抑制中性粒细胞募集到龈缝的方法

摘要

本发明公开了增加能减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质并且减少能诱导个体的龈缝内的中性粒细胞募集的蛋白质的方法。所述方法包括以有效增加能减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质并且减少能诱导个体的龈缝内的中性粒细胞募集的蛋白质的量向所述个体的口腔施用口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：氧化锌、柠檬酸锌、氟化亚锡和任选的精氨酸和/或姜油酮。

说明书

背景技术

牙龈，也称为齿龈，是围绕牙齿并在牙齿周围提供密封的口部软组织衬里的一部分。龈缘是龈沟上皮与口腔上皮之间的界面。该界面存在于齿龈的最高冠状点处，也称为边缘龈的冠部。龈缝，也称为龈沟，是位于未附着的牙龈组织的壁与牙齿的釉质和/或牙骨质之间的牙齿周围的空间。

牙龈疾病是牙龈线的炎症，其可进展以影响围绕并支撑牙齿的骨骼。牙龈疾病的三个阶段(从最轻到最重)是牙龈炎、牙周炎和重度牙周炎。

牙龈炎是牙龈疾病的初始阶段。牙龈炎的直接原因是牙斑，即，在牙齿和牙龈上持续形成的细菌的软的粘性无色膜。如果通过日常刷牙和牙线洁齿未去除牙斑，则牙斑会随着时间推移而积累并硬化。这种堆积中存在的细菌会产生可刺激牙龈组织的毒素，从而引起牙龈炎。

牙龈炎是可治疗的。损伤可以逆转，因为将牙齿保持在适当位置的骨骼和结缔组织尚未受到影响。然而，未经治疗的牙龈炎可演变成晚期的牙龈疾病，即牙周炎，并且对牙齿和颌骨造成永久损伤。

由牙斑产生的细菌刺激牙龈，触发免疫系统产生攻击感染的强大抗菌元件。不幸的后果是，这些元件会在无意中破坏支撑牙齿的骨骼和组织。从本质上说，身体会自己发动。当组织被分解时，空间开始形成，从而使牙龈与牙齿分离。这些空间被感染并加深，进一步破坏牙龈组织和骨骼。最终，当剩下的骨量不足以支撑牙齿时，它们就会开始感到松散并且可能需要移除。

中性粒细胞是一类粒细胞，是形成先天性免疫系统的必需部分的一种主要的白细胞。在牙龈中炎症的开始阶段期间，中性粒细胞是炎性细胞的早期应答者之一，以朝向炎症部位迁移。中性粒细胞的迁移在称为趋化的过程中由各种化学信号调节。

可减少中性粒细胞募集的蛋白质的实例包括IL-1Ra和sICAM，并且诱导中性粒细胞募集的蛋白质的实例选自由以下组成的组：TNF-a、RANTES、MIF、GCSF、CXCL10和GRO。使减少中性粒细胞募集的蛋白质诸如IL-1Ra和sICAM在龈缝中的水平升高具有减少牙龈炎症的负面后果的抗炎作用。同样，使促进中性粒细胞募集的蛋白质诸如TNF-a、RANTES、MIF、GCSF、CXCL10和GRO在龈缝中的水平降低具有减少牙龈炎症的负面后果的抗炎作用。

发明内容

本发明提供了控制牙龈炎症并促进健康牙龈和总体良好口腔健康的方法。

本发明提供了增加能减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质并且减少能诱导个体的龈缝内的中性粒细胞募集的蛋白质的方法。该方法包括以有效增加能减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质并且减少能诱导个体的龈缝内的中性粒细胞募集的蛋白质的量向个体的口腔施用口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含：氧化锌、柠檬酸锌、氟化亚锡和任选的精氨酸和/或姜油酮。

附图说明

图1是GCM的图示。

图2示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较IL-1RA水平。

图3示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较CXCL10水平。

图4示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较ICAM-1水平。

图5示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较G-CSF水平。

图6示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较TNFa水平。

图7示出了来自GCM实验的数据，其响应于用各种制剂进行的处理而比较RANTES水平。

具体实施方式

将口腔护理组合物施用于个体的口腔可影响个体的龈缝中的炎症信号，包括促炎性信号的减少和阻断炎症的信号的上调。减少募集中性粒细胞的信号并促进减少中性粒细胞募集的信号提供了控制炎症和促进健康牙龈和总体良好口腔健康的有效策略。

已设计一种用于测试口腔健康化合物的生物功效的模型。该模型在体外细胞培养中采用细胞和细菌生物膜的独特组合，该独特组合允许测量预测临床效应的炎性生物标志物。该模型有助于预测产品功效。

该模型被称为龈缝模型(GCM)，包括分层的原代牙龈上皮细胞，诸如可从MatTek商购获得的组织，该细胞与通过用视黄酸将HL60细胞(ATCC)诱导为中性粒细胞样表型而生成的中性粒细胞样细胞偶联。该模型模拟在健康的连接性牙龈组织内在形态上所见到的那样。向上皮细胞层中添加由唾液捐赠物生成并在基底上形成的离体衍生的生物膜，所述基底诸如HAP、聚-D-赖氨酸、胶原蛋白涂层或釉质盘、胶原蛋白基质和聚二甲基硅氧烷(PDMS)、琼脂糖、琼脂、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱聚合物(PMPC)水凝胶。为了模拟模型系统内的炎性疾病样状态，可添加胎牛血清。该模型允许快速分析口腔护理产品，诸如牙膏、漱口水等。

GCM可用于测试化合物或制剂预防或解决炎症的能力。GCM还可用于测试化合物或制剂对口腔细菌和生物膜的作用，所述口腔细菌和生物膜由唾液捐赠物生成并在诸如HAP、聚-D-赖氨酸、胶原蛋白涂层或釉质盘的基底上或“软”基底(诸如由胶原蛋白基质诸如

