用于生产镓放射性核素的方法

摘要

本发明提供了一种用于生产镓放射性核素的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶。

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产镓放射性核素的方法。特别地，本发明涉及包括用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶的用于生产镓放射性核素的方法。该方法特别适用于下述应用：在这些应用中，质子束由回旋加速器提供。本发明还涉及陶瓷磷酸锌作为靶在生产镓放射性核素中的用途。

背景技术

2016年，核医学的全球使用价值达96亿美元，每年使用该过程超过4000万。全球放射性同位素市场以预期的每年5％的速度增长，预计到2021年达到170亿美元。医用放射性同位素占全球放射性同位素市场的80％。医用放射性同位素可以用作用于放射治疗或标记诸如小分子量有机化合物、肽、蛋白质和抗体之类的生物学上重要的分子的治疗剂或成像剂。

正电子发射断层成像(PET)技术具有提供功能及定量成像的能力。PET是一种可用于产生高分辨率图像的非侵入性医学成像技术，该高分辨率图像可以用于例如肿瘤、神经病学和心脏病学领域的诊断应用。单光子发射计算机断层成像(SPECT)是主要用于使用

预计在未来几年中，用于

用于生产[

最近，带有内部回旋加速器的PET设施已经开始研究直接从

另一回旋加速器靶选择是金属

因此，仍然需要开发用于生产镓放射性核素的新靶。期望任何这样的靶具有良好的耐热性，从而能够实现更高的生产效率。广泛可商购的或可以常规制备的靶是期望的。

本发明人惊奇地发现，陶瓷磷酸锌靶提供了有吸引力的解决方案。该靶可以包含天然锌(

发明内容

因此，从第一方面来看，本发明提供了一种生产镓放射性核素的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶。

在特定方面中，本发明提供了一种如前文限定的方法，该方法包括：

提供具有凹陷部分的板，其中，凹陷部分具有陶瓷或金属的表面；

将所述靶放置在凹陷部分中；

用箔覆盖靶，使得靶由箔和凹陷部分的表面包封，

将箔固定至板，使得靶相对于板固定；

其中，箔具有比靶高的熔融温度；以及

用加速粒子束辐照所包封的靶。

从另一方面来看，本发明提供了陶瓷磷酸锌靶在用于生产镓放射性核素的方法中的用途。

从另一方面来看，本发明提供了陶瓷磷酸锌作为靶在用于生产放射性核素的方法中的用途。

在另一方面中，本发明提供了一种用于生产镓放射性核素的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷锌靶，其中，所述陶瓷锌靶通过氧化锌与无机或有机酸之间的酸碱反应来生产。

定义

术语“靶”和“靶材料”在本文中可互换用于指代用质子束辐照以生产镓放射性核素的材料。

具体实施方式

本发明涉及一种用于生产镓放射性核素的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶。

陶瓷磷酸锌靶

陶瓷磷酸锌靶可以包括含有锌、磷和氧的任何合适的无机材料。将理解的是，术语“陶瓷”在本文中用于表示非金属固体材料，其包括通过离子键和/或共价键结合在一起的无机化合物。

在优选实施方式中，磷酸锌靶具有式Zn

图1示出了Zn

靶可以包含天然锌(

天然锌由五个稳定的同位素组成，如图2所示。在制造诊断性放射性药物——

靶材料可以通过本领域已知的任何合适的方法来制造。通常，靶材料通过将氧化锌(ZnO)与稀亚磷酸(H

靶材料可以生产成不同的形状。通常，靶表面积应当大于束截距的延伸范围，以覆盖所有入射的质子。因此，将理解的是，合适的靶材料的形状和尺寸将随着束扩展以及靶保持器的选择而相应地不同。一方面，将靶材料制备为用于在本发明的方法中使用的盘。在一个优选实施方式中，靶呈直径为17mm的盘的形式。

优选地，盘的厚度在一定范围内，以提供“厚靶产率”。“厚靶产率”是指给出了所讨论的核反应的最大产率的靶的厚度。将理解的是，该厚度将随着不同的束能量和不同的靶密度而变化，例如对于16MeV的质子束，厚靶的厚度通常为约2mm。

