包含锌和氨基酸的口腔护理组合物用于治疗口腔中的胃病症状

摘要

本文提供了治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状的方法，其中所述方法包括向受试者的牙齿施用口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：呈游离形式或盐形式的碱性氨基酸，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，游离形式的精氨酸)；氧化锌和柠檬酸锌；及口腔可接受的载体。

说明书

技术领域

本发明涉及治疗与胃病有关的症状的方法，其包括向受试者的牙齿施用包含锌-氨基酸络合物例如锌-赖氨酸-氯化物络合物例如ZLC和口腔可接受的载体的口腔护理组合物；以及使用方法、新型候选化合物的鉴定方法、供使用的化合物和制备这些组合物的方法。

背景技术

牙釉质是覆盖牙冠的一层薄而硬的钙化材料。牙釉质的主要矿物质组分是羟磷灰石，一种结晶形式的磷酸钙。牙齿暴露于酸性食物和饮料(外在)或产生于胃反流的胃酸(内在)可产生牙釉质的化学侵蚀。由于牙本质小管增加的暴露和牙本质可见度的增加(导致牙齿呈现更黄的外观)，故牙釉质的侵蚀会导致牙齿敏感性的增加。唾液薄膜(沉积在牙齿上的唾液糖蛋白的薄层)对于保护牙齿免受侵蚀性攻击是不可或缺的。因此，发生口干症的人更容易受到酸侵蚀损害。

口腔中内在酸的持续存在可能对牙齿的釉质造成损害。在一些情况下，在进食后，尤其是在过量进食后，胃酸的反流可被认为是正常的，一天达至多约1小时。然而，对于患有某些胃病如胃食管反流病(GERD)的人来说，在例如睡眠期间胃酸向口腔中的侵入尤其会对牙齿造成损害，因为唾液分泌和吞咽减少，并且在仰卧位时，下臼齿可能泡在酸中。

锌是一种熟知的用在牙膏组合物中的抗微生物剂。锌还是熟知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。然而，具有锌的制剂面临着各种挑战。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如2重量％或更多)才能实现功效。而在此浓度下，锌将赋予组合物明显的涩味。

因此，仍然需要提供使用口腔护理组合物来保护牙齿釉质免受内在胃酸侵蚀影响的改进方法。

发明内容

本发明人已出乎意料地发现，碱性氨基酸(即，精氨酸)与一种或多种锌源(即，氧化锌和柠檬酸锌，例如柠檬酸锌三水合物)的组合将有效地抑制或减少暴露于酸的牙齿釉质中的钙释放。不受理论的束缚，但据信这些组合物在抑制、修复或减轻牙齿侵蚀的效果方面具有有益的作用。

在本文列出的实施例中，发明人详细描述了具有锌-氨基酸络合物的组合例如锌-赖氨酸-氯化物络合物例如ZLC的牙膏浆料如何有效地抑制或限制在暴露于柠檬酸时从钙缺乏HA粉末释放的钙的量。如下所述，鉴于钙缺乏HA在结构和元素组成上与牙釉质的相似性，故选择钙缺乏HA来模拟磷酸钙材料。柠檬酸也是一种极好的螯合剂，其通过使金属可溶而结合金属。不受任何特定理论的束缚，但考虑到柠檬酸充当强效螯合剂的能力，实施例中描述的试验制剂牙膏浆料——含锌-氨基酸络合物例如锌-赖氨酸-氯化物络合物例如ZLC——限制或抑制钙释放的能力更令人瞩目。

不受理论的束缚，在本文所述的这样的酸性条件下限制或抑制钙释放的能力证明了本文所述的方法可如何有效地治疗当胃病(例如，GERD、胃灼热、消化不良)导致胃酸上升到口腔中(或长时间存在)时发生的症状(例如，牙齿釉质流失)。

因此，在一个方面，本发明涉及一种治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状的方法(方法1.0)，其中所述方法包括向受试者的牙齿施用口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a.)锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC；

b.)和口腔可接受的载体。

例如，方法1包括：

1.1方法1.0，其中所述一种或多种胃病症状为口腔中因胃酸(gastric acid)(例如，胃酸(stomach acid))的存在(例如，增加或升高的胃酸量)而发生的牙侵蚀(例如，牙齿釉质侵蚀)。