使用GCM，测试和分析制剂对趋化因子/细胞因子产生的作用。据发现，口腔护理组合物、特别是包含氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡以及任选地精氨酸或姜油酮的牙膏会减少与中性粒细胞募集相关的信号和能减少中性粒细胞募集的促进信号。能减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质包括IL-1RA和sICAM-1。促进中性粒细胞募集的蛋白质包括：TNF-a、RANTES(炎症期间)、MIF、GCSF、CXCL10和GRO。通过减少与中性粒细胞募集相关的信号并促进能减少中性粒细胞募集的信号，口腔护理组合物可用作控制炎症并促进健康牙龈和总体良好口腔健康的组合物。

本文提供的实施方案包括向个体的口腔中的龈缝施用包含有效量的氧化锌、柠檬酸锌、氟化亚锡和任选的精氨酸和/或姜油酮的口腔护理组合物的方法。在一些实施方案中，口腔护理组合物是牙膏或漱口水。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含比率为1.5∶1至4.5∶1、1.5∶1至4∶1、1.7∶1至2.3∶1、1.9∶1至2.1∶1、或约2∶1的氧化锌与柠檬酸锌。另外，可使用基于这些重量比的相应摩尔比。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中锌盐的总浓度为0.2重量％至5重量％、或0.5重量％至2.5重量％、或0.8重量％至2重量％、或约1.5重量％。在一些实施方案中，精氨酸与总锌盐的摩尔比为0.05∶1至10∶1。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.5重量％至1.5重量％的量的氧化锌，以及0.25重量％至0.75重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物可包含0.75重量％至1.25重量％的量的氧化锌，以及0.4重量％至0.6重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含约1重量％的量的氧化锌以及约0.5重量％的量的柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于口腔护理组合物的重量，氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在，柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％(例如，0.25重量％至0.75重量％、或0.5重量％)。在一些实施方案中，柠檬酸锌为约0.5重量％。在一些实施方案中，氧化锌为约1.0重量％。

在一些实施方案中，ZnO颗粒可具有1微米至7微米的平均粒度。在一些实施方案中，ZnO颗粒具有5微米或更小的平均粒度。在一些实施方案中，用于口腔护理组合物的合适的氧化锌颗粒具有例如3微米至4微米的粒度分布，或另选地5微米至7微米的粒度分布，另选地3微米至5微米的粒度分布，另选地2微米至5微米的粒度分布，或另选地2微米至4微米的粒度分布。氧化锌可具有为中值粒度的粒度。合适的颗粒可具有例如8微米或更小的中值粒度，另选地3微米至4微米的中值粒度、另选地5微米至7微米的中值粒度、另选地3微米至5微米的中值粒度、另选地2微米至5微米的中值粒度、或另选地2微米至4微米的中值粒度。在另一方面，该粒度是平均(均值)粒度。在一个实施方案中，平均颗粒占本发明口腔护理组合物中总金属氧化物颗粒的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。基于口腔护理组合物的总重量，颗粒可以至多5重量％的量，例如以0.5重量％至5重量％、优选地至多2重量％、更优选地0.5重量％至2重量％、更优选地1重量％至2重量％、或在一些实施方案中2.5重量％至4.5重量％的量存在。在一些实施方案中，氧化锌颗粒的来源和/或其可掺入口腔护理组合物中的形式选自粉末、纳米颗粒溶液或悬浮液、或包封在聚合物或珠粒中的一种或多种。氧化锌颗粒可被选择为实现牙本质颗粒的阻塞。可使用Malvern粒度分析仪Mastersizer 2000型(或与之相当的型号)(MalvernInstruments，Inc.，Southborough，Mass.)测量粒度分布，其中氦-氖气体激光束投射通过含有二氧化硅(诸如悬浮在水性溶液中的二氧化硅水凝胶颗粒)的透明池。打到颗粒的光线以与粒度成反比的角度散射。光电探测器阵列测量在几个预定角度处的光量。然后相对于从由样品和水性分散剂的折射率定义的理论颗粒预测的散射图案，通过微计算机系统处理与测量的光通量值成正例的电信号，以确定金属氧化物的粒度分布。应当理解，测量粒度的其他方法在本领域中是已知的，并且基于本文阐述的公开内容，技术人员将理解如何计算金属氧化物颗粒的中值粒度、平均粒度和/或粒度分布。

氟化亚锡以临床有效量存在。当存在时，氟化物可以例如约25ppm至约25,000ppm，例如对于消费者牙膏约50ppm至约5000ppm、约750ppm至约2,000ppm(例如1000ppm-1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的水平存在。在一些实施方案中，氟化物以约100ppm至约1000ppm、约200ppm至约500ppm、或约250ppm的氟离子、500ppm至3000ppm存在。在一些实施方案中，氟化物源提供量为50ppm至25,000ppm(例如750ppm-7000ppm，例如1000ppm-5500ppm，例如约500ppm、1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm或25000ppm)的氟离子。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡，其提供量为750ppm-7000ppm(例如约1000ppm、1100ppm、2800ppm、5000ppm)的氟化物。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡，其提供量为约5000ppm的氟化物。氟离子源可以约0.001重量％至约10重量％，例如约0.003重量％至约5重量％、0.01重量％至约1重量％、或约0.05重量％的水平添加到组合物中。在一些实施方案中，氟化亚锡以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在。

