包含三己芬迪的缓释组合物

摘要

本公开提供了适合于每天一次或两次施用的缓释三己芬迪组合物。该组合物包含：包含有机酸的芯，该芯被至少一个包含盐酸三己芬迪的药物层包层；和在该药物包层的芯上的功能包衣。本公开的缓释组合物提供了盐酸三己芬迪的缓释，具有降低的Cmax和≥0.4的Cmin：Cmax比，同时维持治疗有效浓度至少约16小时的时间。在大于或等于5的pH下，本公开的组合物改善了盐酸三己芬迪的溶解度，以在此类pH下维持其最小有效浓度。在某些实施方案中，本公开的组合物包含IR药物层，以最小的滞后时间提供缓释，同时将盐酸三己芬迪的治疗有效浓度维持至少约16小时的时间。

说明书

相关申请

本申请要求2018年9月21日提交的美国临时专利申请第62/734,804号和2019年5月16日提交的美国临时专利申请第62/848,996号的优先权，其全部公开内容通过引证合并于此。

技术领域

本公开提供了适合于每天一次或两次施用的缓释(ER)三己芬迪(THP)组合物。该组合物提供了一种酸性微环境，该酸性微环境在大于或等于约5的pH下改善了三己芬迪(THP)的溶解度，并有助于在较长的时间内维持THP的治疗浓度。在某些实施方案中，本公开内容提供了含有速释(IR)药物层的ER THP组合物，其中该药物层含有THP。此类组合物(1)使滞后时间最小化并在治疗范围内提供THP的缓释，并且(2)在延长的时间段内维持药物稳定的治疗血浆浓度。与市售的THP片剂相比，本公开的组合物通过提供大于或等于约0.4的谷峰浓度比[C

背景技术

三己芬迪是一种苯基丙胺(也称为苯海索(benzhexol)和trihex)，其是一种抗胆碱药。THP是一种合成的抗痉挛药物，广泛用于治疗各种形式的帕金森症患者，包括原发性或特发性帕金森病、继发性症状性帕金森症(脑炎后型、动脉硬化型、感染引起、肿瘤引起、创伤引起以及药物引起)，以及由于某些精神科药物的副作用而引起的非自愿动作。参见Cheung等，(1988)“在健康志愿者中三己芬迪持续释放制剂的药代动力学评估(Pharmacokinetic evaluation of a sustained release formulation oftrihexyphenidyl in healthy volunteers)”，《美国药学杂志(J.Pharm.Sci.)》，77(9)：748 50。当用左旋多巴治疗这些形式的帕金森症时，它通常可用作辅助疗法。另外，其被指示用于控制由中枢神经系统药物诸如二苯氧氮平、吩噻嗪、噻吨和丁酰苯引起的锥体外系病症。三己芬迪还可以使用THP HCl缓释药丸治疗原发性肌张力障碍、与脑瘫相关的肌张力障碍(运动障碍性脑瘫)和/或流涎症。

THP在化学上称为α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇，并具有以下化学结构：

1949年，盐酸三己芬迪被用作合成药物来治疗帕金森氏症。Dosahay和Schwab(1962)“帕金森氏病中的缓释三己芬迪(Slow-release Trihexyphenidyl in Parkinson’sDisease)”JAMA，180(2)：159-61。事实证明，其是用于治疗帕金森氏病的有用药物之一，多年来一直以2mg和5mg刻痕片剂的形式提供。Corbin(1949)“三己芬迪：治疗帕金森症的新药的评估(Trihexyphenidyl:Evaluation of New Agent in Treatment ofParkinsonism)”，JAMA，141(6)：377-82。

1982年1月1日(现已停产)之前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了盐酸THP缓释胶囊(安坦)以及多种速释通用形式的盐酸THP，用于治疗帕金森症和药物诱发的帕金森症。

由于盐酸THP在pH大于或等于约5时的溶解性差，因此在口服施用后表现出高度不同的血浆水平。批准的和当前市场上销售的IR盐酸THP产品具有副作用，例如嗜睡、头昏眼花或视物模糊、口干、胃部不适、呕吐、腹泻、便秘和排尿困难，这与高峰值血清浓度(C

与用于治疗帕金森氏病的其他化合物不同，THP几乎没有显示出耐受性增加的趋势，并且可以持续有效十年以上。此外，THP是一种安全有效的药物，具有长期的临床经验。THP的上述优点使其成为可提供并维持合理稳定的治疗有效血浆浓度的缓释制剂的理想选择。

然而，三己芬迪的血浆半衰期短(约3.7小时)，作用时间短，并且需要(1)频繁给药，这导致与高C

需要开发每天一次的THP缓释组合物，其可以提供至少16小时，优选24小时的盐酸三己芬迪的释放曲线，而没有爆发释放，并且减少了目前市售的IR组合物的副作用。

仍然需要开发每天一次的THP组合物，其在pH大于或等于约5时提供改善的药物溶解度，并在约12小时至约24小时，例如约16小时内提供药物的缓释。

仍然需要ER THP组合物，其提供与IR THP产品相似的最小滞后时间，提供具有最小或没有初始爆发释放的缓释，并在更长的时间段内维持稳定的药物治疗血浆浓度。在本领域中仍然需要ER THP组合物，其提供了THP的缓释，同时具有约30分钟或更短的最小滞后时间。在本领域中仍然需要含有IR药物层的ER THP组合物以使滞后时间最小化，以及ER部分以提供膜控制的缓释，而超出治疗范围的药物的初始爆发释放维持最小或没有。在本领域中仍然需要ER THP组合物，其可以降低组合物的施用频率，改善患者依从性，通过在大于或等于约5的pH下改善药物溶解度来提供一致的血浆水平，并且减少与药物释放过程中不必要的初始爆发有关的副作用；并且需要开发每天一次的ER THP组合物，该组合物可以提供约30分钟或更短的滞后时间，提供至少约16小时(优选约24小时)的缓释，并且减少与药物初始爆发释放相关的副作用。

发明内容

本公开提供了一种药物药丸组合物，其包含：包含有机酸的芯；包裹所述芯的至少一部分的第一药物层，其中所述第一药物层包含盐酸三己芬迪；以及包裹所述药物层的功能包衣，其中所述功能包衣包含非离子水不溶性聚合物和成孔剂。在某些实施方案中，所述第一药物层包含约1mg至约10mg的盐酸三己芬迪。在某些实施方案中，所述组合物提供盐酸三己芬迪的缓释，其中C

在某些实施方案中，所述组合物维持盐酸三己芬迪的治疗浓度至少约16小时。

在某些实施方案中，本公开的组合物将血浆中的盐酸三己芬迪的浓度维持在约1ng/ml至约20ng/ml至少约12小时的时间段。在其他实施方案中，本公开的组合物将血浆中的盐酸三己芬迪的浓度维持约1ng/ml至约20ng/ml至少约16小时的时间段。

在某些实施方案中，所述芯由一种或多种有机酸组成。

在某些实施方案中，所述芯包含有机酸和微晶纤维素。

在某些实施方案中，所述芯是包层有有机酸层的微晶纤维素球。

在某些实施方案中，所述有机酸选自由以下组成的群组：酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸及其组合。

在某些实施方案中，所述有机酸是酒石酸。

在某些实施方案中，所述药物层进一步包含非离子水溶性聚合物，其是甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。

在某些实施方案中，所述功能包衣中的所述非离子水不溶性聚合物选自由以下组成的群组：乙基纤维素、乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯分散体及其组合。

在某些实施方案中，所述功能包衣中的所述成孔剂是肠溶聚合物，其选自由以下组成的群组：邻苯二甲酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酰纤维素及其组合。

在某些实施方案中，所述功能包衣中的所述成孔剂是非离子水溶性聚合物，其包含甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇或其混合物。

在某些实施方案中，所述功能包衣中的所述非离子水不溶性聚合物是乙基纤维素，并且所述功能包衣中的所述肠溶聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。

在某些实施方案中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含：包含有机酸的芯；包裹所述芯的至少一部分的第一药物层，其中所述第一药物层包含盐酸三己芬迪；包裹所述药物层的功能包衣，其中所述功能包衣包含非离子水不溶性聚合物和成孔剂；以及第二药物层，所述第二药物层包含盐酸三己芬迪。在某些实施方案中，所述第二药物层进一步包含有机酸。

本公开还提供了用于治疗肌张力障碍、流涎症或运动障碍的治疗方法，所述方法包括：向有此需要的受试者口服施用缓释盐酸三己芬迪组合物，其中所述组合物包含：包含有机酸的芯；包裹所述芯的第一药物层，其中所述药物层包含盐酸三己芬迪；以及包裹药物层的功能包衣，其中所述功能包衣包含非离子水不溶性聚合物和成孔剂，其中所述组合物提供盐酸三己芬迪的缓释，其中C