1.2方法1.1，其中因胃酸的存在而发生的牙侵蚀(例如，牙齿釉质的侵蚀)是指受试者的牙齿釉质因钙的流失而受到的侵蚀。

1.3任何前述方法，其中所述口腔护理组合物抑制或减少钙从受试者的牙齿釉质的释放。

1.4任何前述方法，其中受试者的牙齿釉质中钙的释放的抑制或减少是相对于参考标准而言的。

1.5任何前述方法，其中相对于不含锌的一种或多种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物抑制钙的释放。

1.6任何前述方法，其中所述胃病增加口腔中胃酸的量(例如，相对于参考标准而言)。

1.7任何前述方法，其中所述胃病会延长受试者口腔中存在胃酸的时间(例如，相对于参考标准而言)。

1.8任何前述方法，其中所述受试者患有胃病，所述胃病增加受试者口腔中胃酸的量(和/或延长口腔暴露于胃酸的时间)，并且其中所述胃病选自：十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管反流病(GERD)、腐蚀性食管炎、弱反应性胃食管反流病(弱反应性症状性胃食管反流病)、神经性贪食症、病理性胃肠高分泌性疾病(病理性胃肠高分泌性疾病)、Zhuo-Ellison综合征、胃灼热和胃酸过多性消化不良。

1.91.7的方法，其中所述胃病为胃食管反流病(GERD)。

1.10任何前述方法，其中所述一种或多种症状为在睡眠期间受试者口腔暴露于胃酸。

1.11任何前述方法，其中所述受试者处于牙侵蚀的风险中。

1.121.10的方法，其中牙侵蚀的风险选自口干症、超敏反应、牙齿完整性减弱(例如，由于一处或多处齿裂)及受试者牙齿变色。

1.13任何前述方法，其中口腔中胃酸的量相对于参考标准而言升高。

1.14任何前述方法，其中所述氨基酸选自赖氨酸、甘氨酸和精氨酸，呈游离或口腔可接受的酸加成盐形式，例如盐酸盐形式。

1.15任何前述方法，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，呈游离或口腔可接受的盐形式。

1.16任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物。

1.17任何前述方法，其中Zn：氨基酸摩尔比为3∶1至1∶5，例如约1∶2，并且当存在时，Zn∶卤化物摩尔比为3∶1至1∶3，例如约1∶2.

1.18任何前述方法，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在组合物被施用后原位形成。

1.19任何前述方法，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在配制组合物后原位形成。

1.20任何前述方法，其中所述氨基酸为赖氨酸。

1.21任何前述方法，其中锌以组合物的0.05至10重量％的量存在，任选地组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％直至10重量％，例如约1-3重量％，例如约2-2.7重量％。

1.22任何前述方法，其中氨基酸以组合物的0.05至30重量％的量存在，任选地至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％直至30重量％，例如约1-10重量％。

1.23任何前述方法，其中锌对氨基酸的摩尔比为2∶1至1∶4，任选地1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、或2∶1至1∶1，例如约1∶2或1∶3。

1.24任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物，其中所述卤化物选自氟、氯及其混合物。

1.25任何前述方法，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物(例如，(ZnLys

1.26任何前述方法，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如具有化学结构[Zn(C

1.27任何前述方法，其中所述口腔护理组合物呈透明凝胶的形式，所述透明凝胶在稀释时提供氧化锌沉淀。

1.28任何前述方法，其中所述口腔护理组合物呈洁齿剂的形式，例如其中所述锌-氨基酸络合物以有效量存在于洁齿剂基料中，例如以0.5-4重量％锌、例如约1-3重量％锌的量。

