采用齐鲁考普的神经疾病治疗

摘要

本公开涉及用齐鲁考普(RA101495)治疗重症肌无力的方法，包括全身型重症肌无力。本公开还要求保护用于齐鲁考普施用的装置和试剂盒以及评价补体抑制剂治疗疗效的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月22日提交的标题为NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENTWITH COMPLEMENT INHIBITORS(采用补体抑制剂的神经疾病治疗)的美国临时申请号62/748,659、2018年12月10日提交的标题为NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENT WITHCOMPLEMENT INHIBITORS(采用补体抑制剂的神经疾病治疗)的美国临时申请号62/777,524、2019年3月8日提交的标题为MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/815,575、2019年4月24日提交的标题为MODULATORS OFCOMPLEMENT ACTIVITY(补体活性的调节剂)的美国临时申请号62/837,974、2019年5月7日提交的标题为NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS(采用补体抑制剂的神经疾病治疗)的美国临时申请号62/844,388和2019年9月13日提交的标题为NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS(采用补体抑制剂的神经疾病治疗)的美国临时申请号62/899,864的优先权，它们中的每一篇的内容通过引用方式整体并入本文。

序列表

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背景技术

脊椎动物的免疫应答包括适应性和先天性免疫组分。适应性免疫应答对特定病原体具有选择性并且缓慢地应答，而先天性免疫应答的组分识别宽范围的病原体并且在感染后迅速地应答。先天性免疫应答的一种这样的组分是补体系统。

补体系统包括约20种循环补体组分蛋白，其主要是由肝脏合成的。由于观察到它们在细菌的破坏中补充抗体应答，该特定免疫应答的组分最早被称为“补体”。在响应于感染而激活之前，这些蛋白保持无活性形式。借助于由病原体识别引发并导致病原体破坏的蛋白水解性裂解途径发生激活。在补体系统中已知三种这样的途径，并被称作经典途径、凝集素途径和旁路途径。当IgG或IgM分子结合至病原体的表面时，激活经典途径。凝集素途径由识别细菌细胞壁的糖残基的甘露聚糖结合凝集素蛋白引发。在没有任何特定刺激存在时，旁路途径以低水平保持活性。尽管所有三种途径的引发事件有所不同，但是所有三种途径在补体组分C3的裂解方面趋同。C3被裂解成两种产物，称为C3a和C3b。在这些中，C3b共价连接至病原体表面，而C3a充当可扩散信号来促进炎症并募集循环免疫细胞。与表面结合的C3b与其他组分形成复合物以引发补体系统后面组分之间的级联反应。由于需要表面连接，补体活性保持局部化并使对非靶细胞的破坏最小化。

病原体相关的C3b以两种方式促进病原体破坏。在一种途径中，C3b被吞噬细胞直接识别并吞噬病原体。在第二种途径中，病原体相关的C3b引发膜攻击复合物(MAC)的形成。在第一个步骤中，C3b与其他补体组分复合以形成C5-转化酶复合物。取决于最初的补体激活途径，此复合物的组分可以不同。除C3b以外，由经典补体途径形成的C5-转化酶还包含C4b和C2a。当由旁路途径形成时，C5-转化酶包含C3b的两个亚基以及一个Bb组分。

补体组分C5被任一种C5-转化酶复合物裂解成C5a和C5b。C5a很像C3a，扩散到循环中并促进炎症，从而充当炎症细胞的化学引诱物。C5b保持连接至细胞表面，在该处它通过与C6、C7、C8和C9的相互作用来触发MAC的形成。MAC是跨膜的亲水性孔，并促进流体自由流入和流出细胞，从而破坏所述细胞。

所有免疫活性的一个重要组分是免疫系统区分自身细胞与非自身细胞的能力。当免疫系统不能进行这种区分时，出现病理。在补体系统的情况下，脊椎动物细胞表达保护其免于补体级联作用的蛋白。这确保补体系统的靶标局限于病原细胞。许多补体相关病症和疾病与补体级联对自身细胞的异常破坏有关。一些补体相关病症和疾病包括神经疾病和病症，诸如重症肌无力(myasthenia gravis)。

重症肌无力是罕见的由补体介导的自身免疫性疾病，其特征为产生靶向蛋白质的自身抗体，该被靶向的蛋白质对于电信号从神经正常传递到肌肉至关重要。在美国，MG的患病率估计约60,000例。在约15％的MG患者中，症状仅局限在眼部肌肉。其余患者具有影响全身多个肌群的MG，其通常被称为全身型MG(gMG)。gMG患者呈现肌肉无力，其特征为反复使用变得更严重，但休息后会恢复。肌肉无力可局限于特定肌肉，但通常会进展为更弥散性的肌肉无力。当肌肉无力涉及胸壁中负责呼吸的隔膜和肋间肌时，全身型重症肌无力(Generalized myasthenia gravis)症状可能会危及生命。gMG的最危险的并发症(称为肌无力危象(myasthenic crisis))需要住院、插管和机械通气。约15％至20％的gMG患者在诊断后的2年内经历肌无力危象。

仍然需要用于治疗补体相关疾病和病症(包括影响神经系统的那些(例如重症肌无力))的组合物和方法。本公开通过提供相关的组合物和方法来满足此需求。

发明内容

在一些实施方式中，本公开提供治疗如本文所公开的补体相关适应症和/或自体免疫适应症和/或神经病症，例如重症肌无力(MG)的方法，该方法包括对受试者施用调节补体活性的化合物，或包含该化合物的组合物。这样的化合物可以是阻断补体激活的抑制剂(补体抑制剂)，例如C5抑制剂，例如如本文所描述的C5抑制剂多肽。化合物可以是如本文所公开的齐鲁考普(zilucoplan)或其活性代谢物或变体，而适应症或病症可以是MG，如下文中进一步定义的。本文中，MG可包括全身型MG(gMG)或为全身型MG(gMG)。化合物(例如齐鲁考普)施用可包括皮下(SC)施用。化合物(例如齐鲁考普)可以约0.1mg/kg(mg化合物/kg受试者体重)至约0.6mg/kg的剂量施用。化合物施用可包括自行施用。化合物施用可包括使用预填充式注射器。注射器可包括29号针头。化合物施用可包括使用自行施用装置自行施用。自行施用装置可包括预填充式注射器。预填充式注射器可包括玻璃。任选地，预填充式注射器为玻璃注射器。预填充式注射器可包括至少1ml的最大填充体积。自行施用装置可包括该化合物的溶液。溶液可为水性溶液。溶液可不含防腐剂。自行施用装置可包括约0.15ml至约0.81ml的溶液体积。在施用化合物(例如齐鲁考普)之前可以对受试者进行筛选。筛选可包括评估量化重症肌无力(QMG)得分。受试者QMG得分可为≥12分。在进行QMG得分评估之前，受试者可被禁止接受MG疗法至少10小时。MG疗法可为乙酰胆碱酯酶抑制剂疗法。筛选可要求≥4个QMG测试项目达到≥2的得分。受试者可在18至85岁之间。筛选可包括选择先前被诊断为gMG的受试者。gMG诊断可根据美国重症肌无力基金会(MGFA)的标准进行。筛选可包括评估乙酰胆碱酯酶受体(AChR)自身抗体水平。筛选可包括确认在筛选之前至少30天受试者所接受的皮质类固醇剂量没有变化。筛选可包括确认在筛选之前至少30天受试者的免疫抑制疗法没有变化。筛选可包括血清妊娠试验和/或尿液妊娠试验。化合物使用可包括每日施用。受试者可同时接受标准治疗gMG疗法(standard of care gMG therapy)。该标准治疗gMG疗法可包括下列中的一种或多种：吡啶斯的明(pyridostigmine)治疗、皮质类固醇治疗和免疫抑制药物治疗。可评价或监测受试者的MG特征，其中MG特征包括下列中的一种或多种：QMG得分、重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。受试者评价或监测可包括在使用本文所描述的化合物(例如：齐鲁考普)治疗受试者期间或之后评估MG特征的变化。MG特征可包括QMG得分降低。经治疗的受试者的QMG得分可降低了至少3分。经治疗的受试者的QMG得分在治疗12周时或之前降低。在整个治疗过程中监测经治疗的受试者的QMG得分。受试者在整个治疗过程中可接受胆碱酯酶抑制剂治疗。胆碱酯酶抑制剂治疗在评估经治疗的受试者的QMG得分之前可停止至少10小时。MG特征的变化可包括相对于基线MG综合得分至少3分的MG综合得分变化。相对于基线MG综合得分的MG综合得分变化可在治疗12周时或之前发生。MG特征的变化可包括相对于基线MG-ADL得分至少2分的MG-ADL得分变化。相对于基线MG-ADL得分的MG-ADL得分变化可在治疗12周时或之前发生。化合物可在溶液中，其中该溶液包含磷酸盐缓冲盐水(PBS)。该溶液可包含约4mg/ml至约200mg/ml的化合物(例如齐鲁考普)。该溶液可包含约40mg/ml的化合物(例如齐鲁考普)。受试者的化合物血浆水平可在治疗的第一天达到最大浓度(C