口腔护理组合物任选地包含精氨酸或其盐。在一些实施方案中，精氨酸为L-精氨酸或其盐。合适的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，所述药学上可接受的盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于医药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。在一些实施方案中，部分或完全呈盐形式的精氨酸诸如精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐或精氨酸碳酸氢盐。在一些实施方案中，精氨酸以对应于总组合物重量的0.1％至15％、例如0.1重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％、例如0.5重量％至3重量％(约例如1％、1.5％、2％、3％、4％、5％或8％)的量存在，其中精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，精氨酸以对应于总组合物重量的约0.5重量％至约20重量％、总组合物重量的约0.5重量％至约10重量％，例如约1.5重量％、约3.75重量％、约5重量％、或约7.5重量％的量存在，其中精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以0.5重量％至10重量％、或0.5重量％至3重量％、或1重量％至2.85重量％、或1.17重量％至2.25重量％、或1.4重量％至1.6重量％、或0.75重量％至2.9重量％、或1.3重量％至2重量％、或约1.5重量％的量存在。通常，基于口腔护理组合物的总重量，精氨酸以至多5重量％、进一步任选地0.5重量％至5重量％、再进一步任选地2.5重量％至4.5重量％的量存在。在一些实施方案中，精氨酸以0.1重量％-6.0重量％(例如，约1.5重量％)或约4.5重量％-8.5重量％(例如，5.0％)或3.5重量％-9重量％或8.0重量％的量存在。在一些实施方案中，就漱口水而言，精氨酸以例如约0.5重量％-2重量％、例如约0.8％存在于洁齿剂中。

口腔护理组合物任选地包含姜油酮。在一些实施方案中，姜油酮以0.01％至1％(例如0.05％至0.5％；例如0.05％至0.35％；例如0.1％、0.2％或0.3％)的量存在。

本文所述的口腔护理组合物还可包含一种或多种另外的试剂，诸如通常选自由以下组成的组的那些：磨料、抗牙斑剂、美白剂、抗菌剂、清洁剂、调味剂、甜味剂、粘合剂、表面活性剂、泡沫调节剂、pH调节剂、润湿剂、口感剂、着色剂、牙垢控制(抗牙结石)剂、聚合物、唾液刺激剂、营养素、粘度调节剂、抗敏感剂、抗氧化剂以及它们的组合。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种磨料颗粒，诸如可用作例如抛光剂的那些。可使用任何口腔可接受的磨料，但应选择磨料的类型、细度(粒度)和量使得牙釉质在组合物的正常使用中不被过度磨损。可使用的磨料颗粒的实例包括诸如碳酸氢钠、不溶性磷酸盐(诸如正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐，包括正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠)、磷酸钙(例如，磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、天然碳酸钙(CC)、沉淀碳酸钙(PCC)、二氧化硅(例如，水合二氧化硅或硅胶或呈沉淀二氧化硅的形式或与氧化铝混合)、氧化铁、氧化铝、硅酸铝、钙化氧化铝、膨润土、其他硅质材料、珍珠岩、塑料颗粒(例如，聚乙烯)以及它们的组合的磨料。天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经精制或部分地精制以除去杂质。该材料优选地具有小于10微米、例如3微米-7微米、例如约5.5微米的平均粒度。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5微米-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地提高研磨性，所以优选地不超过0.01重量％、优选地不超过0.004重量％的颗粒将不会通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括得自GMZ的

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含美白剂，例如选自由过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐、羟磷灰石以及它们的组合组成的组。口腔护理组合物可包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，诸如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物(诸如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯醚(例如三氯生)、三氯生单磷酸盐、草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、厚朴酚、熊果酸、ursic酸、桑色素、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶呋喃酮、细菌素、月桂酰精氨酸乙酯、精氨酸碳酸氢盐、山茶提取物、类黄酮、黄烷、卤代二苯醚、肌酸、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如锌盐、亚锡盐、铜盐、铁盐)、蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、肌氨酸油酰酯、硫酸烷酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬(domiphen bromide)、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物、乳链菌肽制剂、亚氯酸盐；对羟基苯甲酸酯诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及前述任一者的混合物。一种或多种另外的抗菌剂或防腐剂可任选地以按组合物的总重量计约0.01重量％至约0.5重量％、任选地约0.05重量％至约0.1重量％、或约0.3重量％的总量存在于组合物中。