磷酸锌靶材料的密度通常为0.1g/cm

靶材料优选地具有处于50mg/cm

本发明人惊奇地发现，陶瓷磷酸锌的靶具有大于约900℃的非常高的温度耐受性，从而允许与先前已知的锌靶相比施加更高的质子强度。质子强度增加会导致更高的热量沉积，这是由于与入射粒子束的相互作用以及将锌转化为镓的核反应引起的，因此自然地，靶所能承受的热越多，可以使用的质子强度就越大。

方法

本发明的方法可以是本领域已知的用于生产镓放射性核素的任何合适的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶。通常，质子束由粒子加速器、特别是回旋加速器提供。技术人员将熟悉这样的方法及其中使用的仪器。

质子束的能级通常处于4MeV至30MeV的范围内，优选地处于10MeV至16MeV的范围内。

质子束强度(也称为“束电流”)优选地处于10至1000μA的范围内，更优选地处于50至300μA的范围内。

通过本发明的方法生产的镓放射性核素可以具有在0.1至10TBq范围内的活度。

本发明的方法优选地以大于100MBq/μAh的速率生产镓放射性核素。

在一个优选实施方式中，当靶包含

在一个实施方式中，本发明的方法可以采用100μA的质子束电流来生产500GBq至1000GBq的

在用质子束辐照陶瓷磷酸锌靶之后，通常优选通过液相色谱法将镓放射性核素产物与任何未反应的磷酸锌和/或其它副产物分离。

辐照时间通常处于10分钟至300分钟，优选地处于30分钟至120分钟的范围内。

在特定方面中，本发明提供了一种如前文限定的方法，该方法包括：

提供具有凹陷部分的板，其中，凹陷部分具有陶瓷或金属的表面；

将所述陶瓷磷酸锌靶放置在凹陷部分中；

用箔覆盖靶，使得靶由箔和凹陷部分的表面包封，

将箔固定至板，使得靶相对于板固定；

其中，箔具有比靶高的熔融温度；以及

用质子束辐照所包封的靶。

当靶的熔融温度低于1000℃时，箔的熔融温度可以高于1000℃。箔的平均厚度可以为4μm至500μm。箔可以是含钴的箔，优选地为由42.5％至零的Co、20％至零的Cr、13％至零的Ni以及余量的Fe、W、Mo、Mn和杂质的Havar

靶材料部件可以是尺寸适于位于凹陷部分中的大致平坦的靶材料部件，优选地，其中，大致平坦的靶部件的厚度介于0.3mm至3mm之间，并且大致平坦的靶部件的最大尺寸介于0.2cm至10cm之间。

板可以是包含铝的板。

所包封的靶可以通过盖相对于板固持，该盖具有开孔。开孔尺寸为大于质子束的束直径以辐照所包封的靶。

板可以在辐照过程的一些或全部持续时间内被冷却。冷却可以通过任何合适的方式、例如通过使用恒定的水流进行。靶的冷却优选地可以从靶的两侧进行。在商业供应商的靶站的当前设计中，靶的后部可以用水冷却，并且靶的前部可以使用He气体冷却。替代性方法是在靶的两侧上使用水甚至将靶浸入水中。

下面参照图3至图9更详细地描述该优选实施方式。

图3示出了具有开孔12的盖10。该开孔优选位于盖10的中央部中。盖10可以由金属制成。优选地，金属具有高熔点和高传热能力，例如为钽、铝、金或铜。由于铝的低成本、合适的机械性能和质子辐照引起的短暂活化产物，下面将更详细地描述铝。

图3的盖10可以是近似正方形的(即，在图3中，长度24＝长度22)，并且在每个拐角中具有组装孔16。这些组装孔16用于接纳诸如螺钉或销之类的紧固件15，以将盖10保持至图4所示的板30。

如图4所示，板30可以是大致正方形的，并且在每个拐角中具有组装孔36，以将盖10接合至板30。当盖10放置在板30的顶部上时，盖10的组装孔15应当与板30上的组装孔36对准。板优选地由铝制成。

如图6所示，板30可以在中央部中具有凹陷部分32，使得当盖10附接至板30时，凹陷部分32的中心与盖10的开孔12的中心是同轴的。在一个实施方式中，凹陷部分32是圆形的，并且开孔12是圆形的。在该实施方式中，凹陷部分32的直径38可以大于开孔12的直径18。替代性地，凹陷部分32的直径38可以等于或小于开孔12的直径18。凹陷部分32没有延伸穿过板30的整个厚度。换言之，凹陷部分32可以采取板30中的盲孔的形式。