1.29任何前述方法，其中所述口腔护理组合物呈洁齿剂的形式，其中所述洁齿剂基料包含磨料，例如有效量的二氧化硅，例如10-30％，例如约20％。

1.30任何前述方法，其中所述锌-氨基酸络合物以有效量存在，例如以0.1-3重量％锌、例如约0.2-1重量％锌的量。

1.31任何前述方法，其中所述锌-氨基酸络合物为ZLC。

1.32任何前述方法，其中所述锌-氨基酸络合物为ZLC并以组合物的2-6重量％的量存在。

1.33任何前述方法，其中所述口腔组合物还包含“可溶性磷酸盐”，并且其中可溶性磷酸盐包括在25℃下在水中的溶解度为至少1g/100ml的口腔可接受的磷酸盐。

1.34任何前述方法，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐为焦磷酸和/或多聚磷酸(例如，三聚磷酸)的钠盐和/或钾盐。

1.35任何前述方法，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐包含焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)或其组合。

1.36任何前述方法，其中所述一种或多种可溶性磷酸盐以组合物的1-20重量％、例如2-8重量％、例如大约5重量％的量存在。

1.37任何前述方法，其中所述口腔护理组合物还包含有效量的氟化物离子源，例如提供500至3000ppm的氟化物。

1.38任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物为选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氟化氢)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合的盐。

1.39任何前述方法，其中所述口腔护理组合物，其中所述洁齿剂基料包含湿润剂，例如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物，例如包含组合物的至少30重量％(例如，40-50重量％)的甘油。

1.40任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。

1.41任何前述方法，其中所述洁齿剂基料包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如以组合物的约0.3重量％至约4.5重量％、例如1-2重量％的量包含月桂基硫酸钠(SLS)。

1.42任何前述方法，其中所述洁齿剂基料包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如以组合物的约0.1重量％至约4.5重量％、例如0.5-2重量％的量包含椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1.43任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含洁齿剂基料。

1.44任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含粘度调节量的一种或多种多糖树胶(例如，黄原胶或角叉菜胶)、二氧化硅增稠剂及其组合。

1.45任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含胶条或片段。

1.46任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.47任何前述方法，除锌-氨基酸络合物外，其中所述口腔护理组合物还包含有效量的一种或多种抗细菌剂，例如包含选自以下的抗细菌剂：卤代二苯醚(例如，三氯生)、药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如，锌盐(例如柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各项的混合物；例如，包含三氯生或十六烷基氯化吡啶。

1.48任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含抗菌有效量的三氯生，例如组合物的0.1-0.5重量％，例如约0.3重量％。

1.49任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含增白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.50任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；

1.51任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含将干扰或防止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。

1.52任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。

1.53任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质敏感的量。

1.54任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含阴离子型聚合物，例如合成阴离子型聚合型聚羧酸盐，例如其中所述阴离子型聚合物选自马来酸酐或酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如其中所述阴离子型聚合物为平均分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000、例如约300,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中所述阴离子型聚合物为组合物的约1-5重量％、例如约2重量％。

1.55任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。

1.56任何前述方法，其中所述口腔护理组合物的pH为大约中性，例如约pH 7。

1.57任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含锌-氨基酸络合物，所述锌-氨基酸络合物为ZLC并以组合物的2-6重量％的量存在；和口腔可接受的载体。

1.58任何前述方法，其中所述口腔护理组合物包含

a.)锌-氨基酸络合物，所述锌-氨基酸络合物为ZLC，量为组合物的2-6重量％；和

b.)一种或多种可溶性磷酸盐，所述可溶性磷酸盐选自焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)、焦磷酸四钾(TKPP)及

c.)其组合，量为所述组合物的2-6重量％；和

d.)洁齿剂基料，所述洁齿剂基料包含

有效量的氟化物离子源，

二氧化硅，

湿润剂，

增稠剂，

阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，

两性离子表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱

调味剂和甜味剂。

1.59任何前述方法，其中所述口腔护理组合物可为选自以下的任何以下口腔组合物：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.60任何前述方法，其中所述口腔护理组合物呈口香糖的形式。

1.61任何前述方法，其中所述口腔护理组合物还以有效的量使用来清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应。

一种通过合并如方法1以及下列等等中的任一项中所阐述的成分获得或可通过合并所述成分获得的组合物。

一种用于如方法1以及下列等等中的任一项中所阐述的用途的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种鉴定可用于治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状的候选口腔护理组合物的方法。(方法2)