本公开还提供了一种用于改善患者依从性的方法，所述方法包含向有需要的受试者口服施用缓释的盐酸三己芬迪组合物，其中所述组合物改善盐酸三己芬迪在大于或等于约5的pH下的溶解度以维持盐酸三己芬迪的治疗有效浓度至少约12小时的时间段，并且其中所述组合物降低与高峰值血清浓度(C

在某些实施方案中，副作用包括嗜睡、头晕或视力模糊、口干、胃部不适、呕吐、腹泻、便秘和排尿困难。

在某些实施方案中，本公开提供了用于提供盐酸三己芬迪缓释约12小时至约24小时时间段的组合物，其中所述组合物在大于或等于约5的pH值下增溶盐酸三己芬迪。

附图说明

图1比较了盐酸三己芬迪(API对照(Ctrl))和不同药物：酒石酸比率(以不同的药物分层百分比表示)下的盐酸三己芬迪-酒石酸药丸的动力学溶解度，使用USP装置I在100RPM和37℃的条件下在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行。

图2比较了本公开的盐酸三己芬迪药丸的两阶段溶出曲线(药丸1，其芯包含酒石酸、密封包衣、药物层和功能包衣；和药丸1，其芯包含酒石酸、密封包衣和药物层，但是没有功能包衣)，使用USP装置I在100RPM和37℃下在900ml的0.01N HCl中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。图2表明，与具有功能包衣的THP药丸相比，没有功能包衣的THP药丸显示出更快的溶解。

图3比较了盐酸三己芬迪药丸1(含50mg酒石酸)和药丸2(含200mg酒石酸)的两阶段溶出曲线，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml 0.01N HCl中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。图3表明，与包含50mg酒石酸的药丸1相比，包含200mg酒石酸的药丸2显示出更快的溶解。

图4比较了从药丸1和市售的盐酸三己芬迪片剂(5mg)中的三己芬迪释放曲线，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行24小时。图4表明，与药丸1相比，市售产品提供了快速且不受控制的释放。

图5比较了相对于药物层状片剂而言具有20％功能包衣重量增加的盐酸三己芬迪药丸7和相对于药物层状片剂而言具有25％功能包衣重量增加的药丸8的两阶段溶出曲线，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml 0.01N HCl中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。

图6比较了在功能包衣中分别含25％、20％、30％和35％包衣重量增加的盐酸三己芬迪药丸5、11、12和13的两阶段溶出曲线，使用USP设备I在100RPM和37℃下，于900ml pH1.2HCl中溶解1小时，然后在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。图6表明，释放速率随着功能包衣重量增加的减少而增加。功能包衣的重量增加20％的药丸显示出最快的释放速率，而功能包衣的重量增加35％的药丸显示出最慢的释放速率。

图7比较了盐酸三己芬迪药丸5、15和16的两阶段溶出曲线，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml pH 1.2HCl中溶解1小时，然后在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。图7表明药丸5(无IR药物层2)的滞后时间为约2小时，而药丸15和16(含药物层2)没有。图7进一步表明，与药丸5(无IR药物层)相比，药丸15和16具有更好的药物回收率。

图8比较了安坦IR(5mg BID)和安坦ER(10mg QD)(参见Cheung等人(1988)，同上)与本公开5mg缓释组合物的药代动力学数据(测试T)(在10mg标准化)。图8表明，与安坦IR(5mg BID)和安坦ER(10mg QD)相比，测试T在延长的时间范围内THP血浆浓度变化减小。

图9比较了药丸3、4和6的两阶段溶出曲线，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml pH 1.2HCl中进行1小时，然后在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时。图9表明，与含有乙基纤维素和羟丙甲纤维素(Methocel E5 Prem LV)的药丸4和在功能包衣中含有Eudragit S100和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP 55)的药丸6相比，含有乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP 55)的药丸3提供了更好的药物控制释放。

具体实施方式

本公开的主题提供了适于每天一次或两次施用的ER盐酸三己芬迪(THP HCl)组合物。与IR THP片剂相比，本公开的ER组合物通过降低THP HCl的峰值血清浓度(C

本公开的组合物提供THP HCl的膜控制的缓释，其中膜控制胃中药物的释放并在pH大于或等于约5的胃肠道(GI)下部区域中延长药物的释放。本公开的组合物在剂型内提供酸性微环境，以改善THP HCl在pH大于或等于约5的胃肠道区域中的溶解度。膜控制的缓释和改善溶解度的酸性微环境的存在提供并维持最低的THP HCl治疗血浆浓度，不会出现最初的爆发释放/剂量倾倒。本公开的ER THP HCl组合物包括适于以以胶囊、小药袋形式给药以及作为撒在食物上的颗粒的药丸。在某些实施方案中，本公开的组合物提供至少约16小时，例如约24小时的THP HCl缓释。在某些实施方案中，本公开提供了制备THP HCl的ER药丸的方法。在某些实施方案中，本公开提供了用于制备含有缓释THP HCl药丸的三己芬迪胶囊的方法。在某些实施方案中，本公开提供了使用缓释THP HCl药丸治疗所有形式的帕金森症，例如脑膜炎后型、动脉硬化型和特发性帕金森症的方法。在某些实施方案中，当治疗上述形式的帕金森症时，本公开的盐酸三己芬迪药丸用作左旋多巴的辅助疗法。在某些实施方案中，本公开提供了使用缓释THP HCl药丸治疗原发性肌张力障碍，与脑瘫相关的肌张力障碍(运动障碍性脑瘫)和/或流涎症的方法。在某些实施方案中，本公开的THP HCl药丸用于控制由中枢神经系统药物诸如二苯氧氮平、吩噻嗪、噻吨和丁酰苯引起的锥体外系病症。

为了清楚起见而非限制性地，本详细说明分为以下子部分：

6.1.定义；

6.2.药丸剂型的制剂；

6.3.组成；

6.4.制作方法；和

6.5.使用方法。

6.1.定义

本公开中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而无意于进行限制。如本文所用，当在权利要求和/或说明书中的术语“包含”结合使用时，词语“一”或“一个”的使用可以表示“一个”，但是它也表示“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”。更进一步，术语“具有”、“包括”、“含有”和“包含”是可互换的，并且本领域技术人员认识到这些术语是开放式术语。

如本文所用，“和/或”是指并涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。术语“约”或“大约”是指在特殊值的可接受误差范围内，如本领域普通技术人员所确定的那样，该误差将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以表示在3个标准偏差之内或超过3个标准偏差。替代性地，“约”可以表示给定值的最高20％、最高15％、最高10％、最高5％、最高1％、最高0.5％、甚至最高0.1％的范围。除非另有定义，否则所有术语，包括说明书中使用的技术和科学术语，具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将在使用其的上下文中在某种程度上变化。如果给定使用上下文的术语的使用对本领域普通技术人员而言尚不清楚，则“约”表示特定术语的最大±10％。

如本文所用，术语“爆发释放”是指THP或一种盐以超出治疗范围(即，高于)治疗范围的量释放，并提供可能导致各种不良副作用的药物血浆浓度水平。

如本文所用，术语“药物层1”和“第一药物层”可互换使用，并且是指包含THP的层，该层比第二药物层更靠近芯并且提供THP的缓释。同样地，如本文所用，术语“药物层2”和“第二药物层”可互换使用，并且是指包含THP的层，该层与第一药物层相比离芯更远，并且提供THP的速释。在仅存在一个药物层的某些实施方案中，该药物层将是药物层1。

如本文所用，术语“缓释”和“持续释放”可互换使用，并且是指与以速释剂型施用的药物相比，被配制用于在包含延长时间段(即，施用后)的给药间隔期间维持血浆中相对一致的药物浓度的剂型或组合物。

如本文所用，术语“胃液”是指存在于个体的胃中的介质。

如本文所用，术语“速释”是指在约一小时内(即，施用后)释放至少70％的药物。

如本文所用，术语“可渗透的”是指含有微溶的聚合物或不溶的聚合物的膜，其具有或不具有成孔剂，该成孔剂允许颗粒/流体通过扩散而通过膜。如本文所用，术语功能包衣和渗透膜可互换使用。

如本文所用，术语“成孔剂”等是指功能包衣中形成孔或通道(即，充当通道剂)的pH依赖性或pH独立性水溶性聚合物和/或水溶性小分子，从而产生可渗透的功能包衣/膜。术语“成孔剂”包括用于创造穿过片剂、丸剂或颗粒的不溶性包层的一定量的扩散以实现持续释放曲线的分子。在某些实施方案中，成孔剂包括肠溶聚合物。

如本文所用，术语“模拟胃液”是指用于在体外设置中模拟胃介质的化学环境的介质。

如本文所用，术语“基本上不含”是指组合物包含少于0.001wt％的材料。

如本文所用，术语“治疗浓度”是指基于剂型的强度，THP组合物的THP血浆浓度在约1ng/ml至约20ng/ml之间。

如本文所用，“治疗有效”、“药学上可接受”或“治疗上可接受”的量是指在受试者中引起治疗上有用的反应的量，并且包括在制剂中认为必要的额外量或过量的活性成分以在施用时提供所需的量。治疗上有用的反应可以在受试者中提供至少一种临床症状的缓解、轻化和/或减轻。本领域技术人员将理解，只要向受试者提供了某些益处，治疗上有用的反应就不必是完全或治愈性的。在一些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，“治疗有效”、“药学上可接受”或“治疗上可接受”的量是指基于剂型的强度，THP组合物产生的THP血浆水平在约1ng/ml至约20ng/ml之间的剂量。

