神经刺激治疗效果的表征

摘要

评估电神经刺激治疗的治疗效果。神经调节设备递送所述电神经刺激治疗。测量电路系统捕获由所述电神经刺激治疗诱发的神经反应的记录。处理器处理所述神经反应的所述记录以便获得响应于随时间递送的多个刺激的多个神经激活测量值，并从该多个神经激活测量值中计算至少一个神经激活统计量度。所述处理器从所述至少一个统计量度中产生并输出治疗效果指示。

说明书

本申请要求于2018年11月2日提交的美国临时专利申请号62/754,861的权益，所述美国临时专利申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及神经刺激的治疗效果，尤其涉及用于评估治疗效果、以及用于修正治疗和设备操作以改善治疗效果的方法和设备。

存在许多期望施加神经刺激以便产生复合动作电位(CAP)的情形。例如，神经调节用于治疗多种病症，包括慢性疼痛、帕金森氏(Parkinson’s)病和偏头痛。神经调节系统向组织施加电脉冲以便产生治疗效果。当用于缓解慢性疼痛时，电脉冲通常被施加到脊髓的背柱(DC)，称为脊髓刺激(SCS)。神经调节系统通常包括植入式电脉冲发生器和电源，诸如可以通过经皮感应传输进行再充电的电池。电极阵列连接至脉冲发生器，并定位在背柱上方的背部硬膜外腔中。由电极施加到背柱的电脉冲引起神经元去极化，并产生传播动作电位。

虽然脊髓刺激(SCS)的临床效果已经得到确认，但所涉及的确切机制却知之甚少。因此，尽管植入手术具有侵入性、并且这样的设备和手术的费用昂贵，但在选择可能受益于这样的植入物的患者方面仍然存在反复试验的问题。预期的植入物接受者通常经历初始试验期，其中仅植入电极引线而未植入控制单元，在试验期间通过经皮引线连接来实现控制。因此，这样的试验伴随着参与者被感染的风险，以及管理这样的配置(众所周知，与经皮引线配置相关联)的成本。

在试验期结束时，一些患者将被认为从神经刺激中得到的治疗效果不足。所述试验随后被认为是失败的并且不进行永久性植入，因此使得试验的成本和风险得不到回报。这发生在很大比例的SCS试验中，超过10％。

此外，对于SCS试验被认为是成功的、并且确实进行了永久性植入的患者群体，仍然存在相当大的流失率(attrition rate)。这样的患者中有很大比例的患者进行了后续移出，诸如大约四分之一的SCS植入物接受者。在这样的移出物中，移出的主要原因通常是缺乏治疗效果，多达40％至45％的移出物就是这种情况。

尽管SCS试验失败的比例很大、并且由于缺乏治疗效果而导致的SCS植入物失效的比例很大，但没有可靠的方法来预测给定的候选者是否会对SCS治疗产生反应并达到足够的治疗效果。迄今为止，确定候选者是SCS反应者还是SCS无反应者的努力通常集中在患者的人口统计学和诊断上。此外，对SCS效果的评估限于主观结果，诸如视觉模拟评分(VAS)。尽管植入神经刺激器已有几十年的历史，但在这段时间里在提高反应率方面几乎没有获得成功。

本说明书中已包括的文件、行为、材料、设备、物品等的任何讨论仅用于为本发明提供上下文的目的。不应因为这些事项在本申请的每项权利要求的优先权日之前存在而认为是承认这些事项中的任何或所有事项形成现有技术基础的一部分或为与本发明相关领域内的公共常识。

贯穿本说明书，词语“包括(comprise)”、或变化(诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)将被理解成暗示包括陈述的元件、整数或步骤、或者一组元件、整数或步骤，但不排除任何其他元件、整数或步骤、或者任何其他的一组元件、整数或步骤。

在本说明书中，关于元件可以是选项列表中的“至少一项”的陈述将被理解为元件可以是所列出的选项中的任何一项，或者可以是所列出的选项中的两个或更多个的任何组合。

发明内容

根据第一方面，本发明提供了一种用于评估电神经刺激治疗的治疗效果的系统，所述系统包括：

神经调节设备，被配置为递送所述电神经刺激治疗；

测量电路系统，被配置为捕获由所述电神经刺激治疗诱发的神经反应的记录；以及

处理器，被配置为处理所述神经反应的所述记录以便获得响应于随时间递送的多个刺激的多个神经激活测量值，所述处理器进一步被配置为从所述多个神经激活测量值中计算至少一个神经激活统计量度，所述处理器进一步被配置为从所述至少一个统计量度中产生治疗效果指示，所述处理器进一步被配置为输出所述治疗效果指示。

