一种没食子酸和氨基乙酸共晶及含有该共晶的美白膏霜

摘要

本发明公开了一种没食子酸和氨基乙酸共晶及含有该共晶的美白膏霜，在该化妆品中加入了没食子酸‑氨基乙酸共晶，该共晶提高了没食子酸的溶出速率，增加了没食子酸透皮吸收能力，提高了该化妆品的美白疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及化妆品领域，尤其涉及一种没食子酸和氨基乙酸共晶及含有该共晶的美白膏霜及其制备方法。

背景技术

没食子酸亦称五倍子酸或棓酸，化学名3，4，5三羟基苯甲酸，化学式C

共晶是指药物活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF，CCF也可以是另外一种API)通过氢键或其他非共价键结合形成的晶体，其中API与CCF的纯态在室温下均为固体，且各组分间具有固定的化学计量比。通过形成共晶，可大大改善API的性质，如提高溶解度、溶出度和透皮吸收率、改善释放特性等。常用的共晶制备方法包括：溶剂挥发法、溶剂热法、冷却结晶法、升华法、熔化法、混悬液结晶法、研磨法、超声法等。共晶体可以提高难溶性物质的溶出度和透皮吸收率，是化妆品联合用药的一种新的技术发展趋势。没食子酸和氨基乙酸共晶已有文献报道，但至今未发现将其应用于化妆品中的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有没食子酸-氨基乙酸共晶的复方化妆品及制备方法，在该化妆品中没食子酸-氨基乙酸以共结晶态存在，发挥二者的协同作用，提高了没食子酸的溶出速率，增加了没食子酸透皮吸收能力，提高了该化妆品的美白疗效。

一种没食子酸-氨基乙酸共晶，所述的没食子酸-氨基乙酸以稳定的共晶形态存在，没食子酸与氨基乙酸的摩尔比为1:1，并采用无水乙醇溶剂辅助湿研磨法制备。没食子酸购自北京百灵威科技有限公司，含量：99.0％；氨基乙酸购买于北京百灵威科技有限公司。

进一步的，所述的没食子酸-氨基乙酸共晶的制备方法为无水乙醇溶剂辅助湿研磨法，分别将没食子酸与氨基乙酸按1:1的摩尔比混合，放置研钵中，加入无水乙醇1mL进行研磨，每隔2分钟滴加1mL的无水乙醇研磨，使样品在整个研磨过程中始终保持浆状，研磨时间30min，置真空干燥器干燥待用。研磨法通过机械力使不同的药物分子均匀混合，两种药物分子根据自身的结构特点产生氢键、偶极矩、范德华力等不同强度的作用力，可形成共晶体。没食子酸-氨基乙酸共晶的表征：

(1)X-射线粉末衍射(PXRD)分析评价没食子酸-氨基乙酸药物组合中物质的状态，在室温下，取待测样品约50mg进行X-射粉末衍射。采用Cu-Kα靶，石墨晶体单色器滤波，工作电压：20kV，接收狭缝：0.3mm，2θ角：5°～40°，步长：0.05°，衍射图谱和数据直接由计算机记录。在2θ＝26.3°处出现了不同于没食子酸-氨基乙酸晶体峰值的新峰，说明没食子酸和氨基乙酸共晶形成。没食子酸的3、4、5位上都含有O-H，都能够与氨基乙酸上的C＝O形成C＝O

(2)差示扫描量热法评价没食子酸-氨基乙酸药物组合中物质状态。采用差示扫描量热法对没食子酸单体，氨基乙酸单体，没食子酸-氨基乙酸共晶(1：1)进行热分析。实验方法：精密称量待测样品3～5mg，于铝质样品坩埚中，参比物为空铝坩埚，以10℃/min的升温速率，从室温升温到450℃，气氛为氮气。DSC曲线中，请参见图2，没食子酸-氨基乙酸共晶163℃处出现新峰，说明没食子酸-氨基乙酸共晶形成。272℃和268℃处分别为没食子酸和氨基乙酸的熔点峰，当没食子酸-氨基乙酸共晶1:1时272℃和268℃处两个峰消失，同时，163℃处出现了共晶的熔点峰。