在一些实施方式中，本公开提供试剂盒，该试剂盒可包括注射器，该注射器包括化合物(例如齐鲁考普)和使用说明书。注射器可包括自行注射装置。自行注射装置可包括BDULTRASAFE PLUS

根据一些实施方式，本公开提供评价针对如本文所公开的补体相关适应症和/或自体免疫适应症和/或神经病症(诸如MG)的治疗的方法。该方法可包括就至少一种评价参与标准筛选评价候选者；选择评价参与者；对评价参与者施用针对该适应症或病症(例如MG)的治疗；以及评估至少一种疗效终点，其中任选地，该治疗涉及施用如本文所公开的化合物(例如齐鲁考普)或组合物。该至少一种评价参与标准可包括MG诊断。MG诊断可包括gMG诊断。MG诊断可为gMG诊断。gMG诊断可根据MGFA标准进行。该至少一种评价参与标准可包括QMG得分。评价参与者的选择可要求评价候选者的QMG得分≥12。评价候选者在筛选之前可已接受至少一种替代性MG治疗。评价候选者的QMG得分可在接受至少一种替代性MG治疗后至少10小时评估。该至少一种替代性MG治疗可包括乙酰胆碱酯酶抑制剂施用。评价参与者的选择可要求≥4个QMG测试项目的得分≥2。该至少一种评价参与标准可包括评价候选者的年龄。评价参与者的选择可要求评价候选者的年龄介于18至85岁之间。该至少一种评价参与标准可包括AChR自身抗体水平和/或抗肌肉特异性激酶自身抗体水平。该至少一种评价参与标准可包括在筛选之前至少30天评价候选者所接受的皮质类固醇剂量没有改变。该至少一种评价参与标准可包括在筛选之前至少30天评价候选者的免疫抑制疗法没有改变。该至少一种评价参与标准可包括确认评价候选者没有怀孕。筛选可包括血清妊娠试验和/或尿液妊娠试验。在评价期内可施用针对MG的治疗。评价期可为约1天至约12周。评价期可为约12周或更久。评价参与者可在评价期内接受标准治疗gMG疗法。标准治疗gMG疗法可包括下列一种或多种：吡啶斯的明治疗、皮质类固醇治疗和免疫抑制药物治疗。该至少一种疗效终点可包括经治疗的受试者的QMG得分降低。经治疗的受试者的QMG得分降低可为至少3分。评价参与者可在评价期期间接受胆碱酯酶抑制剂治疗。在评估经治疗的受试者的QMG得分之前胆碱酯酶抑制剂治疗可停止至少10小时。该至少一种疗效终点可包括下列一种或多种的基线得分变化：MG-ADL得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。该至少一种疗效终点可包括至少3分的基线MG综合得分变化。基线MG综合得分变化可发生在治疗12周时或12周之前。该至少一种疗效终点可包括至少2分的基线MG-ADL得分变化。基线MG-ADL得分变化可发生在治疗MG 12周时或12周之前。评估至少一种疗效终点可包括一组评估。该组评估可按以下顺序进行：(1)评估评价参与者的MG-QOL15r得分；(2)评估评价参与者的MG-ADL得分；(3)评估评价参与者的QMG得分；和(4)评估评价参与者的MG综合得分。该组评估可在施用针对MG的治疗后的一个或多个时机进行。施用针对MG的治疗后的一个或多个时机可包括在施用该针对MG的治疗后的1周、2周、4周、8周和/或12周。

在一些实施方式中，本公开提供施用装置，该施用装置被制备成用于治疗如本文所公开的补体相关适应症和/或神经病症，诸如MG。施用装置可包括包含注射器和针头的自行注射装置。施用装置可包括预定体积的药物组合物。药物组合物可包括在水性溶液中浓度为40mg/mL的如本文所公开的化合物(例如齐鲁考普)。可修改预定体积以促成对受试者以0.3mg/kg受试者体重的剂量施用化合物(例如齐鲁考普)。施用装置可包括BD ULTRASAFEPLUS

在一些实施方式中，本公开提供制备以用于治疗MG的试剂盒。试剂盒可包括一组两个或更多个本文所描述的施用装置及试剂盒的使用说明。试剂盒可包括酒精擦拭物。试剂盒可包括伤口敷料。试剂盒可包括处理容器。试剂盒施用装置可包括该化合物(例如齐鲁考普)的药物组合物，其不含防腐剂。试剂盒可制备成用于在室温下储存。

附图简要说明

根据以下对本发明的特定实施方式的描述，如附图中所示，前述和其他目的、特征和优点将显而易见。附图不是必然按比例绘制的；强调而不是着重于说明本发明不同实施方式的原理。

图1是显示经典和旁路补体途径之间的重叠的示意图。

图2是显示重症肌无力治疗的研究设计的示意图。

图3是显示比较安慰剂与0.3mg/kg齐鲁考普治疗12周期间量化重症肌无力(QMG)得分相对于基线的变化的图。

图4是显示比较安慰剂与0.3mg/kg齐鲁考普治疗12周期间重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)得分相对于基线的变化的图。

图5是显示比较安慰剂与0.1mg/kg齐鲁考普治疗12周期间QMG得分相对于基线的变化的图。

图6是显示比较安慰剂与0.1mg/kg齐鲁考普治疗12周期间MG-ADL得分相对于基线的变化的图。

图7是显示比较安慰剂治疗12周期间MG-ADL得分相对于基线的变化与0.1mg/kg和0.3mg/kg齐鲁考普治疗剂量合并的平均得分变化的图。

图8是显示0.3mg/kg齐鲁考普治疗相比于安慰剂的按患者百分比绘制的QMG得分的分数改善的图。

图9是显示0.3mg/kg齐鲁考普治疗相比于安慰剂的按患者百分比绘制的MG-ADL得分的分数改善的图。

图10是显示基于使用齐鲁考普治疗相比于依库丽单抗(eculizumab)的MG-ADL分析，在指定的治疗持续时间时达到最少症状表现的患者的百分比的图。

图11是显示在齐鲁考普或安慰剂治疗的过程中从患者取得的样品中的齐鲁考普浓度的图。

图12是显示在齐鲁考普或安慰剂治疗的过程中通过从患者取得的样品的溶血测定分析得到的溶血百分比值的图。

图13是显示对齐鲁考普浓度值绘制的溶血值的图，其中这两组值均与从安慰剂或齐鲁考普治疗的患者取得的样品相关。

图14是显示在12周安慰剂治疗的过程中或在24周齐鲁考普治疗(0.1mg/kg或0.3mg/kg剂量)的过程中，QMG得分相对于治疗前基线值的变化的图。还显示从安慰剂治疗转换后接受齐鲁考普治疗(0.3mg/kg)的受试者从第12周到第24周的QMG得分的变化，其中12周安慰剂治疗的得分作为用于测定得分变化的基线。