替代性地，板30和/或凹陷部分32可以由其它材料制成。设想的是，许多陶瓷材料是合适的。此外，板30和/或凹陷部分32可以由在靶(至少在靶的熔融温度下)和所产生的放射性核素的存在下呈惰性的金属形成。凹陷部分可以是氧化铝的表面。

诸如O形环之类的密封环14可以设置在盖10中。诸如O形环之类的密封环34可以设置在板30中。优选地，两个密封环14、34具有相同的尺寸并且定位成在盖被放置在板的顶部上并紧固至板的顶部时是同轴的。当盖10紧固至板30时，密封环14、34将有助于抓持和密封。

密封环14、34可以是橡胶。替代性地，密封环14、34可以是惰性的、耐热的(达到目标温度的程度)并且能够在盖10紧固至板30时充分压缩/密封以在密封环14、34在被压缩而压紧时防止气体泄漏的任何其它材料。

靶50可以放置在凹陷部分32中。如图7所示，靶50可呈硬币形状，该硬币的直径小于或等于凹陷部分32的直径38。还设想靶50的其它形状。优选地，靶50形状适于匹配凹陷部分32的形状。靶材料可以作为尺寸适于配装在凹陷部分中的硬币、或者作为多个部件或以粉末形式插入。

在将靶50放置在板30的凹陷部分32中之后，可以将箔52放置在靶50的顶部上。箔52可以具有高于靶的熔点的熔化温度，并且箔52优选地由将不会与靶50反应的材料制成。优选地，箔将不与质子束相互作用或者仅最小程度地相互作用。例如，箔52可以是钴合金箔。一种合适的钴合金箔是由42.5％至零的Co、20％至零的Cr、13％至零的Ni以及余量的Fe、W、Mo、Mn和杂质组成的可商购的Havar

箔52可以定尺寸成使得箔52可以覆盖在板30的密封环14、34上并且在每个点处都与密封环接触。换言之，箔52可以大于密封环边界。例如，图7所示的箔是正方形的，并且其侧面长度大于图3至图6所示的密封环14、34的直径20。优选地，密封环能够充分压缩，使得当盖10紧固至板30时，箔52由盖10和板30两者接触并保持。

替代性地，箔52可以与盖10一体地设置。在该实施方式中，开孔12由盖的薄部分构成，该薄部分由与盖10相同的材料制成或者由接合至盖的单独的材料制成。盖10的该薄部分是薄的，以限制穿过开孔的辐照的能量损失，使得辐照可以在盖10的开孔12的薄部分之下与保持在凹陷部分中的靶核素相互作用。

在组装期间，可以将靶50放置在凹陷部分32中。然后可以将箔52放置在靶50的顶部上。然后可以将盖10放置在板30和箔52的顶部上，使得盖10的密封环14将箔52压入到板30的密封环34中。然后可以将盖10紧固至板30。

从盖10到箔52上以及从箔52到靶50上的压力可以将靶50在板30的凹陷部分32内保持就位。整个组件然后可以在空间上定向并且靶50将在凹部内保持就位。换言之，靶被包封在由箔和凹陷部分限定的区域中。如果靶50延伸得高于凹陷部分32的深度，则板的在凹陷部分34与密封环34之间的一部分也可以形成包封区域的一部分。例如，板30可以竖向地定向成使得从凹陷部分32的基部开始的法线水平地指向。替代性地，板30可以放平，使得从凹陷部分32的基部开始的法线竖向向上或向下地指向。换言之，靶可以以任何空间取向使用，这可以增加可以与靶一起使用的合适的回旋加速器的数量。

上述设备可以作为靶呈现在回旋加速器或其它粒子加速器的输出处。在下文中，本公开将涉及回旋加速器，但是应当理解的是，本发明不限于此，并且可以适当地使用其它粒子加速器。

箔52可以具有比靶高得多的熔化温度。箔52还可以防止放射性核素向大气的任何释放。这可能是该设计固有的有用安全特征。

在由质子辐照之后，可以将设备从回旋加速器移除。箔52优选地选择为相对于靶是惰性的。此外，箔优选地选择为在靶核素的预期加热下是物理稳定的。例如，箔的熔化温度可以比靶的熔化温度高，优选地比靶的熔化温度高得多。在这种情况下，如果辐照的锌/镓混合物熔化并重新固化，则辐照的锌/镓混合物容易地与凹陷部分32和箔52分开。