(3)溶出度实验评价

参考中国药典2015版第四部通则溶出度与释放度测定法第II法(桨法)进行溶出度实验。取没食子酸标准品50mg，没食子酸和氨基乙酸1:1共晶相当于没食子酸50mg，以0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，恒速50r/min搅拌，在37±0.5℃循环水浴中进行测定，分别于1、3、5、7、9、11、13、15、20min取样，每次取样5mL，经过0.45μm聚四氟乙烯膜过滤，收集续滤液，续滤液置于试管中，然后向溶出杯中补充5mL的预热至37℃的溶出介质，测定每个试管中样品在259nm下的吸光度，根据标准曲线计算出游离的没食子酸的量，计算各个时间点没食子酸的溶出度，绘制没食子酸的体外溶出曲线。请参见图3，没食子酸、没食子酸-氨基乙酸物理混合物相比，制备成没食子酸-氨基乙酸共晶后没食子酸的溶出度显著提高。可以发现，没食子酸-氨基乙酸在3min内累积溶出量则超过了85％。

(4)透皮吸收实验

Caco-2细胞的培养条件为：采用含有10％胎牛血清、1％双抗和1％非必需氨基酸的DMEM高糖培养基，在37℃、相对湿度95％、5％CO2条件下的生物培养箱中进行培养。Caco-2模拟小肠上皮细胞转运实验，采用生长分化至30代以后的Caco-2细胞株，待细胞分化融合达到80％后，用胰酶消化，用完全培养基调整细胞悬液浓度为按1.5×10

一种没食子酸-氨基乙酸共晶的美白膏霜，所述的没食子酸-氨基乙酸共晶的重量百分比为0.2％-5％，当没食子酸-氨基乙酸共晶的含量低于0.2％，其美白效果不明显，当没食子酸-氨基乙酸共晶的加入量高于5％，配方成本过高，且其引起的发热感引起皮肤不适。举例而言，所述的没食子酸-氨基乙酸共晶的加入量可以是0.2％，0.3％，0.5％，1.0％，2.0％，3.5％，5％等。

在一些实施方式中，该美白膏还包括乳化剂、增稠剂、保湿剂以及防腐剂中的一种或多种；

优选地，所述的乳化剂的重量百分比为2％-15％，优选为2％-10％；

优选地，所述的增稠剂的重量百分比为2％-10％，优选为2％-8％；

优选地，所述的保湿剂的重量百分比为12％-20％，优选为12-17％；

优选地，所述的防腐剂的重量百分比为0.1％-1％，优选为0.1％-0.5％。

在一些实施方式中，所述的乳化剂由二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷(Montanov202)和硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯(SIMULSOL 165)复配。乳化剂的选择对膏霜样品的外观、吸收效果、涂展性、分相散粒径大小和均匀度等均有影响，尤其是稳定性。因此，该美白膏的研制不仅要具有现代化妆品使用的品质，而且要稳定有效。本研究发现该美白膏当使用二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷(Montanov202)和硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯(SIMULSOL 165)复配乳化剂时，其膏霜的外观、涂展性、吸收效果、粘稠度以及乳化粒径等各项指标都非常出色。

在一些实施方式中，所述的增稠剂由羟乙基纤维素和聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯20(Sepiplus400)复配。增稠体系在化妆品配方中的重要组成部分之一，不同的增稠体系对最终样品的影响也会不同，这种影响不仅体现在样品的稳定性和外观上，它对样品的使用感觉以及样品功效性能也会有很大的影响。本实验膏霜中需要添加离子含量较高的植物提取物，在设计配方的增稠体系时，应选择耐离子的增稠剂，通过选用耐离子的羟乙基纤维素以及SEPIPLUS400相互复配，以达到配方设计的要求。

在一些实施方式中，所述的保湿剂选自1,3-丙二醇、丙二醇、戊二醇、己二醇、山梨醇、甘油、双丙甘醇、1,3-丁二醇、海藻糖、木糖醇、赤藓糖醇、甘油聚醚-26、β-葡聚糖、甲基葡糖醇聚醚-20、甲基葡糖醇聚醚-10、赤藓酮糖、生物糖胶-1、甜菜碱、鼠李糖、燕麦β-葡聚糖、乙酰壳糖胺、聚乙二醇类、水溶性油脂、水溶性硅油和透明质酸钠中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述的防腐剂为花椒(ZANTHOXYLUM BUNGEANUM)果提取物、白头翁(PULSATILLA CHINENSIS)提取物、西班牙藓苔(TILLANDSIA USNEOIDES)提取物的复配。