如本文所用，术语“治疗(treatment,、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所描述的疾病或病症的发作和/或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状发生后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。症状缓解后也可以继续治疗，例如预防或延迟其复发。

如本文所用，术语“三己芬迪”和“盐酸三己芬迪”在本文可互换使用。术语“三己芬迪”包括所有药学上可接受的盐、酯和功能上等效的化合物，包括盐酸三己芬迪。

如本文所用，术语“上”、“下”、“上方”、“下方”、“顶部”、“底部”等应被解释为不对药丸、芯、层、方法和本公开的任何方法的产品造成限制，其可以以任何方向或方式在空间上布置。

6.2.药丸剂型的制剂

本公开提供了缓释口服盐酸三己芬迪类药物组合物，其在胃肠道的不同pH环境中维持药物的溶解度，并且在延长的时间段内维持药物的治疗性血浆浓度，而没有药物释放的初始峰值或爆发。三己芬迪是抗胆碱药。它对副交感神经系统具有直接的抑制作用。它还对平滑的肌肉组织有放松作用。

通常将三己芬迪处方为盐酸三己芬迪。然而，在本公开中也考虑使用三己芬迪其他药学上可接受的盐。

本领域已知的三己芬迪的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、溴化物、亚硫酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、乳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和棕榈酸盐。

在某些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含THP，并在缓释THP组合物施用后能够在约6小时的平均时间段内维持THP的血浆浓度高于C

在某些实施方案中，本公开的组合物包含THP缓释药丸。在某些实施方案中，本文所述的组合物包含含有缓释药丸的胶囊。在某些实施方案中，缓释药丸包含包有密封包衣的芯、在该密封包衣上的药物层和在该药物层包层的芯上的功能包衣/膜。在某些实施方案中，芯是包层有有机酸的芯用糖丸(nonpareil)种子(例如，小球(cellet)、糖球)。在某些实施方案中，本公开的组合物包含在功能包衣上的另外的药物层(药物层2)。在某些实施方案中，本公开的组合物在功能包衣和药物层2之间包含密封包衣。在某些实施方案中，本公开的组合物包含在药物层2上的外包衣。下面更详细地描述本公开的组合物的每种组分。

6.2.1.芯

在某些实施方案中，本公开提供了包含芯的药丸，所述芯包含有机酸。芯中的有机酸提供了酸性的微环境，以增加三己芬迪的溶解度，其是一种弱碱，在pH大于或等于约5时溶解性差。在某些实施方案中，芯的形状为球形或不规则形状。在某些实施方案中，芯包含有机酸。在一个具体的实施方案中，芯由有机酸组成。在某些实施方案中，芯是包层有有机酸的芯用糖丸种子，例如包层有有机酸的小球/糖球。在某些实施方案中，芯是包层有有机酸的微晶纤维素球。在某些实施方案中，在芯用糖丸种子上的有机酸包衣含有三己芬迪。在某些实施方案中，芯以含有盐酸三己芬迪和另外的有机酸的包衣包层。在某些实施方案中，包衣中的另外的有机酸可以与芯中存在的有机酸相同。在某些实施方案中，包层中的另外的有机酸可以与芯中存在的有机酸不同。

在某些实施方案中，芯中的有机酸能够使药丸中存在的三己芬迪质子化。由于质子化的三己芬迪比三己芬迪游离碱更易溶，因此提供了更大的活性成分吸收。在某些实施方案中，芯中的有机酸改善了三己芬迪的体内溶解度。在某些实施方案中，芯中的有机酸改善了THP的吸收并增加了其血浆水平。在某些实施方案中，本公开的组合物在大于或等于约5的pH下提供了较高的溶解度的盐酸三己芬迪，并且可以在延长的时间段内维持治疗有效的血浆三己芬迪浓度。

不受任何特定理论的束缚，认为芯中的有机酸增强了三己芬迪在胃肠道中的溶解和吸收。芯中的有机酸溶解并降低药丸的微环境pH。随着药丸滴的微环境pH下降，三己芬迪被质子化并溶解以在胃肠道中吸收。

在某些实施方案中，芯中的有机酸以芯的约10％至约100％，约20％至约80％，约30％至约70％w/w或其任何中间值的浓度存在。在某些实施方案中，所述芯由一种或多种有机酸组成。在某些实施方案中，有机酸以芯的至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％w/w的量存在。

在某些实施方案中，芯占本公开组合物的约40％至约99％、约50％至约95％、约60％至约90％w/w或其任何中间值。在某些实施方案中，芯占本公开组合物的至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％w/w、至少约95％或至少约99％w/w。

在某些实施方案中，芯中的盐酸三己芬迪与有机酸的重量比为约0.01(1:100)至约0.1(1:10)、约0.025(1:40)至约0.075(1:13)或约0.05(1:20)。在某些实施方案中，芯中的盐酸三己芬迪与有机酸的比为约1:100、约1:90、约1:80、约1:70、约1:60、约1:50、约1:40、约1:30、约1:29、约1:28、约1:27、约1:26、约1:25、约1:24、约1:23、约1:22、约1:21、约1:20、约1:19、约1:18、约1:17、约1:16、约1:15、约1:14、约1:13、约1:12、约1:11、约1:10或其任何中间比。

在某些实施方案中，有机酸是酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸或其任何组合中的一种或多种。在某些实施方案中，有机酸是结晶酒石酸。

在某些实施方案中，本公开的剂型在延长的时间段内提供盐酸三己芬迪的优异的稳定性和生物利用度。盐酸三己芬迪的优异稳定性和生物利用度至少部分由有机酸的存在提供，该有机酸确保即使在弱酸性、中性或碱性环境下，口服施用后三己芬迪仍可长时间溶解。

6.2.2.密封包衣和外包衣

在某些实施方案中，芯被包层有密封包衣。在某些实施例中，密封包衣是选择性的。在某些实施方案中，本公开的组合物可以包括两个密封包衣(第一密封包衣在芯和药物层1之间，第二密封包衣在功能包衣和药物层2之间)。在某些实施方案中，本公开的组合物包括外包衣。在某些实施方案中，本公开的组合物包括以下顺序的各种组分和包衣：芯；在芯上的密封包衣1；在密封包衣1上的含有用于缓释的THP的药物层1；药物层1上的功能包衣；功能包衣上的密封包衣2；密封包衣2上含有用于速释的THP的药物层2；和外包衣。

在某些实施方案中，密封包衣和外包衣包含非离子水溶性聚合物。在某些实施方案中，非离子水溶性聚合物是纤维素醚聚合物，其选自包含以下的群组：羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。在某些实施方案中，聚合物的量的范围为密封包衣/外包衣组成的约5％至约100％w/w。在某些实施方案中，聚合物的量的范围为密封包衣/外包衣组成的总重量的约10％至约95％、约15％至约90％、约20％至约85％、约25％至约80％、约30％至约75％、约35％至约70％、约40％至约65％、约45％至约60％或约50％至约55％w/w。在某些实施方案中，聚合物以密封包衣/外包衣组成的约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％w/w的量存在。

在某些实施方案中，密封包衣/外包衣的组合物另外还包含赋形剂，诸如抗粘剂和/或增塑剂。在某些实施方案中，抗粘剂包括但不限于二氧化硅(

6.2.3.药物层

在某些实施方案中，将芯(未包层的芯、用密封包衣包层的芯、用有机酸包层的芯用糖丸种子和用有机酸和密封包衣包层的芯用糖丸种子)进一步用药物层包层。在某些实施方案中，药物层包含盐酸三己芬迪和非离子水溶性聚合物。在某些实施方案中，药物层进一步包含至少一种有机酸。在某些实施方案中，有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸及其组合。

在某些实施方案中，本公开的组合物包含第一药物层和第二药物层，该第一药物层是缓释药物层(药物层1)，该第二药物层是速释药物层(药物层2)。在某些实施方案中，在缓释部分和速释药物层2中的盐酸三己芬迪的比在约70:30至约100:0之间。在某些实施方案中，在缓释部分和速释部分中的盐酸三己芬迪的比为约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5、约100:0或其中的任何中间比。在某些实施方案中，药物层1在密封包衣1和功能包衣之间。在某些实施方案中，功能包衣控制盐酸三己芬迪从药物层1的释放。在某些实施方案中，药物层2在密封包衣2和外包衣之间。

在某些实施方案中，盐酸三己芬迪以药物层(药物层1和药物层2)组成的重量的约10％至约70％、约15％至约65％、约20％至约60％、约25％至约55％或约30％至约50％的浓度存在。在某些实施方案中，盐酸三己芬迪以药物层组合物的约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％w/w的浓度存在。在某些实施方案中，盐酸三己芬迪基于组合物的总重量以约1％w/w至约10％w/w的浓度存在。

