PDX模型中表达高量CXCL12的KRAS野生型肿瘤的肿瘤体积。

实施例6：具有转移性胰腺腺癌的受试者在含吉西他滨化学疗法失败之后替吡法尼与卡培他滨的组合以及仅卡培他滨的随机化2期研究。

这项临床试验将评价使用替吡法尼与卡培他滨的组合治疗的受试者的OS率，所述受试者具有在组织学或细胞学上证实的不适于使用具有治愈性目的的局部疗法的转移性PDCA。受试者必须针对不超过1种先前含吉西他滨化学疗法方案为难治性或自其复发。

为了参与这项研究，所有受试者都必须具有满足根据实体肿瘤反应评价准则(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)v1.1的选择作为靶病灶的准则的可测量疾病。必须在招募之前通过局部放射学来证实根据RECIST v1.1至少一种可测量靶病灶的存在。无通过局部放射学证实的至少一种可测量靶病灶的受试者不能招募至研究中。另外，受试者必须在肝脏中具有至少1个转移性病灶。

基于集中式测试，所招募受试者必须不具有已知肿瘤错义KRAS突变(定义为错义KRAS变体等位基因频率，VAF，>5％)。可评估在初步诊断时或在复发性或转移性疾病中获得的肿瘤的KRAS状态。如果可利用若干样品，则应在最新获得的肿瘤样品中实施KRAS测试。

使患者以2:1随机使用替吡法尼和卡培他滨的组合或仅卡培他滨。将至少35个受试者随机分配(2:1)至两个治疗组中的一组中。

第一治疗组将接受包含替吡法尼和卡培他滨的治疗方案。这个组中的受试者在21天周期的第1-14天伴随食物接受口服卡培他滨(1,000mg/m2，每天两次)+口服替吡法尼(300mg，每天两次)。第二治疗组将接受仅卡培他滨的治疗方案。这个组中的受试者将在21天周期的第1-14天每天两次接受口服卡培他滨(1,250mg/m2)。

组合组中出于任何原因而停止卡培他滨治疗的受试者可使用替吡法尼继续治疗并且反之亦然。在不存在难控制毒性的情况下，受试者可继续接受治疗直至疾病进展。如果观察到完全反应，则在开始反应后维持疗法至少6个月。在组合组中，如果出于任何原因中断卡培他滨，则受试者可使用替吡法尼继续治疗并且反之亦然。

计划对组合组中所招募的14名患者实施一次中期无效性评估。

由探究者根据RECIST v1.1来实施肿瘤评估。在筛选时和在受试者参与后前12个月的大约每6周实施评估；此后，肿瘤反应评估应发生在大约每12周时直至从研究治疗或疾病进展开始2年为止。在肿瘤进展时中断放射学评估。如果受试者在通过RECIST v1.1并无疾病进展证据下开始新抗癌疗法，则应继续肿瘤扫描直至存在疾病进展证据为止，除非受试者同意退出研究程序。

在疾病进展后，大约每12周追踪所有受试者的存活并且后续疗法的使用直至死亡或研究结束(自招募最后研究受试者至多2年，以首先发生者为准)。

在停止治疗之后大约30天内或直至在即将施用另一抗癌治疗之前(以首先发生者为准)，随访所有受试者的安全性。如果在治疗访视结束时存在未消退毒性，则可实施额外安全性随访。