作为非限制性示例，板30和盖10可以各自为40×40mm，并且盖10的开孔12可以具有10mm至20mm、优选地为17mm的直径18。凹陷部分可以具有20mm至22mm的直径38和1.3mm的深度。靶材料部件50可以是具有17mm的直径和1.68mm的厚度的圆柱体。箔52可以是25×25mm和0.01mm厚。因此，当将靶材料部件50放置在凹陷部分32中时，靶材料部件50延伸得比凹部的边缘高0.38mm，并且箔52的厚度增加了额外的0.01mm。当盖10紧固至板30时，通过来自将箔52保持抵靠板30的盖10的压力，靶材料50牢固地保持在凹陷部分32中。

在另一实施方式中，本发明涉及一种用于生产镓放射性核素的方法，该方法包括用质子束辐照陶瓷锌靶，其中，所述陶瓷锌靶通过氧化锌与无机或有机酸之间的酸碱反应来生产。在该实施方式中，锌靶可以选自由硫酸锌、硫化锌、碳酸锌、乙酸锌、丙酸锌、三甲基乙酸锌及其混合物组成的组。将理解的是，以上在磷酸锌靶中的锌和采用所述靶的方法的上下文中讨论的所有优选方面同样适用于该进一步的实施方式。

现在将参考以下非限制性实施例和附图来描述本发明。

图1：磷酸锌靶中的元素的重量百分比

图2：天然锌中的同位素分布

图3：本发明的一个实施方式中的具有开孔的盖的平面图

图4：本发明的一个实施方式中的具有凹陷部分的板的平面图

图5：图3的盖的侧视图

图6：图4的板的侧视图

图7：靶材料部件和箔部件

图8：本发明的一个实施方式中的由盖、板、靶核素和箔形成的设备的侧视图和放大侧视图

图9：本发明的一个实施方式中的由盖、密封环、板、箔和靶核素形成的设备的分解图

图10：陶瓷锌靶(中)示出为在靶保持器的底部(左)与顶部(右)之间

图11：生产速率与不同质量面积比的靶

图12：图像示出了在目标箔上用16MeV的质子束撞击后的表面标记。毫米分辨率的叠加线网表示撞击面积。

实施例

质子束由Cyclotron Scanditronix MC-35仪器产生。夹持靶保持器的靶站是用于将尺寸为42×40×3mm的靶保持器固定的定制装置。靶表面保持垂直于束入射管。靶保持器的背部由恒定的水流冷却。

活度测量是在Capintec CRC 55tW剂量校准器上进行的。

为了测试靶的物理性质和放射性同位素的生产参数，已经由天然锌(

通过将氧化锌(ZnO)与稀亚磷酸(H

由于在磷酸和氧化锌混合后发生的快速且不可逆的固化过程，靶的当前模制过程一次只能生产一个靶。

如果结晶水残留在靶中，结晶水将在辐照期间被释放并导致箔下方的气体压力升高。模制靶的脱水烘烤步骤(500℃至900℃)必须基本上是定量的，这是因为靶暴露在加速质子束中，每次暴露之后均显示出完整的Havar箔。

天然锌包含五个不同的同位素。因此，

将厚度在0.25与1.68(70mg/cm

表1在磷酸锌靶上进行的五次辐照任务的生产数据

注意：由于检测器中辐照的自吸收，所有测得的活度均比真实值低35％。任务三包括两个盘的靶夹置，其中，3.1为两个盘的靶夹置在顶部上而紧靠束入口。

所得到的活度量(Bq)与轰击期间的电流(μA)和辐照时间(h)归一化为生产速率(Bq/μAh)。将所有任务的计算值相对于各自的质量面积比(mg/cm

图11示出了质量面积比中的上至约150mg/cm

目前，使用我们初步的天然锌靶测得的

回旋加速器生产用于临床用途的

到目前为止，在外部靶位置处的当前可用的最大束电流约为2.6μA。目前标记的由液态靶生产

使用2.3μA的聚焦质子射束(图12)进行的实验能够研究针对高的束电流的靶材料完整性。使用2.3μA的束的结果表明，在4mm

根据对新靶的初步结果，估计

新发明的靶材料与靶保持器的结合，使得质子束能够具有大规模生产核素、500GBq至1000GBq的