根据第二方面，本发明提供了一种用于评估电神经刺激治疗的治疗效果的方法，所述方法包括：

递送电神经刺激治疗；

捕获对所述电神经刺激治疗的神经反应的记录；

处理所述神经反应的所述记录，以便获得响应于随时间递送的多个刺激的多个神经激活测量值，

从所述多个神经激活测量值中计算至少一个神经激活统计量度，

从所述至少一个统计量度中产生治疗效果指示；以及

输出所述治疗效果指示。

根据第三方面，本发明提供了一种用于评估电神经刺激治疗的治疗效果的非暂态计算机可读介质，所述非暂态计算机可读介质包括指令，所述指令当由一个或多个处理器执行时使得执行以下操作：

递送电神经刺激治疗；

捕获对所述电神经刺激治疗的神经反应的记录；

处理所述神经反应的所述记录，以便获得响应于随时间递送的多个刺激的多个神经激活测量值，

从所述多个神经激活测量值中计算至少一个神经激活统计量度，

从所述至少一个统计量度中产生治疗效果指示；以及

输出所述治疗效果指示。

在本发明的一些实施例中，所述神经激活测量值包括ECAP振幅测量值，例如N1-P2峰峰振幅的测量值。可以以ECAP振幅直方图的形式考虑这样的ECAP振幅测量值。

在本发明的一些实施例中，从所述多个测量值中计算所述至少一个统计量度包括以下各项中的一项或多项：所述多个测量值的众数、所述多个测量值的众数/舒适度+比率、所述多个测量值的归一化十分位数距、分布不对称量度(诸如所述多个测量值的均值/中值比率)、所述多个测量值的离差量度(诸如所述多个测量值的变异系数)、所述多个测量值的峰度、和/或所述多个测量值的偏斜。本文的舒适度+是指临床医生规定的期望神经激活水平。

附加地或可替代地，本发明的一些实施例可以在确定所述至少一个统计量度之前归一化所述多个测量值。归一化可以包括将每个测量值除以所述多个测量值的舒适度+、均值、中值或众数。归一化认识到，从一个患者到另一个患者，绝对ECAP振幅的测量值可能会产生显著的变化，并且即使对于给定患者，这样的变化也可能取决于多种因素，包括刺激方案、(多个)刺激电极与(多个)记录电极的距离、(多个)记录电极与神经的距离(无论是由短期姿势变化还是由长期引线迁移引起的)、以及其他这样的因素。归一化的应用和/或对不依赖于绝对ECAP振幅的统计量度的使用允许在患者之间和/或对于经历随时间变化的治疗参数的给定患者有效地进行治疗效果的比较。

在一个优选实施例中，所述多个测量值是在患者的舒适度+水平、在预先确定姿势下的ECAP振幅的测量值(以伏为单位)，并且所述至少一个统计量度包括所述多个测量值的变异系数。这样的实施例认识到直方图的宽度在患者与患者之间是差不多恒定的，并且在某些情况下可能受硬件限制，并且进一步认识到变异系数进而与ECAP振幅负相关。本发明进一步认识到，所述多个测量值的小的离差(对应于小的变异系数)与改善的治疗效果相关联。

优选地，两个或更多个这样的统计量度源自所述多个神经激活测量值，并且被用于产生组合的治疗效果指示。

在本发明的进一步实施例中，所述至少一个统计量度可以包括上述量度中的任意量度，所述量度用于补偿刺激的距离相关传递函数、和/或补偿测量的距离相关的传递函数。这样的距离相关传递函数补偿可以以本申请人的国际专利公开号WO 2017173493中描述的方式来实施，所述国际专利的内容通过引用并入本文。根据本发明的一些实施例，任何神经激活测量值(诸如根据WO 2017173493的教导生成的测量值或者通过任何其他合适的手段生成的测量值)可以形成所述至少一个统计量度的基础。