在某些实施方案中，可包括在药物层(药物层1和/或药物层2)中的非离子水溶性聚合物是纤维素醚聚合物(例如，水溶性甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素聚合物)。在某些实施方案中，聚合物的量的范围为药物层组合物总重量的约5％至约95％、约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约60％或约45％至约55％w/w。在某些实施方案中，聚合物的浓度的范围为药物层组成的约10％至约40％，例如约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％和约39％w/w或其中间值。

在某些实施方案中，药物层进一步包括另外的赋形剂，该赋形剂包含抗粘剂和/或增塑剂。在某些实施方案中，抗粘剂包括但不限于二氧化硅(

在某些实施方案中，药物层(例如，药物层1和/或药物层2)包含至少一种有机酸以增溶三己芬迪。在某些实施方案中，速释药物层例如药物层2包含至少一种有机酸。在某些实施方案中，药物层1(缓释药物层)不需要任何有机酸，因为药物层非常接近包含有机酸的芯。在某些实施方案中，药物层1不包含有机酸，并且药物层2包含有机酸。在某些实施方案中，有机酸包括酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸或其任何组合。在某些实施方案中，药物层2中的有机酸不同于芯中的有机酸。在某些实施方案中，芯中的有机酸是酒石酸，药物层2中的有机酸是琥珀酸。在某些实施方案中，芯和药物层2中的有机酸是酒石酸或琥珀酸。

6.2.4.功能包衣/缓释层/膜

在某些实施方案中，药物包层的药丸进一步用功能包衣包层。在某些实施方案中，在药物层(药物层1)和功能包衣之间存在密封包衣。在某些实施方案中，功能包衣覆盖药物层(例如，药物层1)的至少一部分。在某些实施方案中，功能包衣位于药物层1和密封包衣2之间。在某些实施方案中，通过在约20℃至约45℃之间的温度，例如约20℃至约30℃之间的温度下将以功能包衣包层的药丸加热约30分钟至约2小时，来固化以功能包衣包层的药丸。

在某些实施方案中，功能包衣包含至少一种水不溶性聚合物。在某些实施方案中，功能包衣进一步包括水溶性聚合物作为成孔剂。在某些实施方案中，成孔剂是肠溶聚合物。在某些实施方案中，用作成孔剂的肠溶聚合物包含但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯乙酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酰纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物(

在某些实施方案中，功能包衣中的水不溶性聚合物包含但不限于乙基纤维素(ETHOCEL

在某些实施方案中，水不溶性聚合物以功能包衣的约40％至约80％、约50％至约70％、约55％至约65％(例如约60％)w/w或其中的任何中间值的量存在。在某些实施方案中，成孔剂以功能包衣的约5％至约50％、约10％至约25％、约15％至约20％w/w或其中的任何中间值的量存在。

在某些实施方案中，功能包衣进一步包含至少一种增塑剂和至少一种抗粘剂。有用的防粘剂包括但不限于二氧化硅(

在某些实施方案中，水不溶性聚合物与成孔剂的比的范围为约60:40至约99.5:0.5。在某些实施方案中，水不溶性聚合物与成孔剂的比为约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5或其中的任何中间范围。在某些实施方案中，功能包衣包含水不溶性聚合物、增塑剂和成孔剂。在某些实施方案中，增塑剂充当成孔剂。在某些实施方案中，水不溶性聚合物和增塑剂的比决定了盐酸三己芬迪的释放速率。在某些实施方案中，肠溶聚合物起到成孔剂的作用，以释放由于剂型中存在酸性微环境而产生的盐酸三己芬迪通量。在某些实施方案中，(1)酸微环境的存在和(2)肠溶性聚合物一起控制在大于或等于约5的pH下盐酸三己芬迪的释放速率。

6.2.5.药丸

在某些实施方案中，本公开提供了缓释口服盐酸三己芬迪类药物组合物，其在胃肠道的不同pH环境中维持药物的溶解度，并在延长的时间段内维持药物的治疗性血浆浓度，而没有任何初始峰值或药物释放爆发。

在某些实施方案中，药丸包含：包含有机酸并包层有密封包衣的芯；在密封包衣上的药物层；以及在该药物包层的芯上的功能包衣/膜。在某些实施方案中，药丸包含：包有密封包衣1的芯、在密封包衣1上的药物层1、在药物层1上的功能包衣、在功能包衣上的密封包衣2、在密封包衣2上的药物层2以及在药物层2上的外包衣。在某些实施方案中，药丸包含包层有密封包衣1的芯、在密封包衣1上的药物层1以及在药物层1上的功能包衣。

在某些实施方案中，芯包含约10mg至约200mg、约20mg至约100mg、约30mg至约80mg、约40mg至约60mg或约50mg的有机酸。在特定的实施方案中，芯包含约10mg至约200mg、约20mg至约100mg、约30mg至约80mg、约40mg至约60mg或约50mg的酒石酸。在某些实施方案中，芯以基于组合物的总重量的约45％w/w至约80％w/w、约50％w/w至约75％w/w、约55％w/w至约70％w/w或约60％w/w至约65％w/w的量包含酒石酸。

在某些实施方案中，密封包衣(即，密封包衣1和密封包衣2)和/或外包衣包含约0.1mg至约10mg、约0.2mg至约9.0mg、0.3mg至约8.0mg、约0.4mg至约7.5mg、约0.5mg至约7.0mg、约1.0mg至约6.0mg、约1.5mg至约5.0mg、约2.0mg至约4.0mg、约2.5mg至约3.5mg或约3.0mg的羟丙甲纤维素(

在某些实施方案中，药物层1和药物层2包含盐酸三己芬迪、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石。在某些实施方案中，药物层1和/或药物层2含有约0.5mg至约10mg、约1.0mg至约9.0mg、约1.5mg至约8.5mg、约2.0mg至约8.0mg、约2.5mg至约7.5mg、约3.0mg至约7.0mg、约3.5mg至约6.5mg、约4.0mg至约6.0mg、约4.5mg至约5.5mg或约5.0mg盐酸三己芬迪。在某些实施方案中，药物层1和/或药物层2包含约0.01mg至约6.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1.0mg至约4.5mg、约1.5mg至约4.0mg、约2.0mg至约3.5mg或约2.5mg至约3.0mg的羟丙甲纤维素。在某些实施方案中，药物层1和/或药物层2包含约0.001mg至约0.3mg、约0.01mg至约0.25mg、约0.05mg至约0.2mg或约0.1mg至约0.15mg的柠檬酸三乙酯。在某些实施方案中，药物层1和药物层2包含约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约1.5mg、约0.2mg至约1.45mg、约0.3mg至约1.40mg、约0.4mg至约1.35mg、约0.5mg至约1.30mg、约0.6mg至约1.25mg、约0.7mg至约1.20mg、约0.8mg至约1.15mg、约0.9mg至约1.10mg或约1.0mg的滑石。在某些实施方案中，存在于药物层1和药物层2中的盐酸三己芬迪总量为基于组合物的总重量的约0.5％w/w至约10％w/w、约1.0％w/w至约9％w/w、约1.5％w/w至约8.0％w/w、约2.0％w/w至约7.0％w/w、约2.5％w/w至约6.5％w/w、约3.0％w/w至约6.0％w/w、约3.5％w/w至约5.5％w/w、约4.0％w/w至约5.0％w/w或约4.5％w/w至约4.75％w/w。在某些实施方案中，药物层1和药物层2中存在的羟丙甲纤维素(