因此，方法2包括2.1，其为鉴定可用于治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状的候选口腔护理组合物的方法，其中方法2.1包括步骤：提供第一样品和第二样品，例如牙膏浆料，其中第一和第二样品具有相同的初始钙浓度；使第一样品与经测量的量的酸性物质例如含水酸(即，1％柠檬酸溶液(重量/重量))接触以形成溶液；使第一样品与候选口腔护理组合物接触；确定是否释放了所述量的钙；使第二样品与经测量的量的酸性物质接触以形成溶液；使第二样品与方法1以及下列等等中所描述的任何组合物接触；确定第二样品溶液中释放的钙是否已改变，其中在第一样品中释放的钙的量小于或等于第二样品的钙的释放量表明候选口腔护理组合物可用于治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状。

在再一个方面，方法2.1涵盖其中第一和第二样品与酸性物质同时添加的实施方案。

在一个方面，本发明涵盖使用方法2.1的方法来鉴定可用于治疗有此需要的受试者的口腔中的一种或多种胃病症状的候选口腔护理组合物。

在一个方面，公开了一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

a.)锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC；和

b.)口腔可接受的载体。

其中在相对于参考标准度量时所述组合物抑制钙释放，如当在具有约1％(重量/重量)的量的柠檬酸的酸水溶液中挑战时所测得。

例如，组合物1.0可以是如方法1.0以及下列等等中所描述的任何组合物。

本发明还涉及一种治疗口腔中的酸相关病况的方法，其包括向受试者施用方法1.0以及下列等等中所描述的任何组合物。

本公开还提供了制备包含锌氨基酸络合物和一种或多种可溶性磷酸盐的洁齿剂例如方法1.0以及下列等等中所描述的任何组合物的方法，其包括在水性介质中合并锌离子源与呈游离形式或盐形式的氨基酸(例如，合并氧化锌与盐酸赖氨酸)，任选地以固体盐形式分离如此形成的络合物，和在洁齿剂基料中合并所述络合物与可溶性磷酸盐。

例如，在各种实施方案中，除了方法1.0以及下列等等的方法外，本公开还包括另外的方法，其中在应用于牙齿后，以(i)减轻牙齿的超敏反应，(ii)减少牙菌斑积聚，(iii)减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高非致龋和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前缺损，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干症，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)增白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)例如通过降低经口腔组织发生全身性感染的可能性来促进全身健康(包括心血管健康)，所述方法包括向有此需要的个人的口腔施用如上所述方法1.0以及下列等等中所描述的任何组合物，例如每天一次或多次。本公开还提供了如方法1.0以及下列等等中所描述的组合物在任何这些方法中的使用。

本公开还提供了使用可溶性磷酸盐、锌和氨基酸来制备如方法1.0中任一项所描述的包含磷酸盐和锌-氨基酸络合物的口腔护理组合物的用途。

本公开还提供了与磷酸盐一起使用锌氨基酸络合物例如锌氨基酸卤化物例如锌-赖氨酸-氯化物络合物来减少和抑制釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成和/或减少牙本质超敏反应的用途。

无意于受理论束缚，但据信锌氨基酸卤化物的形成即方法1.0以及下列等等中所描述的组合物的形成通过形成卤化锌然后氨基酸残基在中心锌周围配位来进行。以ZnO与赖氨酸盐酸盐在水中的反应为例，锌可以与赖氨酸和/或赖氨酸HCl反应形成Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys

在另一个实施方案中，如方法1.0以及下列等等中所描述的组合物可具有锌阳离子，所述锌阳离子与两个氨基酸残基和两个氯化物残基络合。例如，当氨基酸为赖氨酸时，络合物具有式[Zn(C

锌和氨基酸的其他络合物也是可能的，并且精确的形式部分取决于前体化合物的摩尔比，例如，如果存在有限的卤化物，则可以形成不含卤化物的络合物，例如ZnOLys

例如涉及基于锌结构的多个锌离子的络合物和/或另外的络合物结构的混合物是可能的并涵盖在本公开的范围内。当络合物呈固体形式时，其可能形成晶体，例如呈水合形式。

然而，不管方法1.0以及下列等等中所描述的组合物的一种或多种络合物的确切结构如何，锌与氨基酸的相互作用将把不溶性的氧化锌或锌盐转化为在大约中性pH下高度可溶的络合物。然而，随着水中稀释度的增加，络合物将解离，锌离子将转化为不溶性的氧化锌。此动力学是出乎意料的——通常离子组合物会在较高而非较低稀释度下变得更可溶——并且在施用后在唾液的存在下和冲洗时，这将促进锌沉淀物在牙齿上的沉积。该沉淀会封闭牙本质小管，从而减少超敏反应，并还会向牙釉质提供锌，这减少酸侵蚀、生物膜和牙菌斑的形成。