在一些实施例中，从所述至少一个统计量度产生所述治疗效果指示可以涉及将观察到的统计量度与预定义的参考量(诸如从对照群体导出的对应量度)进行比较。

在本发明的一些实施例中，所述方法在神经刺激设备试验期间执行，并且所述治疗效果指示用作用于指示是否应该进行永久性植入的二值指示符。

在本发明的一些实施例中，所述方法由永久性植入物执行，并且所述治疗效果指示用于随着时间的推移而改进植入物操作以指导未来治疗和/或用于随着治疗效果指示恶化预测所述植入物的失效期。在这样的实施例中，所述测量电路系统优选地在植入物内。所述测量电路系统可以根据本申请人的国际专利公开号WO 2012155183的教导进行操作，所述国际专利的内容通过引用并入本文。用于处理神经反应的记录的处理器可以在植入物内或者可以是从植入物接收记录的外部设备的一部分。

在本发明的一些实施例中，所述刺激电极和测量电极是同一电极阵列的一部分。

因此，本发明确定了一方面的神经激活的诊断标志物与另一方面的测量或预测对诸如SCS等神经刺激的反应/无反应之间的关系，并且进一步提供了这样的关系的应用，以便修改设备配置和/或以其他方式优化治疗。

在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对(多个)刺激电极的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对(多个)记录电极的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对记录电极和刺激电极的组合的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对刺激强度的选择、对刺激电流的选择、或对(多个)刺激脉冲宽度的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对测量放大器设置的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过(例如基于相对于(多个)统计量度、阈值水平、以及患者舒适度水平的预先确定关系)指导改变对神经激活的目标水平的选择来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对反馈回路实施方式的选择(诸如在WO 2017173493中给出的反馈回路实施方式中的选择)来优化治疗。在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过指导改变对反馈回路参数(诸如，反馈回路增益、反馈回路噪声带宽、以及反馈回路瞬时退避阈值)的选择来优化治疗。附加地或可替代地，在一些实施例中，所述治疗效果指示可以用于通过将患者识别为反应者或无反应者来优化治疗，和/或可以用于指导关于是继续还是停止治疗的决定。

本发明的进一步实施例可以包括用于通过迭代地修正治疗以寻求所述治疗效果指示的改善来改善治疗效果的自动化过程。可以选择任何合适的系统性的方法来修正患者设置以改善所述治疗效果指示。例如，反馈回路增益可以通过涉及以下内容的迭代过程来优化：(i)在反馈回路增益设置为第一值的情况下测量第一治疗效果指示；(ii)将反馈回路增益从第一值调整为第二值；(iii)测量第二治疗效果指示；以及(iv)如果所述第二指示表明比所述第一指示更高的治疗效果，则保留回路增益的所述第二值以便继续使用。这样的迭代过程可以重复任意次数，以充分探索反馈回路增益的可用选项范围并找到最佳值。可以关于所述设备的操作的任何方面执行对应的迭代过程。

在一些实施例中，所述治疗效果指示可以被归一化以补偿由姿势改变或生理事件(诸如，咳嗽、心跳和呼吸)引起的变化。

在本发明的一些实施例中，所述测量电路系统被配置为在设备操作期间基本上连续地记录神经反应的记录。例如，在本发明的一些实施例中，植入式神经调节设备被配置为记录神经反应的记录持续至少8小时的设备操作时间段。在本发明的一些实施例中，所述植入式神经调节设备被配置为记录神经反应的记录持续至少2天的设备操作时间段。在本发明的一些实施例中，所述植入式神经调节设备被配置为记录神经反应的记录持续至少5天的设备操作时间段。为此，本发明的优选的实施例规定所述植入式神经调节设备被配置为基本上实时地处理神经反应的每个记录以便获得相应的神经激活测量值，并且进一步规定所述植入式神经调节设备仅在存储器中存储所述神经激活测量值，而不是整个记录。例如，所述植入式神经调节设备可以在存储器中以多个仓的形式存储所述多个神经激活测量值的直方图，其中每次获得附近的神经激活测量值时，与相应的仓相关联的计数器就会递增。这样的实施例允许在数小时或数天的时间段内以高速率(诸如，50Hz或更高)获得这样的数据，并通过使用直方图以非常紧凑的方式存储这样的数据，由此避免超出可植入式设备的有限的存储器约束。