在某些实施方案中，功能包衣包含乙基纤维素(或Eudragit S 100)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP 55)、柠檬酸三乙酯和滑石。在某些实施方案中，功能包衣包含约1.0mg至约20mg、约2.0mg至约19mg、约3.0mg至约18mg、约4.0mg至约17mg、约5.0mg至约16mg、约6.0mg至约15mg、约7.0mg至约14mg、约8.0mg至约13mg、约9.0mg至约12mg或约10mg至约11mg的乙基纤维素。在某些实施方案中，功能包衣包含约0.1mg至约5.5mg、约0.5mg至约5.0mg、约1.0mg至约4.5mg、约1.5mg至约4.0mg、约2.0mg至约3.5mg或约2.5mg至约3.0mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP 55)。在某些实施方案中，功能包衣包含约0.1mg至约3.0mg、约0.5mg至约2.5mg、约1.0mg至约2.0mg或约1.25mg至约1.75mg的柠檬酸三乙酯。在某些实施方案中，功能包衣包含约0.1mg至约5.5mg、约0.5mg至约5.0mg、约1.0mg至约4.5mg、约1.5mg至约4.0mg、约2.0mg至约3.5mg或约2.5mg至约3.0mg的滑石。在某些实施方案中，功能包衣包含乙基纤维素(或Eudragit S 100)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(或羟丙甲纤维素/MethocelE5 Prem LV)、柠檬酸三乙酯和滑石。在某些实施方案中，功能包衣包含基于组合物的总重量的约8.0％w/w至约25％w/w、约9.0％w/w至约24％w/w、约10％w/w至约23％w/w、约11％w/w至约22％w/w、约12％w/w至约21％w/w、约13％w/w至约20％w/w、约14％w/w至约19％w/w、约15％w/w至约18％w/w或约16％w/w至约17％w/w的乙基纤维素(或Eudragit S 100)。在某些实施方案中，功能包衣包含基于剂型的总重量的约1％w/w至约4％w/w、约1.5％w/w至约3.5％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约2.25％w/w至约2.75％w/w或约2.5％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(或羟丙甲纤维素/Methocel E5 Prem LV)。在某些实施方案中，功能包衣包含基于剂型的总重量的约0.5％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2.5％w/w、约1.1％w/w至约2.25％w/w、约1.2％w/w至约2％w/w、约1.3％w/w至约1.9％w/w、约1.4％w/w至约1.8％w/w、1.5％w/w至约1.7％w/w或约1.6％w/w的柠檬酸三乙酯。在某些实施方案中，功能包衣包含基于剂型的总重量的约1.5％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4.5％w/w、约2.5％w/w至约4％w/w、约2.75％w/w至约3.5％w/w、约3％w/w至约3.4％w/w、约3.1％w/w至约3.3％w/w或约3.3％w/w的滑石。

在某些实施方案中，本公开的药丸包含芯、密封包衣、药物层和功能包衣。在某些实施方案中，本公开提供了药丸，其包含：包含酒石酸的芯；包含羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石的密封包衣；包含盐酸三己芬迪、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石的药物层；功能包衣，其包含乙基纤维素、Eudragit S 100(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石。

在某些实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约10.00mg至约250.00mg的酒石酸；在密封包衣中包含约1.50mg至约8.50mg羟丙甲纤维素、约0.05mg至约0.45mg的柠檬酸三乙酯和约0.40mg至约2.00mg的滑石；在药物层中包含约3.00mg至约7.00mg的盐酸三己芬迪、约1.00mg至约5.00mg的羟丙甲纤维素、约0.10mg至约0.20mg的柠檬酸三乙酯以及约0.30mg至约1.00mg的滑石；在功能包衣中包含选择性的约5.00mg至约25.00mg的乙基纤维素、选择性的约5.00mg至约15.00mg的Eudragit S 100(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、选择性的约1.00mg至约7.00mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的、选择性的约1.50mg至约2.50mg的羟丙甲纤维素、约0.50mg至约3.00mg的柠檬酸三乙酯以及约1.00至约5.50mg的滑石。在某些实施方案中，基于组合物的总重量，本公开的药丸在芯中包含约50％w/w至约75％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.0％w/w至约3.0％w/w的羟丙甲纤维素、约0.10％w/w至约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.50％w/w至约1.00％w/w的滑石；在药物层中包含约1.90％w/w至约7.00％w/w的盐酸三己芬迪、约1.00％w/w至约5.00％w/w的羟丙甲纤维素、约0.10％w/w至约0.25％w/w柠檬酸三乙酯和0.50％w/w至约1.00％w/w的滑石；在功能包衣中包含选择性的约8.00％w/w至约15.00％w/w的乙基纤维素、选择性的10.00％w/w至约15.00％w/w的Eudragit S 100(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、选择性的约2.0％w/w至约3.5％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、选择性的约2.00％w/w至约3.00％w/w的羟丙甲纤维素、约1.00％w/w至约2.00％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.00％w/w至约4.00％w/w的滑石。