图15是显示在12周安慰剂治疗的过程中或在24周齐鲁考普治疗(0.1mg/kg或0.3mg/kg剂量)的过程中，MG-ADL得分相对于治疗前基线值的变化的图。还显示从安慰剂治疗转换后接受齐鲁考普治疗(0.3mg/kg)的受试者从第12周到第24周的MG-ADL得分的变化，其中12周安慰剂治疗的得分作为用于测定得分变化的基线。

图16是显示在12周安慰剂治疗的过程中或在24周齐鲁考普治疗(0.1mg/kg或0.3mg/kg剂量)的过程中，MG综合得分相对于治疗前基线值的变化的图。还显示从安慰剂治疗转换后接受齐鲁考普治疗(0.3mg/kg)的受试者从第12周到第24周的MG综合得分的变化，其中12周安慰剂治疗的得分作为用于测定得分变化的基线。

图17是显示在12周安慰剂治疗的过程中或在24周齐鲁考普治疗(0.1mg/kg或0.3mg/kg剂量)的过程中，MG-QOL15r得分相对于治疗前基线值的变化的图。还显示从安慰剂治疗转换后接受齐鲁考普治疗(0.3mg/kg)的受试者从第12周到第24周的MG-QOL15r得分的变化，其中12周安慰剂治疗的得分作为用于测定得分变化的基线。

图18是显示在使用基底膜模型的体外渗透性测定中各测试化合物从上区室移动到下区室的百分比的图。

发明详述

本发明涉及通过抑制补体活性进行的神经病症治疗。补体活性保护身体防止外来病原体，但可能因升高活性或调节能力差而导致自身细胞破坏。重症肌无力为神经病症，其特征为由自身抗体介导的神经系统破坏。本文包括通过施用补体抑制剂治疗重症肌无力的方法。还包括用于测试针对MG的新疗法的方法。本公开的这些和其他实施方式在下文进行详细描述。

I.化合物和组合物

在一些实施方式中，本公开提供了功能为调节补体活性的化合物和包含所述化合物的组合物。这样的化合物和组合物可以包括阻断补体激活的抑制剂。如本文所用，“补体活性”包括补体级联的激活，由补体组分如C3或C5形成裂解产物，裂解事件后下游复合物的组装，或伴随补体组分例如C3或C5裂解或源自其的任何过程或事件。补体抑制剂可包括在补体组分C5水平上阻断补体激活的C5抑制剂。C5抑制剂可以结合C5并通过C5转化酶阻止其裂解成裂解产物C5a和C5b。如本文所用，“补体组分C5”或“C5”定义为被C5转化酶裂解为至少裂解产物C5a和C5b的复合物。如本文所提及，“C5抑制剂”包括抑制预裂解的补体组分C5复合物或补体组分C5的裂解产物的加工或裂解的任何化合物或组合物。

可以理解的是，抑制C5裂解防止了细胞溶解膜攻击复合物(MAC)在糖基磷脂酰肌醇(GPI)粘附蛋白缺陷型红细胞上的组装和活性。在一些情况下，本文提出的C5抑制剂也可以结合C5b，从而防止C6结合和随后的C5b-9MAC的组装。

C5抑制剂化合物可包括，但不限于表1中呈现的任何化合物。所列出的参考文献和支持所列出的临床研究编号的信息以引用方式整体并入本文。

表1.C5抑制剂

基于肽的化合物

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂是多肽。根据本公开，任何基于氨基酸的分子(天然的或非天然的)均可被称为“多肽”，且该术语包括“肽”、“模拟肽”和“蛋白”。“肽”传统上被认为在约4至约50个氨基酸的大小范围内。大于约50个氨基酸的多肽通常被称作“蛋白”。

C5抑制剂多肽可以是直链或环状。环状多肽包括具有一个或多个环状特征(诸如环和/或内部键)作为它们的结构的一部分的任何多肽。在某些实施方式中，当分子充当桥连部分以连接多肽的两个或更多个区域时，形成环状多肽。本文中使用的术语“桥连部分”表示在多肽中的两个相邻或不相邻氨基酸、非天然氨基酸或非氨基酸之间形成的桥的一个或多个组分。桥连部分可以具有任意大小或组成。在某些实施方式中，桥连部分可以包括在两个相邻或不相邻氨基酸、非天然氨基酸、非氨基酸残基或它们的组合之间的一个或多个化学键。在某些实施方式中，这样的化学键可以是在相邻或不相邻氨基酸、非天然氨基酸、非氨基酸残基或它们的组合上的一个或多个官能团之间。桥连部分可以包括酰胺键(内酰胺)、二硫键、硫醚键、芳族环、三唑环和烃链中的一个或多个。在某些实施方式中，桥连部分包括在胺官能团和羧酸酯官能团之间的酰胺键，每个存在于氨基酸、非天然氨基酸或非氨基酸残基侧链中。在某些实施方式中，胺或羧酸酯官能团是非氨基酸残基或非天然氨基酸残基的一部分。

C5抑制剂多肽可以如下环化：通过羧基末端、氨基末端，或通过任意其他方便的连接点，诸如例如，通过半胱氨酸的硫(例如，通过在序列中两个半胱氨酸残基之间形成二硫键)或氨基酸残基的任何侧链。形成环状环的其他键可以包括但不限于马来酰亚胺键、酰胺键、酯键、醚键、硫醚键、腙键或乙酰胺键。

在一些实施方式中，肽可经由固相肽合成(SPPS)在固体支持物(例如rink酰胺树脂)上合成。SPPS方法为本领域已知并且可使用正交保护基进行。在一些实施方式中，本公开的肽可使用Fmoc化学和/或Boc化学，经由SPPS合成。合成的肽可使用标准技术从固体支持物上裂解下来。

肽可经由色谱法[例如尺寸排阻色谱法(SEC)和/或高效能液相色谱法(HPLC)]纯化。HPLC可包括反相HPLC(RP-HPLC)。肽可在纯化后冷冻干燥。纯化的肽可以纯肽或以肽盐的形式获得。构成肽盐的残基盐可包括，但不限于三氟乙酸(TFA)、乙酸盐和/或盐酸盐。在一些实施方式中，本公开的肽以肽盐的形式获得。肽盐可为具有TFA的肽盐。残基盐可根据已知的方法(例如通过使用脱盐柱)从纯化的肽移除。

在一些实施方式中，本公开的环状C5抑制剂多肽可使用内酰胺部分形成。这样的环状多肽可例如通过使用标准Fmoc化学在固体支持物Wang树脂上合成而形成。在一些情况下，Fmoc-ASP(烯丙基)-OH和Fmoc-LYS(alloc)-OH被并入多肽中以作为用于形成内酰胺桥的前体单体。

本公开的C5抑制剂多肽可以是模拟肽。“模拟肽”或“多肽模拟物”是多肽，其中该分子包含天然多肽(即仅包含20种蛋白原性氨基酸的多肽)中不存在的结构元件。在一些实施方式中，模拟肽能够重现或模拟天然肽的生物作用。模拟肽可在许多方面与天然多肽不同，例如通过改变骨架结构或通过具有自然界中不存在的氨基酸。在一些情况下，模拟肽可包括带有在已知的20种蛋白原性氨基酸中未发现的侧链的氨基酸；用于实现分子末端或内部之间的环化的基于非多肽的桥接部分；酰胺键氢部分被甲基(N-甲基化)或其他烷基取代；用对化学或酶处理有抗性的化学基团或键替代肽键；N-末端和C-末端修饰；和/或与非肽延伸缀合(例如聚乙二醇、脂质、碳水化合物、核苷、核苷酸、核苷碱基、各种小分子或磷酸酯或硫酸酯基团)。