本文对估计、确定、比较等的提及应理解为是指通过处理器操作以执行适用于实现所描述的(多个)估计、确定和/或比较步骤的预定义的程序来对数据执行的自动化过程。本文提出的方法可以以硬件(例如，使用专用集成电路(ASIC))、或软件(例如，使用有形地存储在计算机可读介质上的指令以使数据处理系统执行本文所描述的步骤)、或硬件和软件的组合来实施。本发明还可以体现为计算机可读介质上的计算机可读代码。所述计算机可读介质可以包括可以存储数据的任何数据存储设备，所述数据此后可以被计算机系统读取。所述计算机可读介质的示例包括只读存储器(“ROM”)、随机存取存储器(“RAM”)、CD-ROM、DVD、磁带、光学数据存储设备、闪存设备、或任何其他合适的存储设备。所述计算机可读介质还可以分布在网络耦合的计算机系统上，使得以分布式方式存储和执行所述计算机可读代码。

附图说明

现在将参照附图对本发明的示例进行描述，在附图中：

图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器；

图2是植入式神经刺激器的框图；

图3是展示了植入式刺激器与神经的交互的示意图；

图4A和图4B分别是在闭环模式和开环模式下获得的一系列ECAP振幅记录的曲线图；

图5展示了临床数据的替代表示；

图6展示了神经激活数据的直方图；

图7展示了在两组SCS试验参与者中观察到的相应的VAS降低。

图8展示了每个SCS试验组的ECAP振幅的平均众数。

图9展示了每个SCS试验组的众数/舒适度+比率的平均值。

图10展示了每个SCS试验组的(90百分率-10百分率)/中值比率的平均值。

图11展示了每个SCS试验组的均值/中值比率的平均值。

图12展示了根据本发明的进一步实施例的术中程序；

图13展示了根据本发明的另一实施例的SCS试验程序；

图14展示了根据本发明的又一实施例的SCS植入程序；

图15是针对神经刺激益处和害处的剂量反应曲线图；

图16是剂量反应曲线图，还示出了神经测量值的宽直方图的第一示例以及所得到的净益处和净害处；

图17是剂量反应曲线图，还示出了神经测量值的宽直方图的第二示例以及所得到的净益处和净害处；

图18是剂量反应曲线图，还示出了神经测量值的宽直方图的第三示例以及所得到的净益处和净害处；

图19是剂量反应曲线图，还示出了神经测量值的窄直方图的示例以及所得到的净益处和净害处；以及

图20是开环神经刺激、实现宽直方图的闭环刺激、以及实现窄直方图的闭环刺激的总净益处和害处的曲线图。

具体实施方式

图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器100。刺激器100包括植入在患者的下腹部区域或后臀上部区域中的合适位置处的电子设备模块110，以及植入在硬膜外腔内并通过合适的引线连接至模块110的电极组件150。植入式神经设备100的操作的许多方面可由外部控制设备192重新配置。此外，植入式神经设备100起到数据采集的作用，其中所采集的数据经由任何合适的经皮通信通道190传送至外部设备192。

图2是植入式神经刺激器100的框图。模块110包含电池112和遥测模块114。在本发明的实施例中，遥测模块114可以使用诸如红外(IR)传输、电磁传输、电容性传输和感应传输等任何合适类型的经皮通信190来在外部设备192与电子设备模块110之间传输电力和/或数据。模块控制器116具有存储患者设置120、控制程序122等的相关联存储器118。控制器116根据患者设置和控制程序122控制脉冲发生器124以便生成电流脉冲形式的刺激。电极选择模块126将所生成的脉冲切换到电极阵列150的(多个)适当的电极，以用于将电流脉冲递送至(多个)所选电极周围的组织。测量电路系统128被配置为捕获在电极阵列的如由电极选择模块126选择的(多个)感测电极处感测到的神经反应的测量结果。

应注意，在本发明的替代性实施例中，电子设备模块110可以在体外，例如以试验SCS控制器或术中控制设备的形式。在这样的替代性实施例中，电源112可以由市电代替，并且遥测模块114可以被简化或由其他形式的数据连接模块代替。