应理解，可使用其他氨基酸代替前述方案中的赖氨酸。还应理解，虽然锌、氨基酸和任选的卤化物可主要呈前体材料的形式或呈离子络合物的形式，但可能存在某种程度的平衡，因此实际在络合物中的材料的比例与前体形式中的比例相比可能随配制的确切条件、材料的浓度、pH、水的存在或不存在、其他带电分子的存在或不存在等而异。

在一个特定的实施方案中，活性物在牙膏中提供。刷牙时，活性物质将被唾液和水稀释，导致沉淀及沉积物和封闭颗粒的形成。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以呈任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

如本文所用，“牙侵蚀”或“牙釉质的侵蚀”定义为由不涉及细菌的化学过程(即，暴露于内在酸)引起的牙硬组织的不可逆流失。

词语“有效量”旨在涵盖治疗特定疾病或病症或症状的治疗有效量。

术语“受试者”包括人类或非人类(即，动物)受试者或患者。在一个特定的实施方案中，本发明既涵盖人类受试者，也涵盖非人类受试者。在另一个实施方案中，本发明涵盖非人类。在其他实施方案中，该术语涵盖人类。

术语“胃酸”是指胃酸(gastric acid)或胃酸(stomach acid)，其中所述胃酸是胃中形成的消化液，并由盐酸、氯化钾和氯化钠组成。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

包含不溶性或难溶性磷酸盐的磨料不认为属于本文所指的“一种或多种可溶性磷酸盐”。

本文中可用的其他二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在约0.1微米至约30微米之间、约5微米至约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶，如在授予Pader等人的美国专利号3,538,230和授予Digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.DavisonChemical Division以商品名

i.高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，

ii高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠，

iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，具有式CH

iv.高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)

v.高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。

“高级烷基”指的是例如C

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物的约0.1重量％至约5.0重量％、在另一个实施方案中约0.3重量％至约3.0重量％、在另一个实施方案中约0.5重量％至约2.0重量％存在于本公开的组合物中。

可存在在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂。应注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少的研磨作用或无研磨作用。其他增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可引入天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，以总组合物的约0.5重量％至约5.0重量％的量使用增稠剂。

本公开的组合物，例如方法1.0以及下列等等中所描述的任何组合物，可包含阴离子型聚合物，例如以约0.05至约5％的量。这类试剂通常已知用于洁齿剂中，虽然不是针对本具体应用，但可用于本公开中的这类试剂在美国专利号5,188,821和5,192,531中有公开；并包括合成阴离子型聚合型聚羧酸酯，如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约300,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如以Gantrez获得，例如可得自ISP Technologies，Inc.(新泽西州邦德布鲁克08805)的AN 139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)和优选地S-97药物级(M.W.700,000)。当存在时，增强剂以约0.05至约3重量％的范围内的量存在。其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000和EMA牌号61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这类酸的实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在授予Zahid的1989年6月27日的美国专利第4,842,847号中描述。另一类可用的聚合型试剂包括含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的聚氨基酸，例如如授予Sikes等人的美国专利第4,866,161号中所公开。

除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分数均为基于100％的总组合物或制剂重量的重量百分数。

除非另有明确指出，否则用于本公开的组合物和制剂中的成分优选是化妆品可接受的成分。“化妆品可接受的”意指适合用在用于局部施用到人类皮肤的制剂中。例如，化妆品可接受的赋形剂为适于以本公开制剂中设想的量和浓度外部施用的赋形剂，并包括例如美国食品和药物管理局“通常认为安全”(GRAS)的赋形剂。