在一些实施方案中，口腔护理组合物可包含至少一种碳酸氢盐，其由于二氧化碳的泡腾和释放而可用于例如向牙齿和牙龈赋予“清洁感”。可使用任何口腔可接受的碳酸氢盐，包括但不限于碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸氢铵等。所述一种或多种另外的碳酸氢盐任选地以按组合物的总重量计约0.1重量％至约50重量％、例如约1重量％至约20重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种调味剂，所述调味剂可用于例如增强组合物的味道。可使用任何口腔可接受的天然或合成调味剂，包括但不限于精油和各种调味醛、酯、醇和类似物质、茶调味剂、香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、水果油、黄樟和香精(包括源自柠檬、桔子、酸橙、葡萄柚、杏子、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等的那些)、源自豆类和坚果的调味剂(诸如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁)等，吸附的和包封的调味剂等。还涵盖在本文的调味剂之内的是在口中提供芳香和/或其他感官效果(包括凉爽或温热效果)的成分。此类成分例示性包括薄荷醇、香芹酮、三萜醇乙酸酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁子香酚、肉桂、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、丙烯基愈创木酚、百里酚、芳樟醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(1-薄荷氧基)-丙烷-1，2-二醇、桂皮醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)等。一种或多种调味剂任选地以按组合物的总重量计约0.01重量％至约5重量％、例如约0.03重量％至约2.5重量％、任选地约0.05重量％至约1.5重量％、另外任选地约0.1重量％至约0.3重量％，以及在一些实施方案中约0.01重量％至约1重量％、约0.05重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2.5重量％、以及约0.1重量％至约0.5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种甜味剂，所述甜味剂可用于例如增强组合物的味道。可用于本文的那些甜味剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、乙醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐(例如，糖精钠)、三氯蔗糖、基于二肽的强甜味剂、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、二氢查耳酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆聚合物诸如POLOXOMER 407、PLURONIC F108(均可购自BASF Corporation)、烷基聚葡糖苷(APG)、聚山梨酸酯、PEG40、蓖麻油、薄荷醇，以及它们的混合物。一种或多种甜味剂任选的存在总量密切取决于选择的特定甜味剂，但是通常为以组合物的总重量计的0.005重量％至5重量％，任选地0.005重量％至0.2重量％，还任选地以组合物的总重量计的0.05重量％至0.1重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如月桂酰精胺酸乙酯(ELA)、对羟基苯甲酸甲酯(solbrol)或壳聚糖，以及牙斑分散剂诸如酶(木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶等)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种表面活性剂。可使用任何口腔可接受的表面活性剂，它们大部分是阴离子、阳离子、两性离子、非离子或两性的，以及它们的混合物。合适的表面活性剂的实例包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠、椰子甘油单酯磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠；烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠；1，2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯；以及低级脂族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂族酰基酰胺，诸如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12至16个碳的那些；等等。酰胺的实例包括N-月桂基肌氨酸以及N-月桂基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。阳离子表面活性剂的实例包括具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶，以及它们的混合物。合适的非离子表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、叔胺氧化物、叔膦氧化物、二烷基亚砜等。其他实例包括例如非阴离子聚氧乙烯表面活性剂，诸如泊洛沙姆407、硬脂基聚氧乙烯30、聚山梨醇酯20和蓖麻油；以及两性表面活性剂，诸如具有阴离子基团(诸如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根)的脂族仲胺和叔胺的衍生物，诸如椰油酰胺丙基甜菜碱(tegobaine)和椰油酰胺丙基甜菜碱月桂基葡糖苷；氧化乙烯与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与氧化乙烯反应并具有长烃链(例如，12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(乙沙姆)含有亲水性聚氧乙烯部分，诸如聚(氧化乙烯)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物，以及与氧化丙烯和聚氧化丙烯的缩合产物。在一些实施方案中，口腔组合物包含为月桂醇聚醚硫酸钠(SLS)和椰油酰胺丙基甜菜碱的表面活性剂体系。一种或多种表面活性剂任选地以按组合物的总重量计约0.01重量％至约10重量％、例如约0.05重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2重量％、例如1.5重量％的总量存在。在一些实施方案中，口腔组合物包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠以及它们的混合物的表面活性剂，例如其量为约0.3重量％至约4.5重量％，例如1％至2％的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，例如其量为约0.1重量％至约4.5重量％，例如0.5％至2％的椰油酰胺丙基甜菜碱。一些实施方案包括量为0.5％-5％(例如1％-2％)的非离子表面活性剂，其选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚乙二醇氢化蓖麻油(例如聚乙二醇40氢化蓖麻油)，以及它们的混合物。在一些实施方案中，泊洛沙姆非离子表面活性剂的聚氧丙烯分子质量为3000g/mol至5000g/mol并且聚氧乙烯含量为60摩尔％至80摩尔％，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。前述组合物中的任一种还可包含山梨糖醇，其中山梨糖醇的总量为10％-40％(例如，约23％)。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种泡沫调节剂，所述泡沫调节剂可用于在搅拌时增加由组合物产生的泡沫的量、浓密程度或稳定性。可使用任何口腔可接受的泡沫调节剂，包括但不限于聚乙二醇(PEG)，也称为聚氧乙烯。高分子量PEG是合适的，包括平均分子量为200,000至7,000,000、例如500,000至5,000,000、或1,000,000至2,500,000的那些。一种或多种PEG任选地以按组合物的总重量计约0.1重量％至约10重量％、例如约0.2重量％至约5重量％、或约0.25重量％至约2重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种pH调节剂。此类试剂包括降低pH的酸化剂、提高pH的碱化剂和将pH控制在所需范围内的缓冲剂。例如，可包括选自酸化剂、碱化剂和缓冲剂的一种或多种化合物以提供2至10或在各说明性实施方案中的2至8、3至9、4至8、5至7、6至10、7至9等的pH。可使用任何口腔可接受的pH调节剂，包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸；酸式盐(例如，柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、苹果酸单钠等)；碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠；碳酸盐，诸如碳酸钠；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；倍半碳酸盐；硼酸盐；硅酸盐；硫酸氢盐；磷酸盐(例如，磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、磷酸)；咪唑；磷酸钠缓冲剂(例如，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)；柠檬酸盐(例如，柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)；焦磷酸盐(钠盐和钾盐)等以及它们的混合物。一种或多种pH调节剂任选地以有效地将组合物维持在口腔可接受的pH范围内的总量存在。组合物可具有酸性或碱性的pH，例如pH 4至pH 5.5或pH 8至pH 10。在一些实施方案中，当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料中时，缓冲剂的量足以提供约5至约9、优选地约6至约8并且更优选地约7的pH。缓冲剂的典型量为按总组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种润湿剂。可使用任何口腔可接受的润湿剂，包括但不限于多元醇诸如甘油、山梨糖醇(任选地以70重量％的水溶液的形式)、丙二醇、木糖醇或低分子量聚乙二醇(PEG)，以及它们的混合物。大部分润湿剂也充当甜味剂。在一些实施方案中，组合物包含15重量％至70重量％或30重量％至65重量％的润湿剂。适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的润湿剂组分。一种或多种润湿剂任选地以按组合物的总重量计约1重量％至约70重量％、例如约1重量％至约50重量％、约2重量％至约25重量％、或约5重量％至约15重量％的总量存在。在一些实施方案中，润湿剂诸如甘油以至少20％＞、例如20％-40％、例如25％-35％的量存在。