图3是展示了植入式刺激器100与神经180的交互的示意图，然而，在这种情况下，脊髓替代性实施例可以定位于任何期望的神经组织(包括外周神经、内脏神经、副交感神经或脑结构)附近。电极选择模块126选择电极阵列150中的刺激电极2以向包括神经180在内的周围组织递送双相三极电流脉冲。电极选择模块126还选择阵列150中的两个返回电极1和3以进行刺激电流恢复从而保持零净电荷转移。出于本申请人的国际专利公开号WO2017219096 A1中给出的原因，替代性实施例可以采用(多个)替代的刺激配置，诸如三极三相刺激，所述国际专利的内容通过引用并入本文。

向神经180递送适当的刺激诱发神经反应，所述神经反应包括将如所展示的出于治疗目的而沿着神经180传播的复合动作电位，在用于慢性疼痛的脊髓刺激器的情况下，所述治疗目的可能是在期望位置处产生感觉异常。为此，刺激电极用于以任何治疗上合适的频率(例如30Hz，但也可以使用包括高达kHz范围的其他频率)递送刺激，和/或可以以诸如突发或偶发等非周期性的方式(视患者而定)递送刺激。为了适配所述设备，临床医生施加各种配置的刺激，所述刺激试图产生用户体验为感觉异常的感觉。当发现诱发感觉异常的刺激配置时(所述感觉异常的位置和大小与受疼痛影响的用户身体区域一致)，临床医生推荐持续使用所述配置。

设备100被进一步配置为感测沿着神经180传播的复合动作电位(CAP)的存在和强度，无论这样的CAP是由来自电极1至3的刺激诱发的，还是以其他方式诱发的。为此，电极选择模块126可以选择阵列150的任何电极充当测量电极6和测量参考电极8。由测量电极6和8感测的信号被传递到测量电路系统128，所述测量电路系统例如可以根据本申请人的国际专利申请公开号WO 2012155183的教导进行操作，所述国际专利申请的内容通过引用并入本文。控制器116在反馈布置中使用电路系统128的输出来控制后续刺激的施加，并且控制器116还将神经反应的记录或其一个或多个参数(诸如，ECAP振幅)存储到临床数据存储装置120。

刺激器100在诸如数天或数周等可能较长的时间段内施加刺激，并记录神经反应、刺激设置、感觉异常目标水平、以及其他操作参数，下面将进一步讨论。刺激器100包括闭环刺激器(CLS)，在所述闭环刺激器中，所记录的神经反应在反馈布置中用于连续或持续地控制刺激设置。为了实现合适的SCS治疗，刺激器100可以每秒递送数十、数百或甚至数千个刺激，每天持续数小时。通过在每次刺激之后获得神经反应记录、或者至少充分定期地获得这样的记录以便反馈回路可以及时地做出反应(例如对用户的姿势变化做出反应)，反馈回路可以在大部分或全部时间内运行。每次记录都会生成诸如诱发的神经反应振幅的测量值等反馈变量，这进而导致反馈回路在需要时改变随后刺激的刺激参数。因此，刺激器100以数十或数百Hz或甚至kHz的速率产生这样的数据，并且在数小时或数天的过程中，这一过程产生大量的临床数据。这不同于诸如SCS设备等过去的神经调节设备，所述过去的神经调节设备缺乏任何记录任何神经反应的能力。

当被带入接收器的范围内时、或者当在临床医生的外部设备的控制下在编程会话期间操作时，刺激器100经由遥测模块114将数据传输到临床编程应用程序，所述临床编程应用程序编译临床数据日志文件，所述临床数据日志文件可以由临床数据查看器操纵和优化并呈现，以供临床医生或电生理临床工程师(FCE)进行现场诊断。用于分析由刺激器100生成的数据的软件应用程序安装在临床接口(CI)平板计算机上，或安装在运行任何合适的操作系统(诸如，Microsoft Windows)的另一计算机192上。数据可以分为两个主要来源：1.在编程会话期间实时收集的数据，以及2.在患者非临床使用一段时间后从刺激器下载的数据。