如本文所使用的术语“氨基酸”包括天然氨基酸及非天然氨基酸的残基。20种天然蛋白原性氨基酸由一个字母或三个字母的命名标识并在本文中提及如下：天冬氨酸(Asp：D)、异亮氨酸(Ile：I)、苏氨酸(Thr：T)、亮氨酸(Leu：L)、丝氨酸(Ser：S)、酪氨酸(Tyr：Y)、谷氨酸(Glu：E)、苯丙氨酸(Phe：F)、脯氨酸(Pro：P)、组氨酸(His：H)、甘氨酸(Gly：G)、赖氨酸(Lys：K)、丙氨酸(Ala：A)、精氨酸(Arg：R)、半胱氨酸(Cys：C)、色氨酸(Trp：W)、缬氨酸(Val：V)、谷氨酰胺(Gln：Q)、甲硫氨酸(Met：M)、天冬酰胺(Asn：N)。天然存在的氨基酸以其左旋(L)立体异构体形式存在。除非另有说明，本文所指的氨基酸为L-立体异构体。术语“氨基酸”还包括带有常规氨基保护基(例如乙酰基或苄氧基羰基)的氨基酸，以及在羧基末端处被保护的天然和非天然氨基酸(例如为(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或酰胺；或为α-甲基苄基酰胺)。其他合适的氨基和羧基保护基为本领域技术人员已知的(参见例如Greene,T.W.；Wutz,P.G.M.,Protecting Groups In Organic Synthesis；第二版，1991,New York,JohnWiley&sons,Inc.，和其中引用的文献，它们中的每一篇的内容通过引用方式整体并入本文)。本公开的多肽和/或多肽组合物还可包括经修饰的氨基酸。

“非天然”氨基酸具有上文中列出的20种天然存在的氨基酸中不存在的侧链或其他特征，包括，但不限于：N-甲基氨基酸、N-烷基氨基酸、α,α-取代的氨基酸、β-氨基酸、α-羟基氨基酸、D-氨基酸和本领域已知的其他非天然氨基酸(参见，例如Josephson et al.,(2005)J.Am.Chem.Soc.127:11727-11735；Forster,A.C.et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:6353-6357；Subtelny et al.,(2008)J.Am.Chem.Soc.130:6131-6136；Hartman,M.C.T.et al.(2007)PLoS ONE 2:e972；和Hartman et al.,(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:4356-4361)。可用于优化本公开的多肽和/或多肽组合物的其他非天然氨基酸包括，但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸、1-氨基-2,3-氢-1H-茚-1-甲酸、高赖氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、5-氨基己酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、锁链素、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟赖氨酸、别羟赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链素、别异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、萘基丙氨酸、鸟氨酸、戊基甘氨酸、硫代脯氨酸、正缬氨酸、叔丁基甘氨酸、苯基甘氨酸、氮杂色氨酸、5-氮杂色氨酸、7-氮杂色氨酸、4-氟苯丙氨酸、青霉胺、肌氨酸、高半胱氨酸、1-氨基环丙烷甲酸、1-氨基环丁烷甲酸、1-氨基环戊烷甲酸、1-氨基环己烷甲酸、4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸、(S)-2-氨基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、环丙基甘氨酸、η-ω-甲基-精氨酸、4-氯苯丙氨酸、3-氯酪氨酸、3-氟酪氨酸、5-氟色氨酸、5-氯色氨酸、瓜氨酸、4-氯-高苯丙氨酸、高苯丙氨酸、4-氨基甲基-苯丙氨酸、3-氨基甲基-苯丙氨酸、辛基甘氨酸、正亮氨酸、氨甲环酸、2-氨基戊酸、2-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基辛酸、2-氨基壬酸、2-氨基癸酸、2-氨基十一烷酸、2-氨基十二烷酸、氨基戊酸和2-(2-氨基乙氧基)乙酸、六氢吡啶羧酸、2-羧基氮杂环丁烷、六氟亮氨酸、3-氟缬氨酸、2-氨基-4,4-二氟-3-甲基丁酸、3-氟异亮氨酸、4-氟异亮氨酸、5-氟异亮氨酸、4-甲基-苯基甘氨酸、4-乙基-苯基甘氨酸、4-异丙基-苯基甘氨酸、(S)-2-氨基-5-叠氮基戊酸(本文中也称为“X02”)、(S)-2-氨基庚-6-烯酸(本文中也称为“X30”)、(S)-2-氨基戊-4-炔酸(本文中也称为“X31”)、(S)-2-氨基戊-4-烯酸(本文中也称为“X12”)、(S)-2-氨基-5-(3-甲基胍基)戊酸、(S)-2-氨基-3-(4-(氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(3-(氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-4-(2-氨基苯并[d]

可用于优化本公开的多肽或多肽组合物的其他非天然氨基酸包括但不限于氟化氨基酸，其中一个或多个碳结合的氢原子被氟替代。所包括的氟原子的数量可为1个氢原子至直至并包括所有氢原子的范围内。这样的氨基酸的实例包括但不限于3-氟脯氨酸、3,3-二氟脯氨酸、4-氟脯氨酸、4,4-二氟脯氨酸、3,4-二氟脯氨酸、3,3,4,4-四氟脯氨酸、4-氟色氨酸、5-氟色氨酸、6-氟色氨酸、7-氟色氨酸及其立体异构体。

可用于优化本公开的多肽的其他非天然氨基酸包括但不限于在α-碳处被双取代的那些。这些包括其中在α-碳上的两个取代基相同的氨基酸，例如α-氨基异丁酸和2-氨基-2-乙基丁酸，以及其中该取代基不同的氨基酸，例如α-甲基苯基甘氨酸和α-甲基脯氨酸。此外，在α-碳上的取代基可以一起形成环，例如1-氨基环戊烷甲酸、1-氨基环丁烷甲酸、1-氨基环己烷甲酸、3-氨基四氢呋喃-3-甲酸、3-氨基四氢吡喃-3-甲酸、4-氨基四氢吡喃-4-甲酸、3-氨基吡咯烷-3-甲酸、3-氨基哌啶-3-甲酸、4-氨基哌啶亚基-4-甲酸(4-aminopiperidinnne-4-carboxylix acid)及其立体异构体。

可用于优化本公开的多肽或多肽组合物的另外的非天然氨基酸包括但不限于色氨酸的类似物，其中吲哚环系统被具有0、1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子的另一个9或10元二环环系统替代。各环系统可为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环系统可在任何可取代的原子处被0、1、2、3或4个取代基取代。各取代基可独立地选自H、F、Cl、Br、CN、COOR、CONRR'、氧代、OR、NRR'。各R和R'可独立地选自H、C1-C20烷基或C1-C20烷基-O-C1-20烷基。

在一些实施方式中，色氨酸的类似物(本文中也称为“色氨酸类似物”)可用于优化本公开的多肽或多肽组合物。色氨酸类似物可包括但不限于5-氟色氨酸[(5-F)W]、5-甲基-O-色氨酸[(5-MeO)W]、1-甲基色氨酸[(1-Me-W)或(1-Me)W]、D-色氨酸(D-Trp)、氮杂色氨酸(包括但不限于4-氮杂色氨酸、7-氮杂色氨酸和5-氮杂色氨酸)、5-氯色氨酸、4-氟色氨酸、6-氟色氨酸、7-氟色氨酸及其立体异构体。除非另有相反指示，否则本文所使用的术语“氮杂色氨酸”及其缩写“azaTrp”是指7-氮杂色氨酸。