口感剂包含在使用组合物期间赋予期望的质地或其他感觉的材料。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含可用于例如赋予组合物期望的稠度和/或口感的至少一种增稠剂。可使用任何口腔可接受的增稠剂，包括但不限于：卡波姆(也称为羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶(也称为爱尔兰藓并且更具体地为i-角叉菜胶(τ-角叉菜胶))、纤维素聚合物诸如羟乙基纤维素、以及纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)、羧甲基纤维素(CMC)及其盐例如CMC钠、天然胶诸如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、胶体二氧化硅、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素、以及无定形二氧化硅等。一类优选的增稠剂或胶凝剂包括与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类丙烯酸均聚物，或卡波姆。卡波姆可以商品名

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种着色剂。本文中的着色剂包括颜料、染料、色淀和赋予特定光泽或反射率的试剂诸如珠光剂。在各种实施方案中，着色剂可操作以在牙齿表面上提供白色或浅色涂层、充当牙齿表面上已被组合物有效接触的位置的指示并且/或者修改组合物的外观、特别是颜色和/或不透明度以增强对消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括FD＆C染料和颜料、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色氧化铁、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、钛化云母、氯氧化铋及其混合物。一种或多种着色剂任选地以按组合物的总重量计约0.001％至约20％、例如约0.01％至约10％、或约0.1％至约5％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于：磷酸盐和多磷酸盐、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐诸如氮杂环烷烃-2，2-二磷酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二磷酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二磷酸、乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸(EHDP)以及乙烷-1-氨基-1，1-二磷酸盐、磷酰基烷烃羧酸。可用的无机磷酸盐和多磷酸盐包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠。可溶性焦磷酸盐是可用的抗牙结石剂。焦磷酸盐可以是任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包含四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐和其混合物，其中碱金属是钠或钾。焦磷酸盐还通过降低水活度而有助于保存，包括焦磷酸四钠(TSPP)、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、四聚磷酸盐、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠以及它们的混合物。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％、例如0.1重量％至1重量％、例如0.2重量％至0.5重量％。

其他可用的牙垢控制剂包含聚合物和共聚物。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1∶4至4∶1共聚物、聚乙烯甲基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物诸如

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含可用于例如改善口腔干燥的唾液刺激剂。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食品酸诸如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸和酒石酸，以及它们的混合物。一种或多种唾液刺激剂任选地以有效刺激唾液的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含营养素。合适的营养素包括维生素、矿物质、氨基酸及其混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮，以及它们的混合物。营养补充剂包括氨基酸(如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、亲脂物质(如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)以及它们的混合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含至少一种粘度调节剂，所述粘度调节剂可用于例如帮助抑制成分的沉降或分离或者促进液体组合物在搅拌时的再分散性。可使用任何口腔可接受的粘度调节剂，包括但不限于矿物油、凡士林、粘土和有机改性的粘土、二氧化硅等。一种或多种粘度调节剂任选地以按组合物的总重量计约0.01重量％至约10重量％、例如约0.1重量％至约5重量％的总量存在。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含抗敏剂，例如钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草酸钾；辣椒素；丁子香酚；锶盐；氯化物盐；以及它们的组合。根据所选试剂，可以按有效量添加此类试剂，例如，以所述组合物的总重量计约1重量％至约20重量％。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含抗氧化剂。可使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、辅酶Q10、PQQ、维生素A、维生素C、维生素E、茴香脑-二硫代硫酮、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草本抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素，以及它们的混合物。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，例如，按组合物的重量计，以0.01％-20％、例如0.1％-8％、例如0.1％至5％、例如0.3％至2％、例如0.3％至1％、例如约0.01％、约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％、约6％的量。在一些实施方案中，组合物包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。在一些实施方案中，组合物包含0.1重量％-1.0重量％(例如，约.5重量％)的焦磷酸四钠。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含钙和磷酸盐源，其选自(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钙钠，以及(ii)钙-蛋白络合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。前述组合物中的任一种还包含可溶性钙盐，例如，选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙以及它们的组合。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含选自以下的另外成分：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。一些实施方案包含以0.1重量％-0.8重量％、或0.2重量％至0.7重量％、或0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％、例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％或约0.8重量％存在的苄醇。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含5％-40％、例如10％-35％、例如约15％、25％、30％和35％的水。

实施例

实施例1

图1包含龈缝模型(GCM)的图示。GCM可用于评估在密切模仿龈缝的细胞培养模型中的产品健康益处。龈缝是数百种细菌物种以及牙龈上皮细胞和中性粒细胞的栖息地。可评价分泌或表达的蛋白质的蛋白质组学、细菌影响和气味，并且用于比较各种化合物和组合物的影响。GCM合并了三种组分：中性粒细胞样细胞、包含口腔细菌的生物膜和口腔上皮组织。

中性粒细胞样细胞：可通过使HL60细胞与视黄酸接触来诱导HL60细胞(ATCC#CCLO-240)分化为中性粒细胞样细胞类型。HL60细胞维持在1x10

生物膜：生物膜是使用在基底诸如HAP盘、聚-D-赖氨酸或胶原蛋白涂覆的基底上培养的唾液，或在体内使用单独制备的保持器、胶原蛋白基质和聚二甲基硅氧烷(PDMS)、琼脂糖、琼脂、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱聚合物(PMPC)水凝胶中的釉质来形成的。生物膜的培养通常需要2天。用约2mL人唾液接种补充有5μg/ml氯化血红素(最终浓度)和1μg/ml(最终浓度)的McBain培养基。在合适的生长条件下，诸如在5％CO

口腔上皮组织：从MatTek获得两种类型的口腔组织：

在组装到GCM中之前，必须用视黄酸诱导HL60细胞分化成中性粒细胞样表型(PMN)，并且必须制备生物膜。协调PMN和生物膜的制备，使得PMN和生物膜在从供应商处接收并过夜温育MatTek组织后准备就绪。在递送时，将MatTek组织(上皮细胞)置于6孔板中的新鲜培养基中，并且在培养箱中恢复过夜。