本发明认识到SCS的作用机制(MoA)提出了脊髓刺激对神经性疼痛的抑制作用，其中激活的轴突很可能负责常规SCS的感觉异常。本发明进一步认识到由植入物100或由具有经皮引线的试验设备获得的诱发的复合动作电位(ECAP)记录可以被评估并用于阐明SCS激活背柱中的Aβ纤维。这使得患者对SCS刺激的电生理反应(诸如，ECAP振幅)与疼痛缓解相关。这进而促进了闭环SCS，由此ECAP振幅可以保持在较窄的治疗有效范围内，在本文称为治疗窗口(TW)。图4A是当设备100在闭环模式下操作时获得的在大约6分钟内获得的一系列的ECAP振幅记录的曲线图。可以看出，尽管患者进行一系列身体和生理任务(包括站立、仰卧、坐着、咳嗽和原地行走)，但闭环模式在将ECAP振幅维持在治疗窗口410内方面非常有效。治疗窗口410在本文被定义为位于感知阈值412于最大水平414之间。感知阈值412是患者主观感知的最小ECAP振幅，如图4A中可以看出的，其是非零ECAP振幅水平。最大水平414是患者可以舒适地忍受的最大ECAP振幅。闭环模式反馈被配置为产生在治疗范围内的目标水平416的ECAP，目标水平416是患者报告舒适的感觉异常的ECAP水平。

治疗窗口410也可以定义为位于ECAP阈值412与最大水平414之间。ECAP阈值412是可以检测到ECAP的最小电流振幅。

这与在没有反馈控制的情况下在所谓的开环模式下操作的传统SCS形成对比。图4B是当设备100在开环模式下操作时获得的在大约2分钟的时间段内的一系列ECAP振幅记录的曲线图。如图4B中所示，在开环模式下，在任何给定的刺激强度设置下，正常的身体和生理活动都会导致显著的ECAP振幅变化。可以看出，由于患者进行一系列身体和生理任务(包括站立、原地行走、仰卧、坐着和咳嗽)，开环模式在将ECAP振幅维持在治疗窗口410内方面是无效的。因此，开环模式SCS通常会引起过度刺激，由此，诱发的ECAP振幅超过治疗窗口。过度刺激范围以420指示。本发明认识到，这样的过度刺激可能导致反复的Aβ伤害感受器激活，这进而可能引起脊髓致敏。并且，脊髓致敏会减少或抵消SCS提供的疼痛抑制，从而导致治疗益处的损失。

图5展示了由临床数据查看器软件实现的来自设备100的临床数据的替代性表示，所述临床数据是在大约两小时的非临床使用时间段内的数据。以热图的形式显示了治疗日志510。每个热图是在每个时间点(x轴)具有特定幅度(y轴)的刺激比例(强度)的表示，如在短时间段内从设备100检索到的数据的直方图中导出的。例如，可以在相应的2分钟时间段内编译每个这样的直方图。热图越强烈，在该时间处具有该幅度的刺激比例就越大。显示了三个热图，反馈变量512、反馈目标514、以及刺激电流516。例如，反馈变量可以是观察到的ECAP振幅，如被测量为每个测量到的ECAP的从N1到P2的峰峰值。因此，反馈变量512热图是图4A和图4B中所示类型的ECAP振幅数据的替代性显示方法，有利于显示在更长的时间段内获得的更大的这样的数据集。

在选项卡520内，滑动条530是允许审查者选择数据510的时间子集的图形用户界面。对于所选的数据子集，临床数据查看器提取反馈变量的直方图数据(如图表532所示)，以及提取反馈目标的直方图数据(如图表534所示)，并提取刺激电流的直方图数据(如图表536所示)，以进行更接近的评估。从每个较短时间段数据中提取的直方图还呈现为治疗日志510，所述治疗日志通过使用用于高效地表示每个直方图532、534、536在每个时间片段内的列高度的热图来以热图的形式示出了整个2小时时间段内的单个直方图。

本发明特别感兴趣的是，可以如图6中所示地显示和分析治疗日志512中的每个单独的ECAP振幅直方图，而无论设备100是在开环模式(无反馈)还是闭环模式(基于观察到的ECAP振幅的刺激反馈控制)下操作。本发明认识到，获得足够数量的单独的神经激活测量结果提供了足够的样本量的这样的数据，以允许确定神经激活的一个或多个统计量度。例如，可以提取的ECAP振幅直方图数据的统计量度包括最小值、最大值、均值、中值、众数、以及标准偏差。更具体地，根据本发明的一些实施例的特别优选的统计量度包括：(1)众数，(2)众数与舒适度+水平的比率(众数/舒适度+)，以及90百分位数和10百分位数之差除以中值((90百分率-10百分率)/中值)。