可用于优化本公开的多肽和/或多肽组合物的修饰的氨基酸残基包括但不限于被化学阻断(可逆地或不可逆地)；在其N末端氨基或其侧链基团上进行化学修饰；在酰胺主链上进行化学修饰，例如N-甲基化、D(非天然氨基酸)和L(天然氨基酸)立体异构体；或其中侧链官能团被化学修饰成另一官能团的残基的那些。在一些实施方式中，修饰的氨基酸包括但不限于甲硫氨酸亚砜；甲硫氨酸砜；天冬氨酸-(β-甲基酯)，天冬氨酸的修饰氨基酸；N-乙基甘氨酸，甘氨酸的修饰氨基酸；丙氨酸羧酰胺；和/或丙氨酸的修饰氨基酸。非天然氨基酸可购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Bachem(Torrance，CA)或其他供应商。非天然氨基酸可以进一步包括美国专利公开US 2011/0172126的表2中列出的任何氨基酸，其内容通过引用方式整体并入本文。

本公开涵盖本文提出的多肽的变体和衍生物。这些包括取代、插入、缺失和共价变体和衍生物。如本文所用，术语“衍生物”与术语“变体”同义使用，并且是指相对于参考分子或起始分子以任何方式被修饰或改变的分子。

本公开的多肽可包括以下任何组分、特征或部分，本文所用的缩写包括：“Ac”和“NH2”分别表示乙酰基和酰胺化末端；“Nvl”代表正缬氨酸；“Phg”代表苯基甘氨酸；“Tbg”代表叔丁基甘氨酸；“Chg”代表环己基甘氨酸；“(N-Me)X”代表由代替变量“X”的字母或三字母氨基酸代码表示的氨基酸的N-甲基化形式，写为N-甲基-X[例如(N-Me)D或(N-Me)Asp代表天冬氨酸的N-甲基化形式或N-甲基天冬氨酸]；“azaTrp”代表氮杂色氨酸；“(4-F)Phe”代表4-氟苯丙氨酸；“Tyr(OMe)”代表O-甲基酪氨酸，“Aib”代表氨基异丁酸；“(homo)F”或“(homo)Phe”代表高苯丙氨酸；“(2-OMe)Phg”是指2-O-甲基苯丙氨酸；“(5-F)W”是指5-氟色氨酸；“D-X”是指给定氨基酸“X”的D-立体异构体[例如，(D-Chg)代表D-环己基甘氨酸]；“(5-MeO)W”是指5-甲基-O-色氨酸；“homoC”是指高半胱氨酸；“(1-Me-W)”或“(1-Me)W是指1-甲基色氨酸；“Nle”是指正亮氨酸；“Tiq”是指四氢异喹啉残基；“Asp(T)”是指(S)-2-氨基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸；“(3-Cl-Phe)”是指3-氯苯丙氨酸；“[(N-Me-4-F)Phe]”或“(N-Me-4-F)Phe”是指N-甲基-4-氟苯丙氨酸；“(m-Cl-homo)Phe”是指间氯高苯丙氨酸；“(des-氨基)C”指3-硫代丙酸；“(α-甲基)D”是指α-甲基L-天冬氨酸；“2Nal”指2-萘基丙氨酸；“(3-氨基甲基)Phe”是指3-氨基甲基-L-苯丙氨酸；“Cle”是指环亮氨酸；“Ac-吡喃”是指4-氨基-四氢-吡喃-4-羧酸；“(Lys-C16)”是指N-ε-棕榈酰基赖氨酸；“(Lys-C12)”是指N-ε-月桂基赖氨酸；“(Lys-C10)”是指N-ε-癸酰基赖氨酸(N-ε-capryl lysine)；“(Lys-C8)”是指N-ε-辛酸赖氨酸(N-ε-caprylic lysine)；“[x二甲苯基(y,z)]”是指两个含硫醇的氨基酸之间的二甲苯基桥接部分，其中x可以是m、p或o，分别表示使用间、对或邻二溴二甲苯以生成桥接部分，并且数字标识符y和z表示氨基酸在参与环化的氨基酸的多肽内的位置；“[环(y,z)]”是指两个氨基酸残基之间的键形成，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置；“[环-烯烃基(y,z)]”是指通过烯烃易位在两个氨基酸残基之间形成键，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置；“[环-硫代烷基(y,z)]”是指在两个氨基酸残基之间形成硫醚键，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置；“[环-三唑基(y,z)]”是指在两个氨基酸残基之间形成三唑环，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置。“B20”是指N-ε-(PEG2-γ-谷氨酸-N-α-十八烷二酸)赖氨酸[也称为(1S,28S)-1-氨基-7,16,25,30-四氧代-9,12,18,21-四氧杂-6,15,24,29-四氮杂四十六烷-1,28,46-三羧酸。]

“B28”是指N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六酰基)赖氨酸。

“K14”是指N-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基-L-赖氨酸。所有其他符号是指标准的单字母氨基酸代码。

一些C5抑制剂多肽包括约5个氨基酸至约10个氨基酸、约6个氨基酸至约12个氨基酸、约7个氨基酸至约14个氨基酸、约8个氨基酸至约16个氨基酸、约10个氨基酸至约18个氨基酸、约12个氨基酸至约24个氨基酸或约15个氨基酸至约30个氨基酸。在一些情况下，C5抑制剂多肽包括至少10个氨基酸。在一些情况下，C5抑制剂多肽包括至少30个氨基酸。C5抑制剂多肽可包括14、15或16个氨基酸(例如15个氨基酸)。

本公开的一些C5抑制剂包括C-末端脂质部分。这样的脂质部分可包括脂肪酰基(例如，饱和的或不饱和的脂肪酰基)。在一些情况下，脂肪酰基可以是棕榈酰基。

具有脂肪酰基的C5抑制剂可包括一个或多个连接脂肪酸与肽的分子接头。这样的分子接头可包括氨基酸残基。在一些情况下，L-γ谷氨酸残基可用作分子接头。在一些情况下，分子接头可包括一个或多个聚乙二醇(PEG)接头。本公开的PEG接头可包括约1至约5、约2至约10、约4至约20、约6至约24、约8至约32或至少32个PEG单元。

本文所公开的C5抑制剂的分子量可为约200g/mol至约600g/mol、约500g/mol至约2000g/mol、约1000g/mol至约5000g/mol、约3000g/mol至约4000g/mol、约2500g/mol至约7500g/mol、约5000g/mol至约10000g/mol或至少10000g/mol。

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂多肽包括齐鲁考普。齐鲁考普的核心氨基酸序列([环(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K；SEQ ID NO：1)包括15个氨基酸(全部为L-氨基酸)，包括4个非天然氨基酸[N-甲基-天冬氨酸或“(N-Me)D”、叔丁基甘氨酸或“Tbg”、7-氮杂色氨酸或“azaTrp”和环己基甘氨酸或“Chg”]；介于该多肽序列的K1和D6之间的内酰胺桥；和具有修饰的侧链的C-末端赖氨酸残基，形成N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六酰基)赖氨酸残基(本文中也称为“B28”)。该C-末端赖氨酸侧链修饰包括聚乙二醇(PEG)间隔子(PEG24)，该PEG24连接至由棕榈酰基衍生的L-γ谷氨酸残基。

齐鲁考普的游离酸形式的分子式为C

结构I

结构中的四个钠离子显示出与指定的羧酸盐缔合，但其可与该分子中的任一酸性基团缔合。齐鲁考普药物物质通常以钠盐形式提供并且是冻干的。术语“齐鲁考普”涵盖齐鲁考普的游离碱形式或齐鲁考普的任何药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂包括齐鲁考普的变体。本文中，提及齐鲁考普时包括其活性代谢物或变体，即，具有C5抑制活性的活性代谢物或变体。在一些齐鲁考普变体中，C-末端赖氨酸侧链部分可被改变。在一些情况下，C-末端赖氨酸侧链部分的PEG24间隔子(具有24个PEG亚基)可包括更少或额外的PEG亚基。在其他情况下，C-末端赖氨酸侧链部分的棕榈酰基可被另一饱和或不饱和脂肪酸取代。在其他情况下，C-末端赖氨酸侧链部分的L-γ谷氨酸接头(介于PEG和酰基之间)可被替代性氨基酸或非氨基酸接头取代。