在测试日，协调GCM的每个组分的制备，使得GCM的每个组分准备好同时进行测试。

当测试牙膏(TP)时，将产品制备为浆液。在即将测试之前，以1∶2稀释用超纯H

将MatTek培养基和(FBS)血清温热。组织和生物膜分开处理，并且组装GCM。

在以约100rpm振摇的同时，在室温下用1∶2(TP∶水)牙膏浆液处理生物膜一次，达2分钟。在处理之后，将生物膜以5分钟间隔在无菌去离子水中洗涤两次，然后转移到新鲜的无菌水中，以允许细菌在37℃下恢复约3小时，然后组装GCM并与经处理的培养的上皮细胞共同温育。

为了处理MatTek上皮组织，从培养箱中取出MatTek组织，并且取出每个组织以在24孔板中用1∶2(TP∶水)牙膏浆液进行处理。在处理之前，移出培养基以使用基线对照。用牙膏稀释液处理每个组织样品2分钟。

通过在新鲜管中以300RPM离心5分钟，并且在MatTek培养基中再悬浮以建模非炎性条件或在MatTek+5％FBS中再悬浮以建模炎性条件，从而为GCM制备分化的HL60细胞(2.5x10^5个细胞/mL)。

生物膜和上皮组织各自已用相同类型的牙膏稀释液处理，并且PMN如图1中所示组装并置于细菌友好培养箱中过夜。

24小时后，收获来自实验的培养基，并且将HL60/PMN旋转(300RPM，5分钟)并冷冻/储存在-20C下。使用Milliplex MagPix试剂盒检测和定量细胞因子/趋化因子。可对HAP圆盘或其他基底上的生物膜进行细菌分析。另选地，生物膜可储存在-80C下以供稍后分析。

PMN可以回收用于分析。在从细胞中去除上清液之后，将细胞在冷PBS中洗涤两次(300RPM，5分钟)。将PMN在200uL固定缓冲液中升温(在室温下保持10分钟或在4C下过夜)，并用所需的抗体染色程序染色。

MatTek组织可在处理后进行评估。如果对细胞毒性有疑问，应进行MTT测定。如果要评估蛋白质表达的位置，则固定组织以进行组织学分析。如果未分泌所关注的蛋白质，则可以对组织进行超声处理并分析以进行细胞因子分析。

使用GCM评估包括组合物1(Comp1)、组合物2(Comp2)和组合物3(Comp3)的牙膏组合物。Comp1包含氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡。氧化锌以约1％存在于组合物中。柠檬酸锌以约0.5％存在于组合物中。氟化亚锡以约0.5％存在于组合物中。Comp2包含氧化锌、柠檬酸锌、氟化亚锡和精氨酸。氧化锌以约1％存在于组合物中。柠檬酸锌以约0.5％存在于组合物中。氟化亚锡以约0.5％存在于组合物中。精氨酸以约1.5％存在于组合物中。Comp3包含氧化锌、柠檬酸锌、氟化亚锡和姜油酮。氧化锌以约1％存在于组合物中。柠檬酸锌以约0.5％存在于组合物中。氟化亚锡以约0.5％存在于组合物中。姜油酮以约0.1％-0.3％存在于组合物中。

来自GCM实验的数据使用图2至图7中。在每个图中，对照对应于阴性对照。Pos1-Pos4是指对照制剂。Comp1、Comp2和Comp3对应于所测试的牙膏。测量响应于用各种制剂进行的处理的IL-1RA(图2)、CXCL10(图3)、ICAM-1(图4)、G-CSF(图5)、TNFa(图6)和RANTES(图7)水平。

如图2和图3所示，在具有Comp1的GCM中的处理结果显示出IL-1Ra的诱导(图2)，其是减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质，以及CXCL10的减少(图3)，其是促进中性粒细胞募集的蛋白质。如图2、图3和图5所示，在具有Comp2的GCM中的处理结果显示出IL-1Ra的诱导(图2)，其是减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质，以及CXCL10(图3)和G-CSF(图5)的减少，它们是促进中性粒细胞募集的蛋白质。如图2、图3和图4所示，在具有Comp3的GCM中的处理结果显示出IL-1Ra(图2)和sICAM(图4)的诱导，它们是减少与中性粒细胞募集相关的信号的蛋白质，以及CXCL10(图3)的水平的减少，其是促进中性粒细胞募集的蛋白质。

Comp2减少了G-CSF(图5)，其是主要中性粒细胞趋化因子之一，并且涉及已被证明在牙周疾病的进展中很重要的关键炎症途径。Comp2显示出包括TNF-A(图6)和RANTES(图7)在内的另外的中性粒细胞趋化因子/炎性细胞因子的减少趋势。