在一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约70.98％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.73％w/w的羟丙甲纤维素、约0.14％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.68％w/w的滑石；在药物层中包含约7.10％w/w的盐酸三己芬迪、约4.26％w/w的羟丙甲纤维素、约0.21％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.85％w/w的滑石；在功能包衣中包含约8.04％w/w的乙基纤维素、约2.00％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.01％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.00％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约79.50％w/w的酒石酸；在密包衣中包含约3.06％w/w的羟丙甲纤维素、约0.15％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.76％w/w的滑石；在药物层中包含约1.99％w/w的盐酸三己芬迪、约1.19％w/w的羟丙甲纤维素、约0.06％w/w的柠檬酸三乙酯约和约0.24％w/w的滑石；在功能包衣中包含约8.03％w/w的乙基纤维素、约2.01％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.00％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.01％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约65.30％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.51％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.63％w/w的滑石；在药物层中包含约6.53％w/w的盐酸三己芬迪、约3.92％w/w的羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.78％w/w的滑石；在功能包衣中包含约13.07％w/w的乙基纤维素、约2.31％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.54％w/w的柠檬酸三乙酯和约3.08％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约60.47％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.51％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.63％w/w的滑石；在药物层中包含约6.53％w/w盐酸三己芬迪、约3.92％w/w的羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.78％w/w的滑石；在功能包衣中包含约13.07％w/w的乙基纤维素、约2.31％w/w的羟丙甲纤维素、约1.54％w/w的柠檬酸三乙酯和约3.08％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约60.47％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.32％w/w的羟丙甲纤维素、约0.12％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.58％w/w的滑石；在药物层中包含约6.05％w/w的盐酸三己芬迪、约3.63％w/w的羟丙甲纤维素、约0.18％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.73％w/w的滑石；在功能包衣中包含约16.95％w/w的乙基纤维素、约2.99％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约2.00％w/w的柠檬酸三乙酯和约3.99％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约65.31％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.51％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.63％w/w的滑石；在药物层中包含约6.53％w/w的盐酸三己芬迪、约3.92％w/w羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.78％w/w的滑石；在功能包衣中包含约12.3％w/w的Eudragit S 100(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)、约3.08％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.54％w/w的柠檬酸三乙酯和约3.07％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约68.03％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.61％w/w的羟丙甲纤维素、约0.14％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.65％w/w的滑石；在药物层中包含约6.80％w/w的盐酸三己芬迪、约4.08％w/w的羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.82％w/w的滑石；在功能包衣中包含约10.20％w/w的乙基纤维素、约2.56％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.29％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.56％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约65.36％w/w的酒石酸；在密封包衣中包含约2.51％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.63％w/w的滑石；在药物层中包含约6.54％w/w的盐酸三己芬迪、约3.92％w/w的羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.78％w/w的滑石；在功能包衣中包含约13.0％w/w的乙基纤维素、约2.30％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.53％w/w的柠檬酸三乙酯和约3.07％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在某些实施方案中，本公开的药丸包含芯、密封包衣1、药物层1、功能包衣、密封包衣2、药物层2和外包衣。在某些实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约25.00％w/w至约75.00％w/w或酒石酸；在密封包衣1中包含约1.50％w/w至约3.00％w/w的羟丙甲纤维素、约0.05％w/w至约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.40％w/w至约0.75％w/w的滑石；在药物层1中包含约4.00％w/w至约6.50％w/w的盐酸三己芬迪、约2.50％w/w至约4.00％w/w的羟丙甲纤维素、约0.10％w/w至约0.25％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.50％w/w至约1.00％w/w的滑石；在功能包衣中包含约5.00％w/w至约20.00％w/w的乙基纤维素、约1.00至约3.50％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约0.50％w/w至约2.50％w/w的柠檬酸三乙酯以及约1.25％w/w至约4.75％w/w的滑石；在密封包层2中包含选择性的约2.75％w/w至约4.50％w/w的羟丙甲纤维素、选择性的约0.70％w/w至约1.10％w/w的滑石和选择性的约0.05％w/w至约0.25％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含选择性的约0.50％w/w至约1.50％w/w的盐酸三己芬迪、选择性的约0.50％w/w至约1.00％w/w的琥珀酸、选择性的约1.00％w/w至约2.50％w/w的酒石酸、选择性的约0.40％w/w至约0.50％w/w的羟丙甲纤维素、选择性的约1.00％w/w至约2.00％w/w的共聚维酮、选择性的约0.01％w/w至约0.05％w/w的滑石和选择性的约0.01％w/w的胶态二氧化硅；在外包衣中包含选择性的约3.00％w/w至约5.00％w/w的羟丙甲纤维素、选择性的约0.05％w/w至约0.30％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.050％w/w至约1.50％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约58.65％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.25％w/w的羟丙甲纤维素、约0.12％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.56％w/w的滑石；在药物层1中包含约4.99％w/w的盐酸三己芬迪、约2.99％w/w的羟丙甲纤维素、约0.18％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.65％w/w的滑石；在功能包衣中包含约11.50％w/w的乙基纤维素、约2.05％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.35％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.70％w/w的滑石；在密封包衣2中包含约3.45％w/w的羟丙甲纤维素、约0.88％w/w的滑石以及约0.09％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.88％w/w的盐酸三己芬迪、约0.88％w/w的琥珀酸、约0.53％w/w的羟丙甲纤维素、约0.02％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.53％w/w的滑石以及约0.01％w/w的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约3.73％w/w的羟丙甲纤维素、约0.08％w/w的柠檬酸三乙酯以及0.94％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约71.04％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.73％w/w的羟丙甲纤维素、约0.14％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.68％w/w的滑石；在药物层1中包含约7.10％w/w的盐酸三己芬迪、约4.26％w/w的羟丙甲纤维素、约0.21％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.85％w/w的滑石；在功能包衣中包含约8.50％w/w的乙基纤维素、约1.49％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约0.99％w/w的柠檬酸三乙酯以及约1.99％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约63.79％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.45％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.61％w/w的滑石；在药物层1中包含约6.38％w/w的盐酸三己芬迪、约3.83％w/w的羟丙甲纤维素、约0.19％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.77％w/w的滑石；在功能包衣中包含约14.30％w/w乙基纤维素、约2.51％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.68％w/w的柠檬酸三乙酯以及约3.36％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约57.4％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.21％w/w的羟丙甲纤维素、约0.11％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.55％w/w的滑石；在药物层1中包含约5.75％w/w的盐酸三己芬迪、约3.45％w/w的羟丙甲纤维素、约0.17％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.69％w/w的滑石；在功能包衣中包含约19.34％w/w的乙基纤维素、约3.40％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约2.28％w/w的柠檬酸三乙酯以及约4.55％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约54.79％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.10％w/w的羟丙甲纤维素、约0.11％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.53％w/w的滑石；在药物层1中包含约5.48％w/w的盐酸三己芬迪、约3.29％w/w的羟丙甲纤维素、约0.16％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.66％w/w的滑石；在功能包衣中包含约21.50％w/w的乙基纤维素、约3.78％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约2.53％的w/w柠檬酸三乙酯以及约5.06％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约57.30％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.20％w/w的羟丙甲纤维素、约0.11％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.55％w/w的滑石；在药物层1中包含约4.87％w/w的盐酸三己芬迪、约2.92％w/w的羟丙甲纤维素、约0.17％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.63％w/w的滑石；在功能包衣中包含约11.20％w/w的乙基纤维素、约2.01％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.32％w/w的柠檬酸三乙酯以及约2.64％w/w的滑石；在密封包衣2中包含约3.30％w/w的羟丙甲纤维素、约0.83％w/w的滑石以及约0.17％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.86％w/w的盐酸三己芬迪、约1.72％w/w的酒石酸、约1.24％w/w的共聚维酮以及约1.15％w/w的滑石；在外包衣中包含约3.61％w/w的羟丙甲纤维素、约0.18％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.91％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约52.85％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.43％w/w的羟丙甲纤维素、约0.13％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.60％w/w的滑石；在药物层1中包含约5.39％w/w的盐酸三己芬迪、约3.23％w/w的羟丙甲纤维素、约0.19％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.70％w/w的滑石；在功能包衣中包含约12.43％w/w的乙基纤维素、约2.22％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.46％w/w的柠檬酸三乙酯以及约2.92％w/w的滑石；在密封包衣2中包含约3.65％w/w的羟丙甲纤维素、约0.91％w/w的滑石以及约0.19％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.95％w/w的盐酸三己芬迪、约1.90％w/w的酒石酸、约1.37％w/w的共聚维酮以及约1.27％w/w的滑石；外包衣中包含约4.00％w/w的羟丙甲纤维素、约0.20％w/w的柠檬酸三乙酯以及约1.00％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约47.29％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.72％w/w的羟丙甲纤维素、约0.14％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.68％w/w的滑石；在药物层1中包含约6.03％w/w的盐酸三己芬迪、约3.59％w/w的羟丙甲纤维素、约0.21％w/w的柠檬酸三乙酯以及约0.78％w/w的滑石；在功能包衣中包含约13.90％w/w的乙基纤维素、约2.46％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.63％w/w的柠檬酸三乙酯以及约3.26％w/w的滑石；在密封包衣2中包含约4.09％w/w的羟丙甲纤维素、约1.02％w/w的滑石以及约0.21％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约1.06％w/w的盐酸三己芬迪、约2.13％w/w的酒石酸、约1.53％w/w的共聚维酮以及约1.42％w/w的滑石；在外包衣中包含约4.46％w/w的羟丙甲纤维素、约0.23％w/w的柠檬酸三乙酯以及约1.14％w/w的滑石，所有这些量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约58.53％w/w的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.25％w/w的羟丙甲纤维素、约0.12％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.56％w/w的滑石；在药物层1中包含约5.41％w/w的盐酸三己芬迪、约3.25％w/w的羟丙甲纤维素、约0.19％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.70％w/w的滑石；在功能包衣中包含约11.60％w/w的乙基纤维素、约2.07％w/w的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.36％w/w的柠檬酸三乙酯和约2.72％w/w的滑石；在密封包衣2中包含约3.46％w/w的羟丙甲纤维素、约0.88％w/w的滑石和约0.09％w/w的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.44％w/w的盐酸三己芬迪、约0.44％w/w的琥珀酸、约0.14％w/w的羟丙甲纤维素、约0.02％w/w的柠檬酸三乙酯、约0.53％w/w的滑石和约0.01％w/w的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约3.73％w/w的羟丙甲纤维素、约0.08％w/w的柠檬酸三乙酯和约0.94％w/w的滑石，所有量均基于组合物的总重量。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约10.00mg的酒石酸；在密封包衣1中包含约0.384mg的羟丙甲纤维素、约0.02mg的柠檬酸三乙酯、约0.096mg的滑石；在药物层1中包含约0.925mg的盐酸三己芬迪、约0.555mg的羟丙甲纤维素、约0.333mg的柠檬酸三乙酯和约0.120mg的滑石；在功能包衣中包含约1.982mg的乙基纤维素、约0.354mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约0.233mg柠檬酸三乙酯和约0.465mg滑石；在密封包衣2中包含约0.591mg的羟丙甲纤维素、约0.151mg滑石和约0.016mg的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.075mg的盐酸三己芬迪、约0.075mg的琥珀酸、约0.023mg的羟丙甲纤维素、约0.004mg的柠檬酸三乙酯、约0.90mg的滑石和约0.002mg的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约有0.636mg羟丙甲纤维素、约0.014mg的柠檬酸三乙酯和约0.160mg的滑石。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约20.00mg的酒石酸；在密封包衣1中包含约0.77mg的羟丙甲纤维素、约0.04mg的柠檬酸三乙酯、约0.192mg的滑石；在药物层1中包含约1.850mg的盐酸三己芬迪、约1.110mg的羟丙甲纤维素、约0.065mg的柠檬酸三乙酯和约0.239mg的滑石；在功能包衣中包含约3.963mg的乙基纤维素、约0.708mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约0.465mg的柠檬酸三乙酯和约0.930mg的滑石；在密封包衣2中包含约1.183mg的羟丙甲纤维素、约0.302mg的滑石和约0.032mg的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.15mg的盐酸三己芬迪、约0.15mg的琥珀酸、约0.05mg的羟丙甲纤维素、约0.01mg的柠檬酸三乙酯和约0.18mg的滑石；在外包衣中包含约1.27mg的羟丙甲纤维素、约0.03mg的柠檬酸三乙酯和约0.32mg的滑石。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约60.00mg的酒石酸；在密封包衣1中包含约2.304mg的羟丙甲纤维素、约0.120mg的柠檬酸三乙酯、约0.576mg的滑石；在药物层1中包含约5.550mg的盐酸三己芬迪、约3.330mg的羟丙甲纤维素、约0.196mg的柠檬酸三乙酯和约0.718mg的滑石；在功能包衣中包含约11.890mg的乙基纤维素、约2.123mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.395mg的柠檬酸三乙酯和约2.790mg的滑石；在密封包衣2中包含约3.548mg的羟丙甲纤维素、约0.905mg的滑石和约0.097mg的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.45mg的盐酸三己芬迪、约0.45mg的琥珀酸、约0.14mg的羟丙甲纤维素、约0.02mg的柠檬酸三乙酯、约0.54mg的滑石和约0.01mg的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约3.82mg的羟丙甲纤维素、约0.08mg的柠檬酸三乙酯和约0.96mg的滑石。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约80.00mg的酒石酸；在密封包衣1中包含约3.072mg的羟丙甲纤维素、约0.16mg的柠檬酸三乙酯、约0.768mg的滑石；在药物层1中包含约7.400mg的盐酸三己芬迪、约4.440mg的羟丙甲纤维素、约0.261mg的柠檬酸三乙酯和约0.958mg的滑石；在功能包衣中包含约15.853mg的乙基纤维素、约2.831mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约1.860mg的柠檬酸三乙酯和约3.721mg的滑石；在密封包衣2中包含约4.731mg的羟丙甲纤维素、约1.207mg的滑石和约0.129mg的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.60mg的盐酸三己芬迪、约0.60mg的琥珀酸、约0.18mg的羟丙甲纤维素、约0.03mg的柠檬酸三乙酯、约0.72mg的滑石和约0.02mg的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约5.09mg的羟丙甲纤维素、约0.11mg的柠檬酸三乙酯和约1.28mg的滑石。