如本领域中通常那样，本文提供的组合物和制剂结合其成分进行描述和要求保护。如对本领域技术人员显而易见的，这些成分在一些情况下可能彼此反应，使得最终制剂的真实组成可能不与所列出的成分完全对应。因此，应理解，本公开延伸到具有所列出的成分组合的产品。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(例如，方法1.0以及下列等等中所描述的组合物)可并入到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖中。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应当理解，在描述配制品时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的配制品中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述配制品涵盖。

以下实施例进一步描述和展现本发明的范围内的示意性实施方案。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言应是显而易见的并旨在落入附随的权利要求书内。

实施例

实施例1

去矿化和处理溶液的制备

通过在室温下搅拌将无水柠檬酸粉末溶解在去离子水中来制备1％(重量/重量)的柠檬酸储备水溶液。用1M NaOH将酸度调节至pH 3.8。加入另外的去离子水至总质量为1000g(pH 3.77)。通过悬浮所指示的洁齿剂和去离子水、然后快速混合2分钟来生成洁齿剂浆料(1∶2)。对每种牙膏生成三种单独的浆料以允许对每种受试的牙膏剂量进行三个单独的平行测定。

去矿化程序

将牙膏浆料(以所示的量，表1)加到0.2g钙缺乏的碳酸化羟基磷灰石(HA)粉末(Himed)中，并转移到14mL培养管中。鉴于钙缺乏HA粉末在结构和元素组成上与牙釉质的相似性，故选择钙缺乏HA粉末作为模拟的磷酸钙材料。立即按顺序添加柠檬酸(如所示)。将所得悬浮体在轨道摇床上混合1小时。然后将样品在4000rpm下离心5分钟以沉淀HA粉末。获得上清液的pH，并取出一部分(1mL)上清液进行元素分析。为了制备用于分析的样品，将上清液等分试样(1mL)与浓硝酸(1mL)合并10分钟。然后用DI水将整个溶液稀释至10mL的总体积。过滤或离心样品以除去残留的不溶物。

表1.实验设置，描绘了与HA粉末一起温育的去矿化溶液和牙膏浆料的比率。

方法验证：为了验证该方法，将无氟化物洁齿剂(“阴性对照”)对钙释放的影响与市售洁齿剂加以比较。这里，市售的洁齿剂(“阳性对照”)在二氧化硅基料中含有0.3％的三氯生、2％的PVM/MA共聚物和1450ppm的F(以氟化钠形式)。阳性对照不含锌。随着牙膏稀释因子的变化，氟化物在防止钙释放方面的效果从表2明显可见。无氟化物的牙膏未显示出剂量响应，而氟化物牙膏则显示出取决于牙膏稀释因子的特征性钙释放。

表2

实施例2

本实施例示意锌牙膏抑制钙的释放超过任何氟化物效应。在以下之间观察到释放的钙的量的明显差异：

a.)试验制剂的牙膏浆料，其在二氧化硅基料中含1.05％的氧化锌、4.75％的L-赖氨酸HCl和1450ppm的氟化钠；和

b.)阳性对照(即，市售产品)的牙膏浆料，其在二氧化硅基料中含0.3％的三氯生、2％的PVM/MA共聚物和1450ppm的F(以氟化钠形式)。

这里，与阳性对照相比，在试验制剂中，在牙膏浆料的所有范围内(无论稀释因子如何)，钙释放的预防都在统计学上降低了。试验制剂和阳性对照两者中的氟化物水平相等。因此，该数据表明锌配方(即，试验制剂)中的活性材料对释放的钙的量具有影响。

表3

实施例3

溶液中剩余的锌的量通过ICP分析进一步测量。在释放的钙与去矿化溶液中的锌浓度之间观察到直接对数相关性。即使在最低的锌含量(55ppm)下，用试验制剂也仅释放大约186ppm的钙，与阳性对照相比改善约44％。结果参见表5和6中。

表5

阳性对照

表6

试验制剂

实施例4-代表性的洁齿剂制剂

代表性的洁齿剂制剂：

实施例5-代表性的对照制剂

以下是用于上述实施例中的代表性阴性对照洁齿剂制剂，其中所述阴性对照制剂不含氟化物：

尽管已示意和描述了本发明的特定实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，可在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明范围的情况下进行各种改变和修改。