在一些实施方式中，所述的美白膏霜，包括如表以下重量百分比的组分：

在一些实施例中还提供了了所述美白膏霜的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将去离子水加入水相锅中，搅拌下加入二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷、硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯、甘油、1,3-丙二醇、甜菜碱搅拌均匀，加热至85℃溶解待用。

(2)将羟乙基纤维素加入油相锅加热至80℃溶解待用。

(3)乳化锅预热至85℃，先加入(1)相，再加入(2)相和聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯20(Sepiplus400)，均质乳化(3200R/min)5min后搅拌(25R/min)，抽真空至0.4个大气压，冷却水慢慢放冷却至45℃待用。

(4)在(3)中加入没食子酸氨基乙酸共晶和花椒(ZANTHOXYLUM BUNGEANUM)果提取物、白头翁(PULSATILLA CHINENSIS)提取物、西班牙藓苔(TILLANDSIA USNEOIDES)提取物，搅拌(15R/min)15分钟均匀，38度出料，存放静置间。

本发明的有益效果在于，与现有技术相比，在化妆品中没食子酸-氨基乙酸以共结晶态存在，发挥二者的协同作用，提高了没食子酸的溶出速率，增加了没食子酸透皮吸收能力，提高了该化妆品的疗效。

附图说明

图1是X-射线粉末衍射PXRD图。

图2是差示扫描量热法DSC图。

图3是溶出度试验结果图。

图4是Caco-2细胞透过实验的表观渗透系数结果图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1-5：乳化剂对美白霜感官效果的影响

根据国际标准ISO8589-2007《设计感官分析实验室的一般导则》以及国家标准GB/T13868-2009《感官分析-建立感官分析实验室的一般知道原则》等，志愿者要求：人数20人年龄20-30岁健康人员，性别不限志愿者根据使用时及使用后的感觉，填写相应的感觉评价表，且所有感觉均用数字来表示，试用过程采用双盲法，即每个志愿者既不知道样品的真实信息，也不了解其他志愿者的感受，研究过程均独立进行。所有数据汇总，进行统计分析，获得受试样品的最终评价。很好9-10分；较好7-8分；一般5-6分；较差3-4分；很差1-2分。

以表1中的基本配方考察各乳化剂的效果：

表2为当表1中基本配方不变时，各种乳化剂效果的考察结果：其中乳化剂为：实施例1：异硬脂基葡糖苷

实施例2：鲸蜡硬脂醇聚醚-25

实施例3：吐温-60和司盘60

实施例4：Brij 72和Briji 721既：聚氧乙烯(2)硬脂醇醚和聚氧乙烯(21)硬脂醇醚

实施例5：Montanov202和SIMULSOL 165既：二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷和硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯

从实施例1-5可以看出，乳化剂对该膏霜的滋润效果和清爽度没有太大的影响，主要是其滋润效果和清爽度更多的受保湿剂和油脂的影响，在基本配方保持不变的情况下，不同乳化剂的复配对其影响不大。对于该膏霜的外观、涂展性乳化剂实施例3、4、5组较其他实施例1、2组效果好。五组乳化剂对膏霜的吸收效果、及黏稠度影响因素最大，其中实施例3、5组较其他实施例1、2、4组好。其中用显微镜观察其粒径大小、粒径均匀度(分布)、粒径规则度实施例4、5组较其他实施例1、2、3组好。综上所述各种结果，实施例5组Montanov202和SIMULSOL 165既二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷和硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯乳化剂的各项指标较好。

实施例6-12：美白膏霜产品美白效果试验

表3实施例6-12的美白膏霜配方

对比例1-5配制

对比例1-5，与实施例6的乳化剂、保湿剂、增稠剂、防腐剂和去离子水的重量百分比相同，唯一不同的是，对比例1为空白对照，对比例2添加5％的没食子酸单体，对比例3添加5％的氨基乙酸单体，对比例4添加没食子酸-氨基乙酸物理混合物，其中没食子酸含量相当于5％，对比例5为5％市售维生素C。

黑色素的测定：采用皮肤黑色素测试仪MDD4-Mexameter MX18进行检测，测试时，将探头垂直压在受试者的皮肤表面，探头中有一个保证每次测试时压力恒定的弹簧，每次测完后，皮肤黑色素值就在显示屏上显示出来。该仪器是基于光谱吸收的原理，通过测定特定波长的光照在人体皮肤上后的反射量来确定皮肤中黑色素和血红素的含量。黑色素数值越小，表明皮肤越白，反之，皮肤越晦暗。受试者的要求：选择20-25岁无皮肤病史及化妆品过敏史的身体健康者。检测结果见表4.