下面的表I描述了根据本发明的一些实施例的如何根据各个直方图计算这样的统计信息。注意，单位(刺激总数除外)与x轴使用的单位相同，即，μV用于FBV。

表I：直方图定义和参数信息

示例1：闭环SCS系统实时测量人类脊髓的诱发的复合动作电位(ECAP)，从而允许将背柱激活(ECAP振幅)与患者报告的结果进行相关，因此提供了SCS在疼痛管理中的有效性的客观量度。在一项临床试验研究中，受试者被植入新的SCS系统。ECAP振幅分布的直方图是在12个月的访视中从每个受试者的设备中提取的，并且代表了日常使用情况。图6中示出了示例直方图。对这些直方图进行统计测量以形成神经反应曲线(NRP)。NRP是在定义时间段内对电刺激的背柱反应的定量总结(表2)。针对两组参与者，总结了使用视觉模拟评分(VAS)和NRP的疼痛减轻：第1组，疼痛缓解程度最低的患者，即在12个月的访视中VAS降低<30％的患者(N＝5，表3(A))；以及第2组，疼痛显著缓解的患者，即在12个月的访视中VAS降低≥50％的患者(N＝18，表3(A))。图7展示了在这两组中观察到的相应的VAS降低。

表2：神经反应曲线变量

初步观察表明，各群体之间的NRP值存在显著差异(表3；图7至图11)。当主观考虑时，图7示出了这种划分使第1组中的平均VAS降低了14％，而第2组中的VAS降低了95％，有了很大改善。

图8展示了每个SCS试验组的ECAP振幅的平均众数。如图所示，第2组中的众数ECAP振幅的平均值是第1组的两倍高。因此，相对较高的众数可以与更大的SCS效果相关联。

图9展示了每个SCS试验组的众数/舒适度+比率的平均值。如图所示，第2组中的众数/舒适度+比率是第1组的两倍高。因此，相对较高的众数/舒适度+比率可以与更大的SCS效果相关联。

图10展示了每个SCS试验组的(90百分率-10百分率)/中值比率的平均值。如图所示，在图10中，(90百分率-10百分率)/中值比率的平均值对于第1组而言为1.4，对于第2组而言为1.0。因此，相对较窄的归一化十分位数距可以与提高的SCS效果相关联。

图11展示了每个SCS试验组的均值/中值比率的平均值。如图所示，均值/中值比率在第2组中为1.03，在第2组中为1.08。因此，疼痛显著缓解的患者具有更一致的脊髓激活，使得更大的不对称性可以与降低的SCS效果相关联。这可以表现为均值/中值比率在任一方向上偏离1.0，无论是更高还是更低。

表3：第1组(VAS降低<30％)与第2组(VAS降低≥50％)之间的12个月的VAS和NRP变量比较

因此，示例1提供了人类神经生理学数据，所述数据表明SCS中疼痛缓解的幅度与背柱激活的幅度相关联，并且与激活的变异性负相关。NRP(包括这样的神经激活统计量度)因此与过去的主观量度相比，提供了SCS中的第一个客观的神经生理学工具。NRP进而可以为预测对SCS的反应提供诊断支持，无论是术中(图12)、SCS试验期间(图13)、还是永久植入阶段期间(图14)，并且因此在一些实施例中可以帮助提高长期成功率。

图12展示了根据本发明的实施例的可以部分地由软件应用程序执行的程序。所述应用程序被配置为评估术中获得统计上相当大的样本量的ECAP记录，以便向临床医生提供快速的术中输出指示，所述指示是关于正在接受手术的患者是否很可能从SCS试验中受益的指示。在患者的神经反应曲线表明患者将是无反应者的情况下，可以取消试验并且可以移除试验电极引线，从而避免SCS试验期间经皮引线的成本和风险。

图13展示了根据本发明的实施例的可以部分地由软件应用程序执行的程序。所述应用程序被配置为评估在SCS试验期间获得的统计上相当大的样本量的ECAP记录，以便向临床医生提供关于正在接受试验的患者是否很可能从永久性SCS植入中受益的指示。在患者的神经反应曲线表明患者将是无反应者的情况下，可以结束试验并且可以移除试验电极引线，从而避免永久性SCS植入物的成本和风险。