在另一个具体的实施方案中，本公开的药丸在芯中包含约100.00mg的酒石酸；在密封包衣1中包含约3.84mg的羟丙甲纤维素、约0.20mg的柠檬酸三乙酯、约0.96mg的滑石；在药物层1中包含约9.250mg的盐酸三己芬迪、约5.550mg的羟丙甲纤维素、约0.326mg的柠檬酸三乙酯和约1.197mg的滑石；在功能包衣中包含约19.816mg的乙基纤维素、约3.539mg的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、约2.325mg的柠檬酸三乙酯和约4.651mg的滑石；在密封包衣2中包含约5.913mg的羟丙甲纤维素、约1.508mg的滑石和约0.161mg的柠檬酸三乙酯；在药物层2中包含约0.75mg的盐酸三己芬迪、约0.75mg的琥珀酸、约0.23mg的羟丙甲纤维素、约0.04mg的柠檬酸三乙酯、约0.90mg的滑石和约0.02mg的胶态二氧化硅；在外包衣中包含约6.36mg的羟丙甲纤维素、约0.14mg的柠檬酸三乙酯和约1.60mg的滑石。

6.3.组合物

在某些实施方案中，本公开提供了包含胶囊的组合物，该胶囊含有最终共混物，该最终共混物包含缓释的盐酸三己芬迪药丸、胶态二氧化硅和滑石。

在某些实施方案中，最终的共混物包含约30mg至约200mg、约35mg至约175mg、约40mg至约150mg、约45mg至约125mg或约50mg至约100mg的缓释THP药丸。在某些实施方案中，最终的共混物包含约0.01mg至约0.5mg、约0.05mg至约0.4mg、约0.1mg至约0.3mg或约0.2mg至约0.25mg的胶态二氧化硅。在某些实施方案中，最终的共混物包含约0.05mg至约0.6mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.15mg至约0.4mg、约0.2mg至约0.3mg或约0.25mg的滑石。

在某些实施方案中，最终的共混物包含约30mg至约200mg、约35mg至约175mg、约40mg至约150mg、约45mg至约125mg或约50mg至约100mg的缓释THP药丸；约0.01mg至约0.5mg、约0.05mg至约0.4mg、约0.1mg至约0.3mg或约0.2mg至约0.25mg的胶态二氧化硅；和约0.05mg至约0.6mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.15mg至约0.4mg、约0.2mg至约0.3mg或约0.25mg的滑石。在某些实施方案中，最终的共混物包含约97％w/w至约99.7％/w/w的缓释THP药丸；约0.2％w/w至约0.3％w/w的胶态二氧化硅；和约0.2％w/w至约0.3％w/w的滑石。

在一个具体的实施方案中，本公开的最终共混物包含约102.01mg的THP药丸、约0.25mg的胶态二氧化硅和约0.25mg的滑石。在另一个具体的实施方案中，本公开的最终共混物包含约17.002mg的THP药丸、约0.042mg的胶态二氧化硅和约0.042mg的滑石。在另一个具体的实施方案中，本公开的最终共混物包含约34.004mg的THP药丸、约0.08mg的胶态二氧化硅和约0.08mg的滑石。在另一个具体的实施方案中，本公开的最终共混物包含约102.013mg的THP药丸、约0.25mg的胶态二氧化硅和约0.25mg的滑石。在另一个特定的实施方案中，本公开的最终共混物包含约136.018mg的THP药丸、约0.33mg的胶态二氧化硅和约0.33mg的滑石。在另一个具体的实施方案中，本公开的最终共混物包含约170.022mg的THP药丸、约0.42mg的胶态二氧化硅和约0.42mg的滑石。

6.4.制作方法

在某些实施方案中，本公开提供了缓释的三己芬迪组合物，其维持治疗有效的THP或其药学上可接受的盐的稳定血浆浓度，而没有爆发释放/剂量倾倒。在某些实施方案中，本公开的组合物提供THP或其药学上可接受的盐的缓释至少约12小时，例如约16小时。

本公开的缓释的三己芬迪组合物包括适合于以胶囊、小药袋形式给药以及作为撒在食物上的颗粒的缓释药丸。在某些实施方案中，该缓释药丸包含：包含有机酸的芯；在包含有机酸的芯上的包含水溶性非离子聚合物的密封包衣；在该密封包衣上的包含盐酸三己芬迪的药物层；和在药物层上的功能包衣/速率控制膜，其包含水不溶性聚合物、肠溶性聚合物和增塑剂。在某些实施方案中，密封包衣的存在是选择性的。在某些实施方案中，芯是用有机酸包层的芯用糖丸种子。在某些实施方案中，在芯用糖丸种子上的有机酸包衣含有三己芬迪。在某些实施方案中，将包含有机酸的芯用含有盐酸三己芬迪和另外的有机酸的包衣包层。在某些实施方案中，包层中的另外的有机酸可以与芯中存在的有机酸相同。在某些实施方案中，包层中的另外的有机酸可以与芯中存在的有机酸不同。在某些实施方案中，通过以下方式制备缓释药丸，即，通过用密封包衣包层含有有机酸的芯，用包含盐酸三己芬迪的药物层包层该以密封包衣包层的芯，并用包含乙基纤维素和HP 55(邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)的功能包衣/膜包层以包层该药物包层的药丸。在某些实施方案中，功能包衣被进一步用含有盐酸三己芬迪的速释药物层包层以速释。在某些实施方案中，在功能包衣和药物层2之间存在密封包衣。在某些实施方案中，密封包衣和/或药物层2的存在是选择性的。在某些实施方案中，速释药物层含有盐酸三己芬迪和有机酸。在某些实施方案中，芯和速释药物层中的有机酸是不同的。

6.5.使用方法

在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗帕金森氏病、脑瘫、肌张力障碍、流涎症、运动障碍、与脑瘫相关的肌张力障碍以及任何其他以三己芬迪为适当治疗方法的疾病或症状的方法。该方法包含向患者施用适于每天一次或两次施用的本公开的缓释三己芬迪组合物。

在某些实施方案中，本公开提供了一种通过施用本公开的缓释三己芬迪组合物来改善患者依从性的方法，其中与市售的三己芬迪片剂相比，该组合物提供降低的C

在某些实施方案中，本公开提供了用于减少与当前市售的速释三己芬迪组合物相关的副作用的方法。在某些实施方案中，该方法包含施用本公开的缓释三己芬迪组合物，该组合物(1)减少初始爆发释放/剂量倾倒和(2)在延长的时间段内维持药物的治疗性血浆浓度。在某些实施方案中，治疗性血浆浓度取决于患者病情的严重程度以及施用患者的THP组合物的强度。在某些实施方案中，本公开的组合物含有基于组合物的总重量的约5％至约10％w/w的THP HCl。

在某些实施方案中，本公开提供了通过施用本公开的缓释三己芬迪组合物来改善患者依从性的方法，其中该缓释组合物将允许降低组合物的施用频率，改善患者依从性并减少与高C

在某些实施方案中，本公开提供了通过施用缓释三己芬迪组合物来改善患者依从性的方法，该组合物避免了盐酸三己芬迪的初始爆发释放，适合于每天一次或两次施用，并提供了所需的治疗效果且副作用最小，诸如嗜睡、头昏眼花或视物模糊、口干、胃部不适、呕吐、腹泻、便秘和排尿困难，这些副作用与高峰值血清浓度(C

以下实施例以非限制性方式说明本公开。除非有相反的指示，否则本文列出的数值参数可以根据本公开寻求获得的所需性质而变化。

7.实施例

实施例1：缓释盐酸三己芬迪药丸(5mg)的制备

本实施例提供了如表1、2和3所示的二十二种药丸的制备的概述。表3中的药丸18-22与药丸17剂量成比例。

表1

*在过程中移除

表2

*在过程中移除

表3

*在过程中移除

制造程序：

A.密封包衣1：

A-1：将羟丙甲纤维素加入到不锈钢容器中的乙醇(200标准液)和水(比率为70:30w/w)的混合物中，并混合直至获得澄清溶液。

A-2：向来自步骤#A-1的澄清溶液中加入柠檬酸三乙酯并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

A-3：向来自步骤#A-2的澄清溶液中加入滑石并混合直至获得均匀的分散体。

A-4：将包含酒石酸的芯置于Wurster室中，并用来自步骤#A-3的分散体密封包层，直至达到目标包层重量增加。

B.药物层1：

B-1：在不锈钢容器中，将盐酸三己芬迪加到乙醇(200标准液)和水(80:20w/w比率)的混合物中，并混合直至获得澄清溶液。

B-2：向来自步骤#B-1的澄清溶液中在不断搅拌下加入羟丙甲纤维素并混合直至获得澄清溶液。

B-3：向来自步骤#B-2的澄清溶液中加入柠檬酸三乙酯，并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