从表4可以看出，对比例1黑色素含量含量分别在涂抹第7天、第14天及第28天使用前相比，黑色素含量均无显著性差异(P>0.05)说明不添加没食子酸-氨基乙酸的基础配方不具有美白的作用。实施例6中(没食子酸-氨基乙酸添加量为0.2％)的黑色素含量在涂抹第7天、第14天及第28天与使用前相比，黑色素含量有所下降，但下降并不明显，基本与对比例2中5％没食子酸单体效果相当。说明含没食子酸-氨基乙酸共晶0.2％的膏霜美白作用较弱。实施例7中的黑色素含量在涂抹第7天、第14天与使用前相比，黑色素含量均无显著性差异(P>0.05)，而涂抹第28天与使用前相比，黑色素素含量均具有显著性差异(P<0.05)因此，在含没食子酸-氨基乙酸共晶0.3％的膏霜在涂抹第28天时，开始具有一定的美白作用；实施例8中的黑色素含量在涂抹第7天与使用前相比，黑色素含量均无显著性差异(P>0.05)，而第14天及第28天分别与使用前相比，黑色素均有显著性差异(P<0.05)，且第14天与第28天相比，黑色素含量无显著性差异(P>0.05)，说明没食子酸-氨基乙酸共晶0.5％在第14天开始具有美白作用，从14天到28天，其美白功效逐渐平稳。实施例9中的黑色素含量在涂抹第7天、第14天及第28天与使用前相比，黑色素含量均有显著性差异(P<0.05)且第7天与第14天相比，黑色素含量有显著性差异(P<0.05)，第14天与第28天相比，黑色素含量无显著性差异(P>0.05)，说明没食子酸-氨基乙酸共晶1.0％在第7天开始具有美白作用，从第7天到第14天，美白作用依旧增强，到第14天以后，其美白效果才逐渐平稳。实施例10、11中的黑色素含量在涂抹第7天、第14天及第28天与使用前相比，黑色素含量均有显著性差异(P<0.05)且第7天与第14天相比，黑色素含量均有显著性差异(P<0.05)，第14天与第28天相比，均有显著性差异(P<0.05)，说明食子酸-氨基乙酸共晶2.0％和3.5％时在第7天开始具有美白作用，从第7天到第14天，美白作用依旧增强。实施例12中的的黑色素含量在涂抹第7天、第14天及第28天与使用前相比，黑色素含量均有显著性差异(P<0.05)且第7天与第14天相比，黑色素含量均有显著性差异(P<0.05)，第14天与第28天相比，黑色素和血红素含量均无显著性差异(P>0.05)，说明没食子酸-氨基乙酸共晶5.0％在第7天开始具有美白作用，从第7天到第14天，美白作用依旧增强，到第14天以后，其美白效果又逐渐平稳。从实施例6-12可以看出食子酸-氨基乙酸共晶随着含量的增加其美白效果逐步增大，但增大到5％时会趋于平稳。

实施例13：实施例6-12的美白霜的制备方法

(1)将去离子水加入水相锅中，搅拌下加入二十、二十二烷基醇和二十烷基葡萄糖苷、硬脂酸甘油酯PEG-100硬脂酸酯、甘油、1,3-丙二醇、甜菜碱搅拌均匀，加热至85℃溶解待用。

(2)将羟乙基纤维素加入油相锅加热至80℃溶解待用。

(3)乳化锅预热至85℃，先加入(1)相，再加入(2)相和聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯20(Sepiplus400)，均质乳化(3200R/min)5min后搅拌(25R/min)，抽真空至0.4个大气压，冷却水慢慢放冷却至45℃待用。

(4)在(3)中加入没食子酸氨基乙酸共晶和花椒(ZANTHOXYLUM BUNGEANUM)果提取物、白头翁(PULSATILLA CHINENSIS)提取物、西班牙藓苔(TILLANDSIA USNEOIDES)提取物，搅拌(15R/min)15分钟均匀，38度出料，存放静置间。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。