图14展示了根据本发明的实施例的可以部分地由软件应用程序执行的程序。所述应用程序被配置为评估在永久性SCS植入物的正常日常操作期间获得的统计上相当大的样本量的ECAP记录，以便向临床医生或用户指示关于植入物接受者是否继续从永久性SCS植入中受益的指示。在患者的神经反应曲线表明患者在该时间段内一直是无反应者的情况下，可以修正或优化设备操作，或者可以将患者转诊以考虑进行永久性SCS植入物的移出。

不旨在受理论限制，应注意，如图15中所展示的，最佳治疗效果的一个假设涉及考虑剂量反应曲线图。剂量反应益处曲线1510反映了通过增加神经募集而增加的有益疼痛缓解，而剂量反应害处曲线1520反映了由过度刺激引起的危害。这样的危害可以包括疾病状态的恶化和/或即时疼痛。每个单独的刺激可以产生有益的部分和有害的部分，它们相加以提供如曲线1530所指示的净益处。出于说明目的，x轴单位是任意的，但在典型情形下可以是几十微伏的ECAP，并且将因患者而异。

治疗益处的开始被衡量为患者的阈值。不会募集任何ECAP的刺激不提供益处。伤害的开始可能与患者的舒适度+值或其最大值一致，或者可能介于两者之间。该图与临床经验相匹配，其中对于低刺激值(如，图15中的ECAP振幅<2)，没有益处，但如果刺激太高(ECAP振幅>9)，则患者更愿意完全没有刺激，因此在该点之上时有害的副作用超过了有益的疼痛缓解并且净益低于零，即存在净害处。黑线1530在本文被称为“双相剂量反应曲线”。

可以认为本发明认识到，当出现重复的刺激时，它们会随着时间的推移相加从而产生净益处和净害处。这些是通过将ECAP振幅的概率密度函数(即，直方图)乘以益处曲线和害处曲线、并对产生的总面积(其中害处取负值)求和来发现的。

在图16中，绿线1610代表有益剂量/反应曲线，而红线1620代表有害剂量反应曲线。蓝线1640展示了ECAP概率密度函数(PDF)，其在优选实施例中被植入式设备捕获为直方图。绿色区域1650代表作为概率密度函数的净益处，而红色区域1660以类似的方式代表净害处。

通过改变刺激振幅，益处区域和害处区域的比例(1650:1660)发生变化。在图16中，可以看出，得到了一些益处而几乎没有害处。然而，募集的ECAP的很大一部分落在益处曲线1610的起始点以下或附近并且因此无效，因此可以认为这部分治疗是浪费的。

在图17中，刺激水平的提高导致ECAP pdf 1740比1640更靠右。这使得益处1750增加到接近最佳值，明显大于益处1650。然而，净害处1760也增加，并且明显大于害处1660。

在图18中，刺激进一步提高，导致ECAP pdf 1840再次进一步向右偏移。益处1850已经达到稳定水平，并且没有明显大于益处1750，而害处1860已经显著增加到超过害处1760，达到害处1860超过益处1850的程度。

因此，图16至图18展示了通过了解益处和害处剂量反应曲线，可以确定最佳刺激振幅。

本发明的实施例可以进一步被认为认识到，较窄的ECAP pdf1640/1740/1840(即，较窄的直方图)是期望的刺激目标，因为这提高了系统增加有益刺激与有害刺激的比例的能力。这在图19和图20中进行展示。

在图19中，ECAP pdf 1940以大约8.5的值为中心，大于ECAP pdf 1640和ECAP pdf1740的中心值。然而，由于与ECAP pdf1640/1740/1840相比，直方图1940的离差或方差减小，发生的低振幅ECAP更少，因此引起浪费或无效治疗的刺激更少。因此，益处曲线1950使所施加刺激的益处最大化并且几乎符合曲线1940。此外，较窄的轮廓还导致较少的大振幅ECAP，因此减少了高度有害的刺激量，并且如曲线1960所反映的减少了总体害处量。

图20比较了开环(绿色)、方差为5的闭环、以及方差为1的闭环。对于每个直方图，将净益处和净害处相加。这表明，当通过这样的理论剂量反应曲线评估神经刺激的治疗效果时，较窄的直方图产生最大的益处，因为它适合峰值益处曲线与害处开始之间的最大刺激比例。开环操作提供的净益处最差。

本领域的技术人员将认识到，在不脱离如所广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以如特定实施例中所示地对本发明进行许多变化和/或修改。因此，在所有方面上，本实施例应被认为是说明性而非限制性或限定性的。