在一些实施方式中，C5抑制剂可包括齐鲁考普的活性代谢物或变体。代谢物可包括棕榈酰基尾的ω-羟基化。可合成或可通过将齐鲁考普前体羟基化来形成这样的变体。

在一些实施方式中，齐鲁考普变体可包括对齐鲁考普中的核心多肽序列的修饰，其可与齐鲁考普中的一个或多个环状或C-末端赖氨酸侧链部分特征组合使用。这样的变体可与(SEQ ID NO：1)的核心多肽序列具有至少50％、至少55％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的序列同一性。

在一些情况下，齐鲁考普变体可通过在齐鲁考普中所使用的那些氨基酸以外的氨基酸之间形成内酰胺桥而环化。

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂可包括美国公开号US 2017/0137468(其内容以引用方式整体并入本文)的表1中所列的那些中的任何一种。

可开发或修饰本公开的C5抑制剂以实现特定的结合特征。抑制剂结合可通过测定与特定靶标的缔合和/或解离的速率来评估。在一些情况下，化合物显示出与靶标的强而快速的缔合，以及缓慢的解离速率。在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂显示出与C5强而快速的缔合。这样的抑制剂可进一步显示出与C5的缓慢的解离速度。

本文公开的结合C5蛋白的C5抑制剂与C5补体蛋白结合的平衡解离常数(K

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂阻断从C5形成或生成C5a。在一些情况下，补体激活的旁路途径激活之后C5a的形成或生成被阻断。在一些情况下，本公开的C5抑制剂阻断膜攻击复合物(MAC)的形成。这样的MAC形成抑制可能是由于C5抑制剂与C5b亚基结合所致。C5抑制剂与C5b亚基结合可阻止C6结合，从而导致MAC形成被阻断。在一些实施方式中，这种MAC形成抑制发生在经典、旁路或凝集素途径激活之后。

本公开的C5抑制剂可使用化学方法合成。在一些情况下，这样的合成消除与在哺乳动物细胞系中制造生物产品相关的风险。在一些情况下，化学合成可能较生物生产过程更简单，且更具成本效益。

在一些实施方式中，C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)组合物可为包括至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂可包括盐和缓冲剂中的至少一种。盐可为氯化钠。缓冲剂可为磷酸钠。氯化钠可以以约0.1mM至约1000mM的浓度存在。在一些情况下，氯化钠可以以约25mM至约100mM的浓度存在。磷酸钠可以以约0.1mM至约1000mM的浓度存在。在一些情况下，磷酸钠以约10mM至约100mM的浓度存在。

在一些实施方式中，C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)组合物可包括约0.01mg/ml至约4000mg/ml的C5抑制剂。在一些情况下，C5抑制剂以约1mg/ml至约400mg/ml的浓度存在。

基于多肽的C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)可用于治疗受益于快速和/或增强的抑制剂组织分布的适应症。组织可包括肌肉和/或神经肌肉接头(NMJ)。与基于更小的尺寸和/或有利的电荷分布(profile)的抗体相比较，多肽抑制剂(例如齐鲁考普)可更优异地渗透到肌肉和/或NMJ中。这样的渗透可导致更快地缓解过度活跃的补体。此外，多肽抑制剂(例如齐鲁考普)渗透可通过防止MAC孔形成来稳定和/或改善NMJ膜电位。因此，可改善NMJ处的安全系数。术语“安全系数”是指在神经脉冲后释放的过量递质水平，其确保在生理应力下的神经肌肉传递的有效性。过量是超出触发肌纤维动作电位所需要的量，并且促进膜电位恢复。

同位素变体

本公开的化合物可包括一个或多个为同位素的原子。如本文所使用的术语“同位素”是指具有一个或多个额外的中子的化学元素。在一些实施方式中，本公开的化合物可为氘化的。如本文所用的术语“氘化”是指一个或多个氢原子已被氘同位素替代的物质。氘同位素是氢的同位素。氢的原子核包含一个质子，而氘的原子核包含一个质子和一个中子。本公开的化合物和组合物可被氘化以改变物理性质(诸如稳定性)或允许用于诊断和实验应用。

II.方法

在一些实施方式中，本公开提供涉及使用和评价化合物和组合物用于治疗性治疗神经病症(诸如MG)的方法。一些方法包括使用本文所描述的化合物和/或组合物来调节补体活性。

治疗适应症

在一些实施方式中，本公开提供使用本文所描述的化合物和组合物来治疗治疗适应症的方法。如本文所使用的“治疗适应症”是指可通过一种或多种形式的治疗干预(例如施用治疗剂或特定的治疗方法)缓解、治愈、改善、逆转、稳定或以其他方式解决的任何疾病、病症、病况或症状。

治疗适应症可包括补体相关适应症。如本文所使用的术语“补体相关适应症”是指与补体系统(例如补体组分(诸如C5)的裂解或加工)相关的任何疾病、病症、病况或症状。在一些实施方式中，本公开的方法包括以本文提出的化合物和组合物治疗补体相关适应症。

在一些实施方式中，本公开的方法包括通过使用本文提出的化合物和组合物抑制受试者的补体活性来治疗补体相关适应症。在一些情况下，受试者的补体活性受抑制的百分比可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些情况下，对补体活性的这种抑制水平和/或最大抑制可在施用后约1小时至施用后约3小时、施用后约2小时至施用后约4小时、施用后约3小时至施用后约10小时、施用后约5小时至施用后约20小时、或施用后约12小时至施用后约24小时达到。对补体活性的抑制作用可持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周或至少4周的时间段。在一些情况下，这种抑制水平可通过每日施用达到。这样的每日施用可包括施用至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少3周、至少4周、至少2个月、至少4个月、至少6个月、至少1年或至少5年。在一些情况下，对受试者施用本公开的化合物或组合物可能持续该受试者的一生。

在一些实施方式中，本公开提供通过抑制受试者的C5活性来治疗补体相关适应症的方法。如本文所使用的“C5依赖性补体活性”或“C5活性”是指通过C5的裂解、C5的下游裂解产物的组装、或伴随C5裂解或由C5裂解所导致的任何其他过程或事件，来激活补体级联。在一些情况下，受试者的C5活性受抑制的百分比可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。

C5抑制剂可用于治疗一种或多种补体相关适应症，其中治疗导致很少的作用或不导致副作用。在某些情况下，无不良的心血管、呼吸和/或中枢神经系统(CNS)作用发生。在一些情况下，心率和/或动脉血压不发生变化。在一些情况下，呼吸速率、潮气量和/或每分钟通气量(minute volume)不发生变化。

在疾病标志物或症状的背景下，“降低”或“减少”表示这样的水平的显著降低，通常是统计学上显著的。降低可以是例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，且优选降至不具有这样的病症的受试者的正常范围内所接受的水平。

在疾病标志物或症状的背景下，“增加”或“升高”表示这样的水平的显著升高，通常为统计学上显著的。增加可以是例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，且可高达至不具有这样的病症的受试者的正常范围内所接受的水平。

当疾病状态的一个或多个参数具有显著的改善，通常为统计学上显著的，或没有恶化或没有发展出原本预期的症状时，治疗或预防效果是明显的。例如，可测量的疾病参数具有至少10％的有利变化、至少20％、30％、40％、50％或更多的有利变化可为有效治疗的指示。也可使用本领域已知的针对给定疾病的实验动物模型来判断给定化合物或组合物的疗效。当使用实验动物模型时，当观察到标志物或症状的统计学上显著的调节时，证明了治疗的疗效。