实施例2

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO/2011/123123中，其对应于US 8,652,495，这两篇专利均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含口腔可接受的媒介物；氧化锌颗粒；以及精氨酸。在一些此类实施方案中，氧化锌颗粒具有1微米至7微米的中值粒度；在一些此类实施方案中，氧化锌颗粒具有3微米至4微米的粒度分布、5微米至7微米的粒度分布、3微米至5微米的粒度分布、2微米至5微米的粒度分布、或2微米至4微米的粒度分布。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量，氧化锌颗粒以至多5重量％、诸如0.5重量％至2重量％的量存在。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，氧化锌颗粒的氧化锌颗粒源选自粉末、纳米颗粒溶液、纳米颗粒悬浮液、胶囊和珠粒。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，口腔护理组合物还包含至少一种另外的金属氧化物，所述另外的金属氧化物选自氧化亚锡、氧化钛、氧化钙、氧化铜和氧化铁或它们的混合物。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，精氨酸是L-精氨酸。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，基于口腔护理组合物的总重量，精氨酸以至多5重量％、诸如0.5重量％至5重量％、诸如2.5重量％至4.5重量％的量存在。在各种实施方案中的一些实施方案中，口腔组合物还包含除精氨酸外的至少一种氨基酸，所述至少一种氨基酸选自半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、L-赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、以及它们中的两种或更多种的组合。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，口腔护理组合物还包含聚合物粘着材料。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，氧化锌颗粒的源为胶囊，并且胶囊包含聚合物粘着材料，并且在一些此类实施方案中，聚合物粘着材料包含一种或多种纤维素聚合物，诸如其中所述一种或多种纤维素聚合物中的至少一种纤维素聚合物是选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基丙基纤维素(HEPC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)和羧甲基纤维素(CMC)的羟烷基纤维素聚合物的实施方案。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，聚合物粘着材料包含具有不同分子量的两种羟烷基纤维素聚合物的混合物以及包封在两种羟烷基纤维素聚合物的混合物中的氧化锌。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，聚合物粘着材料包含选自聚(环氧乙烷)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)共聚物、环氧乙烷(EO)-环氧丙烷(PO)嵌段共聚物、酯胶、虫胶、压敏硅酮粘合剂、甲基丙烯酸酯或它们的混合物的一种或多种聚合物。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，口腔护理组合物是洁齿剂组合物，诸如牙膏或凝胶。在这些不同描述的实施方案中的一些实施方案中，将口腔护理组合物配制成选自漱口液、口香糖、可溶解锭剂和可溶解膜的形式。

实施例3

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2014/088572中，其对应于US 2015/0313813，这两篇专利均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，所述口腔护理组合物包含：约0.05重量％至约5重量％的锌离子源；能够有效递送约500ppm至约5,000ppm的氟化物的量的氟离子源；以及约0.1重量％至约10重量％的精氨酸。在一些此类实施方案中，锌离子源选自柠檬酸锌、硫酸锌、硅酸锌、乳酸锌、磷酸锌、氧化锌以及它们的组合，其量例如能够有效抑制侵蚀。在一些此类实施方案中，口腔组合物为包含磨料的洁齿剂的形式。在一些此类实施方案中，锌的量为0.5重量％至4重量％。在一些此类实施方案中，组合物还可包含一种或多种磨料、一种或多种润湿剂和一种或多种表面活性剂。在一些此类实施方案中，组合物还可包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐和/或有效量的一种或多种抗菌剂和/或美白剂。在一些此类实施方案中，组合物包含磷酸锌和一种或多种其他锌离子源。在一些此类实施方案中，组合物的pH为碱性。在一些此类实施方案中，组合物可在二氧化硅磨料洁齿剂基料中包含：1％至3％柠檬酸锌；1％至8％精氨酸；700ppm至2000ppm氟化物；以及2％至8％碱金属磷酸盐，该碱金属磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、焦磷酸钙、三聚磷酸钠以及它们中两种或更多种的组合。

实施例4

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2015/094849中，其对应于US 2016/0338921，这两篇专利均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：游离或盐形式的精氨酸；以及氧化锌和柠檬酸锌。在一些实施方案中，基于组合物总重量，精氨酸以0.5重量％至3重量％、诸如1重量％至2.85重量％、诸如1.17重量％至2.25重量％、诸如1.4重量％至1.6重量％、诸如约1.5重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物中锌盐的总浓度为0.2重量％至5重量％。在上文阐述的一些实施方案中，精氨酸与总锌盐的摩尔比为0.05∶1至10∶1。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.5重量％至1.5重量％、诸如1重量％的量的氧化锌，以及0.25重量％至0.75重量％、诸如0.5重量％的量的柠檬酸锌。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌与柠檬酸锌的重量比为1.5∶1至4.5∶1、任选地1.5∶1至4∶1、1.7∶1至2.3∶1、1.9∶1至2.1∶1、或约2∶1。

实施例5

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2017/003844中，其对应于US 2018/0021234，这两篇专利均以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：精氨酸、氧化锌和柠檬酸锌以及氟化物源。在一些实施方案中，精氨酸具有L-构型。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以对应于0.1％至15％、或0.1％至8％、或约5.0重量％、或约8.0重量％、或约1.5重量％的量存在，精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，精氨酸呈游离形式或者部分或完全的盐形式。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌(按重量％计)与柠檬酸锌(按重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1，其中所述比率按总体组合物的重量计。在一些实施方案中，其中基于组合物的总重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在，或者柠檬酸锌的量为约0.5重量％，并且氧化锌以约1.0重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠。在一些此类实施方案中，基于组合物的总重量，氟化钠或单氟磷酸钠为0.1重量％-2重量％。在一些实施方案中，氟化钠或单氟磷酸钠是可溶性氟盐，其提供量为50ppm至25,000ppm氟化物、诸如量为约1000ppm-1500ppm、例如量为约1450ppm的可溶性氟化物。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，氟化物源是量为约0.32重量％的氟化钠。在一些实施方案中，氟化物源是氟化亚锡。上文阐述的一些实施方案还包含选自以下的防腐剂：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。上文阐述的一些实施方案还包含基于组合物的总重量，量为0.1重量％-0.8重量％、或0.3重量％-0.5重量％、或约0.4重量％的苄醇。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约1.5％的L-精氨酸、约1450ppm的氟化钠，以及任选地约0.1重量％的苄醇和/或约5％的小颗粒二氧化硅(例如，AC43)。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约5％的L-精氨酸、约1450ppm的氟化钠，以及任选地约0.1重量％的苄醇和/或约5％的小颗粒二氧化硅(例如，AC43)。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物可包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约1.5％的L-精氨酸、约0.22％-0.32％的氟化钠、约0.5％的焦磷酸四钠，以及任选地约0.1重量％的苄醇。在上文阐述的一些实施方案中，口腔护理组合物可以是选自由以下组成的组的口腔护理组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