B-4：向来自步骤#B-3的澄清溶液中加入滑石并混合直至获得均匀的分散体。

B-5：将来自程序A的密封包层的药丸放入Wurster室中，并用来自步骤#B-4的分散体包层。

C.功能包衣：

C-1：将20cps的乙基纤维素或Eudragit S100加入到不锈钢容器中的乙醇(200标准液)中并混合直到获得澄清溶液。

C-2：向来自步骤#C-1的澄清溶液中加入水并混合不少于30分钟以获得澄清溶液。

C-3：向来自步骤#C-2的澄清溶液中加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素，并混合直到获得澄清或轻度混浊的溶液。

C-4：向来自步骤#C-3的溶液中加入柠檬酸三乙酯并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

C-5：向来自步骤#C-4的澄清溶液中加入滑石并混合以获得均匀的分散体。

C-6：将来自程序B的药物包层的药丸置于Wurster室中，并用来自步骤#C-5的分散体包层直至达到目标包层重量增加。

C-7：将来自步骤#C-6的功能包衣的药丸在约25℃下固化约2小时。

D.密封包衣2：

D-1：将羟丙甲纤维素加入到在不锈钢容器中的乙醇(200标准液)和水(70:30w/w比率)的混合物中，并混合直至获得澄清溶液。

D-2：向来自步骤#D-1的溶液中加入柠檬酸三乙酯并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

D-3：向来自步骤#D-2的溶液中加入滑石并混合直至获得均匀的分散体。

D-4：将来自步骤C的功能包衣的药丸(药丸9和14-22)置于Wurster室中，并用来自步骤#D-3的分散液密封包层，直至达到目标包层重量增加。

E.药物层2：

E-1：在不锈钢容器中，将盐酸三己芬迪和琥珀酸加入乙醇(200标准液)和水(80:20w/w比率)的混合物中，并混合以形成澄清溶液。

E-2：向来自步骤#E-1的溶液中，在不断搅拌下加入羟丙甲纤维素并混合直至获得澄清溶液。

E-3：向来自步骤#E-2的溶液中加入柠檬酸三乙酯，并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

E-4：向来自步骤#E-3的澄清溶液中加入胶态二氧化硅和滑石并混合直至获得均匀的分散体。

E-5：将来自步骤D的具有密封包衣2的药丸(药丸9和14-22)置于Wurster室中，并用来自步骤#E-4的分散体包层。

F.外包衣：

F-1：将羟丙甲纤维素加入到在不锈钢容器中的乙醇(200标准液)和水(70:30w/w比率)的混合物中，并混合直至获得澄清溶液。

F-2：向来自步骤#F-1的溶液中加入柠檬酸三乙酯，并混合不少于15分钟以获得澄清溶液。

F-3：向来自步骤#F-2的澄清溶液中加入滑石并混合直至获得均匀的分散体。

F-4：将来自步骤E的具有药物层2的药丸(药丸9和14-22)置于Wurster室中，并用来自#F-3的分散体包衣直至达到目标包衣重量增加。

G.盐酸三己芬迪胶囊：

G-1：使用V形共混器制备功能包衣的药丸(来自步骤C或步骤F)与滑石和/或胶态二氧化硅的最终共混物，然后基于所需的填充重量将其填充到硬明胶胶囊中。

实例2：比较盐酸三己芬迪(API(对照))和盐酸三己芬迪药物包层、没有功能包衣的药丸的溶出曲线

进行了盐酸三己芬迪(API(对照))和盐酸三己芬迪药物包层的药丸(药丸1A-1D)的溶出试验。药丸1A-1D的组成与实施例1的药丸1相似，除了药丸1A-1D不包含功能包衣以外，并且分别具有25％、50％、75％和100％的药物层重量增加。测试是在恒温箱轨道振荡器中在37℃的20ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行的。使用API(对照)和酒石酸药丸1A-1D的高效液相色谱(HPLC)在5、10、20、30和60分钟测量药物释放。图1显示了酒石酸在pH 6.8下对盐酸三己芬迪溶解度的影响。图1表明酒石酸提供了微环境pH，以改善pH为6.8时的盐酸三己芬迪的溶解。没有任何酒石酸的API(对照)在5分钟时释放约0.66mg/ml的盐酸三己芬迪，而药物层重量增加25％的药物包层药丸在5分钟时释放了约1.9mg/ml的盐酸三己芬迪，具有50％、75％和100％的药物层重量增加的药物包层药丸在5分钟时释放出约1.7mg/ml的盐酸三己芬迪。结果表明，含有酒石酸的芯的存在增加了在pH大于5时释放的盐酸三己芬迪的量。

表4

实例3：功能包衣对盐酸三己芬迪释放速率的影响

对含有本公开的THP药丸而没有任何功能包衣的盐酸三己芬迪胶囊和含有本公开的THP药丸且具有13％重量增加的功能包衣的胶囊进行了两阶段溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下，在900ml的0.01N HCl中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测定药物释放。结果示于图2中。如图2所示，功能包衣有助于减少和/或防止盐酸三己芬迪的初始爆发释放，并提供活性成分更均匀的释放。

实例4：盐酸三己芬迪和酒石酸的比率对盐酸三己芬迪释放速率的影响

对含有药丸1制剂的盐酸三己芬迪胶囊和含有药丸2制剂的盐酸三己芬迪胶囊进行两阶段溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下，在900ml的0.01N HCl中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。药丸1和2含有约13％的功能包衣包层重量增加。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测量药物释放。图3表明酒石酸与药物的比率为40:1的药丸2制剂与酒石酸与药物的比率为10:1的药丸1制剂相比，溶出速率要快得多，这表明在pH 6.8时，芯中酸的量与药物的溶解速度成正比。

实例5：在pH 6.8磷酸盐缓冲液中，盐酸三己芬迪从药丸1制剂和市售的盐酸三己芬迪片剂5mg的释放曲线的比较

对含有药丸1制剂和市售IR盐酸三己芬迪片剂5mg进行了溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下，在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行24小时。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测量药物释放。图4表明，与药丸1制剂相比，市售的IR盐酸三己芬迪片剂显示出更快的THP溶出速率。图4表明，市售的盐酸三己芬迪片剂提供THP的初始爆发释放，而药丸1制剂不提供THP的初始爆发释放。从药丸1制剂中缓慢释放出三己芬迪是由于包含乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HP 55)的控释膜的存在。此外，酒石酸提供了微环境pH，即使在pH 6.8时也可改善药物的溶解性和盐酸三己芬迪的回收率(至24小时结束时)。

实例6：乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素比率对盐酸三己芬迪溶解曲线的影响

对含有药丸7[乙基纤维素:邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(80:20)]制剂的盐酸三己芬迪胶囊和含有药丸8[乙基纤维素:邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(85:15)]制剂的盐酸三己芬迪胶囊进行了两阶段溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml的0.01N HCl中进行一小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测量药物释放。图5比较了含有药丸7和8的胶囊的溶出曲线。图5表明，与含有较少量的ethocel的药丸(药丸7)相比，含有较高量的ethocel的药丸(药丸8)提供了降低的药物释放速率和更受控的释放。

实例7：功能包衣对盐酸三己芬迪释放速率的影响

对含有分别具有功能包衣的25％、20％、30％或35％重量增加的药丸5、11、12或13的盐酸三己芬迪胶囊进行了两阶段溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml的pH 1.2的介质中进行1小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测定药物释放。实验的结果如图6所示。图6证明药物释放速率随功能包衣重量增加的减少而增加。如图6所示，具有功能包衣的20％重量增加的药丸提供了最快的释放，而具有功能包衣的35％重量增加的药丸提供了最慢的释放速率。

实例8：比较具有和不具有速释药物层的药丸中盐酸三己芬迪的释放曲线

对含有药丸5、15或16的盐酸三己芬迪胶囊进行两阶段溶出试验，使用USP装置I在100RPM和37℃下于900ml的pH 1.2的HCl中进行一小时，然后在900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解24小时，以模拟生理条件。以有规律的时间间隔收集样品，并使用HPLC测定药物释放。药丸5在药物层1(ER层)中含有5mg的盐酸三己芬迪，而不具有药物层2(IR层)；药丸15在药物层1中含有5.1mg的盐酸三己芬迪，在药物层2中含有0.9mg的盐酸三己芬迪；并且药丸16在药物层1中含有6.37mg的盐酸三己芬迪，在药物层2中含有1.125mg的盐酸三己芬迪。图7证明药丸5(不含药物层2)表现出约2小时的治疗药物浓度滞后时间，药丸15和16(含药物层2)表现出约30分钟的治疗药物浓度滞后时间。

实例9：比较含有非pH依赖性水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的药丸和含有两种肠溶聚合物组合的药丸的溶出曲线

对含有药丸3[乙基纤维素:邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(85:15)]制剂的盐酸三己芬迪胶囊、含有药丸4[乙基纤维素:羟丙甲纤维素(85:15)]制剂的盐酸三己芬迪胶囊和含有药丸6[

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