本公开的化合物可与另外的治疗剂联合施用。这样的联合可以是在同一组合物中，或者该另外的治疗剂可作为单独组合物的一部分施用或通过本文所描述的另一方法施用。

在一些实施方式中，本公开提供通过使组织与组织渗透性C5抑制剂接触来抑制组织中的C5活性的方法。如本文所使用的术语“组织渗透性”是指通过组织渗透性表征的性质。与具有较差或没有组织渗透性的药剂相比较，具有增强的组织渗透的药剂可显示出更佳的组织分布。组织渗透可通过穿过基底膜的能力来评估。如本文所使用的术语“基底膜”是指将内皮细胞与其下层的组织分开的胞外基质(ECM)蛋白层。组织渗透评估可在体内或体外进行，并可包括使用基底膜模型。这样的模型可包括测量化合物穿过人造基底膜的扩散。这样的模型可包括使用被人造基底膜分开的上和下贮库。人造基底膜可包括以下文献中描述的任何ECM凝胶膜：Arends,F.et al.2016.IntechOpen,DOI:10.5772/62519，其内容以引用方式整体并入本文。可制备ECM凝胶膜，以包括模仿在神经肌肉接头的基底层中发现的基质组分的基质组分。在某些模型中，将被测试的化合物引入上方贮库，并在下方贮库中检测化合物的扩散。

组织渗透评估可包括视觉评估，例如通过使用荧光标记使分析物穿过基底膜的运动可视化。一些评估可包括对从基底膜的透过侧取得的样品的生化分析。

在一些实施方式中，化合物渗透性可使用定量全身分析(QWBA)测定。QWBA是一种使用放射线照相术评估经放射标记的分析物的分布的分析形式。在一些实施方式中，将经放射标记的化合物施用于受试者并随时间分析该化合物的组织分布。

组织渗透性C5抑制剂可以是多肽。组织渗透性C5抑制剂可包括齐鲁考普。使组织与组织渗透性C5抑制剂接触可包括将组织渗透性C5抑制剂作为制剂的一部分施用至组织。这样的制剂可通过皮下注射施用。组织渗透性C5抑制剂可能够渗透通过基底膜。多肽组织渗透性C5抑制剂的基底膜渗透性可大于较大蛋白质(诸如抗体)的基底膜渗透性。这样的优点可能是由于蛋白质和抗体的大尺寸受限所致。齐鲁考普基底膜渗透性可比依库丽单抗的基底膜渗透性高约3倍至约5倍，相对于依库丽单抗提供了抑制组织中的C5活性和治疗相关的补体相关适应症的优点。在一些实施方式中，相较于依库丽单抗，齐鲁考普渗透性增强了在下列一种或多种中的分布：肺、心脏、肌肉、小肠、大肠、脾、肝、骨、胃、淋巴结、脂肪、脑、胰腺、睪丸和胸腺。

基于多肽的C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)可用于治疗受益于快速和/或增强的抑制剂组织分布的补体相关适应症(例如重症肌无力)。组织可包括肌肉和/或神经肌肉接头(NMJ)。基于较小的尺寸和/或有利的电荷分布，与抗体相比，多肽抑制剂(例如齐鲁考普)可更好地渗透到肌肉和/或NMJ中。这样的渗透可导致更快地缓解过度活跃的补体。此外，多肽抑制剂(例如齐鲁考普)渗透可通过防止MAC孔形成来稳定和/或改善NMJ膜电位。因此，可改善NMJ处的安全系数。术语“安全系数”是指在神经脉冲后释放的过量递质水平，其可确保在生理应力下的神经肌肉传递的有效性。过量为超出触发肌纤维动作电位所需的量并且有助于膜电位恢复。

在一些实施方式中，本公开提供通过联合施用齐鲁考普和其他治疗剂来治疗受试者的补体相关适应症的方法。环孢霉素A是已知的免疫抑制剂，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制剂，且为PNH及其他补体相关适应症中的潜在联合用药。在一些实施方式中，可将环孢霉素A和齐鲁考普联合施用于具有补体相关适应症(例如重症肌无力)的受试者。环孢霉素A和齐鲁考普可以重叠的剂量方案施用。可与齐鲁考普联合施用或以重叠的剂量方案施用的其他免疫抑制剂包括但不限于硫唑嘌呤、环孢霉素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺和利妥昔单抗。

在一些实施方式中，本公开提供通过联合施用齐鲁考普和新生儿Fc受体(FcRN)抑制剂治疗来治疗受试者的补体相关适应症的方法。FcRN抑制剂治疗可用于治疗包括由自身抗体介导的组织破坏的自身免疫疾病。FcRN抑制剂治疗可包括静脉内免疫球蛋白(IVIG)治疗，该治疗可通过用大剂量的免疫球蛋白压制Fc再循环机制来降低IgG抗体的半衰期。一些FcRN抑制剂治疗可包括施用DX-2504或其功能上等效的变体，例如DX-2507，其包括减少聚集和提升可制造性的修饰(描述于Nixon,A.E.et al.2015.Front Immunol.6:176中)。DX-2504是FcRN再循环抑制剂。通过抑制FcRN，DX-2504抑制Fc介导的再循环，从而缩短IgG抗体的半衰期。施用DX-2504也可用于IVIG治疗的模型中。在一些实施方式中，可以重叠的剂量方案施用齐鲁考普和FcRN抑制剂治疗以治疗补体相关适应症(例如重症肌无力)。FcRN抑制剂治疗可包括DX-2504(或DX-2507)施用和/或IVIG治疗。

神经适应症

在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于治疗为神经适应症的补体相关适应症。如本文所使用的“神经适应症”是指与神经系统相关的任何疾病、病症、病况或症状。在一些实施方式中，补体相关神经适应症包括重症肌无力。

自身免疫适应症

在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于治疗补体相关适应症，该补体相关适应症为自身免疫适应症。如本文所使用的术语“自身免疫适应症”是指与自毁性免疫活性有关的任何疾病、病症、病况或症状。免疫系统区分自身和非自身细胞的能力为这种系统的关键特征。当免疫系统无法做出这种区分时，出现病理。免疫系统可分为先天性系统和适应性系统，分别是指非特异性立即防御机制和更复杂的抗原特异性系统。补体系统为先天免疫系统的一部分，识别和消除病原体。此外，补体蛋白可调节适应性免疫，连接先天和适应性应答。自身免疫疾病可涉及身体的某些组织或器官。

在补体系统的情况下，脊椎动物细胞表达抑制性蛋白，其可保护脊椎动物细胞免受补体级联的影响，并且这确保补体系统针对外来病原体。许多补体相关适应症与补体级联对自身细胞的异常破坏相关。

在一些实施方式中，补体相关自体免疫适应症包括重症肌无力。

重症肌无力

在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于治疗包括重症肌无力的补体相关适应症。重症肌无力(MG)为一种罕见的由补体介导的自身免疫疾病，其特征在于产生靶向蛋白质的自身抗体，该蛋白质对于化学或神经递质信号从神经正常传递到肌肉而言至关重要，例如乙酰胆碱受体(AChR)蛋白。患者样品中存在AChR自身抗体可作为疾病的指示。如本文所使用的术语“MG”涵盖任何形式的MG。虽然约15％的患者的症状局限于眼部肌肉，但大多数患者经历全身型重症肌无力。如本文所使用的术语“全身型重症肌无力(generalized myasthenia gravis)”或“gMG”是指影响全身多个肌群的MG。尽管MG预后通常良好，但10％至15％的患者患有难治性MG。如本文所使用的术语“难治性MG”或“rMG”是指其中用现有疗法不能实现疾病控制或是导致免疫抑制疗法的严重副作用的MG。在美国，这种严重形式的MG影响约9,000个个体。

MG患者表现为肌无力，特征是因反复使用而变得更加严重并且随休息而恢复。肌无力可局限于特定的肌肉，例如负责眼球运动的肌肉，但通常进展为更加弥散性的肌无力。当肌无力涉及膈和其他负责呼吸的胸壁肌肉时，MG甚至可能危及生命。这是MG最令人担忧的并发症，称为肌无力危象或MG危象，并且需要住院、插管和机械通气。在诊断后的两年内，约有15％至20％的gMG患者经历肌无力危象。