实施例6

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2017/003856中，该专利以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：游离或盐形式的精氨酸、氧化锌和柠檬酸锌，以及包括氟化亚锡的氟化物源。在一些实施方案中，精氨酸具有L-构型。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，精氨酸以对应于0.1％至15％、或0.1％至8％、或约5.0重量％、或约8.0重量％、或约1.5重量％的量存在，精氨酸的重量以游离形式计算。在一些实施方案中，精氨酸呈游离形式或者部分或完全的盐形式。在上文阐述的一些实施方案中，氧化锌(按重量％计)与柠檬酸锌(按重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1，其中所述比率按总体组合物的重量计。在上文阐述的一些实施方案中，其中基于组合物的总重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在，或者柠檬酸锌的量为约0.5重量％，并且氧化锌以约1.0重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化物源还包含选自以下组的至少一个成员：氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，氟化亚锡以0.1重量％至2重量％的量存在。在上文阐述的一些实施方案中，氟化亚锡是可溶性氟盐，其提供量为50ppm至25,000ppm氟化物、或约750ppm-7000ppm、或约1000ppm-5500ppm、或约5000ppm的可溶性氟化物。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约1.5％的L-精氨酸、约750ppm-7000ppm的氟化物，以及任选地约5％的小颗粒二氧化硅(例如，AC43)。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约750ppm-7000ppm的氟化亚锡，以及任选地约39.2％的甘油。在上文阐述的一些实施方案中，基于组合物的总重量，口腔护理组合物可包含约1.0％的氧化锌、约0.5％的柠檬酸锌、约1.5％的L-精氨酸、氟化亚锡，以及任选地约0.1重量％的苄醇。在上文阐述的一些实施方案中，口腔护理组合物可以是选自由以下组成的组的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

实施例7

包含精氨酸的口腔组合物公开于WO 2017/223169中，该专利以引用方式并入本文。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：游离或盐形式的精氨酸、氧化锌和柠檬酸锌，以及包括氟化亚锡的氟化物源。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含姜油酮、氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，姜油酮以0.01％至1％的量存在。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，氧化锌(按重量％计)与柠檬酸锌(按重量％计)的量的比率为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1或4∶1。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，柠檬酸锌以0.25重量％至1.0重量％的量存在，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，柠檬酸锌以约0.5重量％的量存在，并且锌以约1.0重量％的量存在。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，氟化亚锡以0.1重量％至2重量％的量存在。一些实施方案还包含基于组合物总重量的量为1％-25重量％的合成无定形沉淀磨料二氧化硅和/或基于组合物总重量的量为1重量％-15重量％的高清洁力二氧化硅。一些实施方案还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如基于组合物的总重量的量为1重量％-5重量％的三聚磷酸钠。一些实施方案还包含基于组合物的总重量的量为0.1重量％-3重量％的柠檬酸，例如量为0.1重量％-5重量％的二水合柠檬酸三钠。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为0.1重量％至1.5重量％的羧甲基纤维素。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为0.5重量％-5重量％的阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为0.5重量％-5重量％的两性表面活性剂。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为0.1重量％-5重量％的PVM/MA共聚物，诸如Gantrez聚合物。一些实施方案还包含微晶纤维素/羧甲基纤维素钠。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为1％-6％的聚乙二醇和量为1％-6％的丙二醇中的一者或两者。基于组合物的总重量，一些实施方案还包含量为0.5重量％-3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

基于组合物的总重量，一些实施方案还包含5重量％-40重量％的游离水。一些实施方案还包含一种或多种增稠剂，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：约0.1％-0.3％的姜油酮；约1.0％的氧化锌；约0.5％的柠檬酸锌，以及约0.4％-0.5％的氟化亚锡。

在一些实施方案中，口腔护理组合物包含：约0.1％-0.3％的姜油酮；约1.0％的氧化锌；约0.5％的柠檬酸锌，约0.4％-0.5％的氟化亚锡；以及约1.2％的磨料二氧化硅，并且在一些此类实施方案中，还可包含基于组合物的总重量的约7重量％的高清洁力二氧化硅，和/或表面活性剂体系，基于组合物的总重量，该表面活性剂体系包含量为0.5重量％-5重量％的阴离子表面活性剂和/或量为0.5重量％-5重量％的两性表面活性剂中的一者或两者。一些实施方案还包含基于组合物的总重量的量为1重量％-5重量％的三聚磷酸钠和/或基于组合物的总重量的量为0.5重量％-5重量％的磷酸钠。口腔组合物的实例包括牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、口香糖或义齿清洁剂。

实施例8

制备具有表A的配方的洁齿剂组合物。该组合物具有不同量的氧化锌(在0重量％至2重量％之间变化)和氨基酸(在0重量％至5重量％之间变化)。洁齿剂组合物的一个实例包含1重量％的氧化锌粉末，该ZnO以50重量％的负载被包封到聚合物膜中，具体地包封到包含两种不同分子量的HPMC材料的组合的聚合物膜中，所述HPMC材料包括Methocel E5和Methocel E50。组合的氧化锌/聚合物膜包含1重量％的ZnO和1重量％的聚合物膜，每个重量均基于组合物的总重量。例示的洁齿剂组合物包含4.3重量％的L-精氨酸。

表A

实施例9

如表B所示制备包含1％和2％的柠檬酸锌与5％的精氨酸、1450ppm的氟化物和磷酸盐的测试洁齿剂：

表B

实施例10

如表C-表G所示制备包含精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌和氟化物源的测试洁齿剂：

表C

表D

表E

表F

表G

实施例11

如表H所示制备包含精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡的测试洁齿剂：

表H

实施例12

如表I所示制备包含精氨酸、氧化锌、柠檬酸锌和氟化亚锡的测试洁齿剂：

表I