MG中最常见的自身抗体靶标是位于神经肌肉接头的乙酰胆碱受体或AChR，该处为运动神经元传递信号至骨骼肌纤维的点。gMG的当前疗法集中在放大AChR信号或非特异性抑制自身免疫应答。有症状的gMG的一线疗法是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如吡啶斯的明)的治疗，这是唯一被批准用于MG的疗法。虽然有时足够控制轻微的眼部症状，吡啶斯的明单一疗法时常不足以治疗全身型无力，且该疗法的给药可能受到胆碱能副作用的限制。因此，在使用吡啶斯的明疗法却仍具有症状的患者中，指示在有或无全身免疫抑制剂的情况下使用皮质类固醇(Sanders DB,et al.2016.Neurology.87(4):419-25)。用于gMG的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢霉素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺和利妥昔单抗。迄今为止，这些药剂的疗效数据较少，并且尚无类固醇或免疫抑制疗法被批准用于治疗gMG。而且，所有这些药剂均与书面充分记录的长期毒性有关。对于患有非胸腺瘤性gMG(nonthymomatous gMG)以及具有中度至重度症状的患者可能建议手术切除胸腺，以减少产生AChR自身抗体(Wolfe GI,et al.2016.N Engl J Med.375(6):511-22)。在具有肌无力危象或危及生命的体征(诸如呼吸功能不全或吞咽困难)的患者中，静脉内(IV)免疫球蛋白和血浆置换(PLEX)通常被限于短期使用(Sanders et al.,2016)。

有大量证据支持终末补体级联在AChR自身抗体阳性的gMG的发病机理中的作用。实验性自身免疫MG的动物模型的结果已证明在神经肌肉接头处形成自身抗体免疫复合物触发经典补体途径的激活，导致C3的局部激活和膜攻击复合物(MAC)沉积在神经肌肉接头处，从而导致信号转导损失和最终的肌无力(Kusner LL,et al.,2012.Ann N Y AcadSci.1274(1):127-32)。

此外，基于采用C5阻断抗体依库丽单抗的临床研究，抑制C5已被证实作为治疗难治性gMG的靶点。依库丽单抗被批准用于MG和2种其他补体驱动的罕见疾病：阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)和非典型溶血性尿毒症综合征(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)。在2期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，在14名AChR自身抗体阳性的难治性gMG患者中测试依库丽单抗，所述患者的量化重症肌无力(QMG)得分为≥12分且先前使用至少2种免疫抑制剂疗法(IST)治疗失败(Howard,JF.2013.Myasthenia Gravis Foundation of America.Clinical Overview of MG，其内容通过引用方式整体并入本文)。将患者以1：1的比例随机分配接受依库丽单抗或安慰剂。接受依库丽单抗的患者每周接受600mg，持续4周，然后每隔一周通过静脉内输注接受900mg，共计治疗16周。经过5周的清除期后，将患者交叉换至研究的另一组。在研究的前16周接受安慰剂的患者用依库丽单抗治疗，反之亦然。主要终点为安全性和疗效，其通过实现QMG得分降低≥3分的患者的百分比来测量。在所有研究访视期间，与安慰剂相比较，使用依库丽单抗抑制C5对QMG得分的影响快速发生(在开始治疗的1周内)，并支持依库丽单抗(p＝0.0144)。在最初的16周治疗期后，接受依库丽单抗的7名患者中有6名患者的QMG得分达到≥3分的改善，而在安慰剂组中的7名患者中有4名患者的QMG得分达到≥3分的改善。在对依库丽单抗有反应的那些患者中，4名患者的QMG得分降低8分，而安慰剂组中仅有1名患者。

QMG是专门开发用于MG的标准化且经过验证的量化强度计分系统，并且先前已用于临床试验中。该计分系统评估与眼、延髓和肢体功能有关的13个项目(Barnet,C.etal.2015.J Neuromuscul Dis.2:301-11)。每个项目的得分为0至3分。最高总分为39分。得分越高代表损害越严重。最近的数据表明，根据疾病的严重程度，QMG得分改善2至3分可被视为临床上有意义的[Barohn RJ et al.1998.Ann N Y Acad Sci.841:769-772；KatzbergHD et al.2014.Muscle Nerve.49(5):661-665]。

还完成了3期试验(NCT01997229)，该试验招募了125例重症肌无力-日常生活活动(MG-ADL)得分≥6的AChR自身抗体阳性患者，这样的患者先前曾有2种IST失败，或有1种IST失败且需要进行长期血浆置换或IV免疫球蛋白疗法。MG-ADL是设计用来评价MG症状严重程度的简单8项调查。每个项目的得分为0至3分。最高总分为24分。较高的得分与较严重的MG症状相关。MG-ADL已被表明与其他经过验证的MG结果测量(例如MG-QOL15r)相关，并且MG-ADL得分改善2分被认为是临床上有意义的[Wolfe GI et al.1999.Neurology.52(7):1487-9；Muppidi S et al.2011.Muscle Nerve.44(5):727-31]。MG-QOL15r是设计用于根据患者报告来评估MG患者的生活质量的15项调查。每个项目的得分为0至2分。最高总分为30分。得分越高表示该疾病对患者生活方面的影响越严重[Burns,TM et al.2010.MuscleNerve.41(2):219-26；Burns TM et al.2016.Muscle Nerve.54(6):1015-22]。

以1：1的比例使患者随机接受安慰剂或依库丽单抗，治疗期为26周，然后进行扩展研究。接受依库丽单抗的患者每周用900mg治疗，持续4周，接着每隔一周通过静脉内输注1200mg。在此研究中，依库丽单抗治疗在MG-ADL相对于基线的变化这一主要终点方面相对于安慰剂无统计学上显著的益处(p＝0.0698)。然而，在22项预先指定的分析中，有18项观察到统计学上显著的结果，包括QMG得分相对于基线的变化这一次要终点(p＝0.0129)。综合起来，这两项临床试验的结果确定了通过阻断C5裂解来抑制终末补体级联为治疗gMG的临床上经过验证的靶点。尽管在3期试验中缺少主要终点，基于全体数据，依库丽单抗在2017年在美国、欧盟和日本被批准作为用于具有AChR自身抗体的成人MG患者的治疗。

抗AChR自身抗体与肌肉终板的结合导致经典补体级联的激活以及MAC在突触后肌纤维上的沉积，从而导致对肌膜的局部损伤，并降低肌肉对神经元刺激的反应性。抑制终末补体活性可用于阻断由MG(例如gMG和/或rMG)导致的补体介导的损伤。在一些实施方式中，本文所公开的C5抑制剂可用于治疗MG。这样的抑制剂可包括齐鲁考普。抑制C5裂解可防止MAC的下游组装和活性，例如在患者神经肌肉接头的接头后膜中，并减少或防止与MG(例如gMG和/或rMG)相关的神经肌肉问题。不同于依库丽单抗，齐鲁考普与C5的C5b部分结合并抑制裂解成C5a和C5b亚基。齐鲁考普也与游离C5b结合，并防止与C6结合以及随后的MAC组装。因此，齐鲁考普通过两种不同机制抑制MAC组装(参见图1)。此外，齐鲁考普与C5特异性结合并显示出与C5强而快速的缔合，以及缓慢的解离速率。

筛选

可在齐鲁考普施用之前筛选用齐鲁考普治疗的受试者。如本文所使用的术语“筛选”表示出于选择或过滤的目的而进行的审查或评价。可筛选受试者以选择需要治疗的个体。在一些实施方式中，筛选受试者以选择最可能对治疗产生有利反应的个体。在一些实施方式中，进行筛选以排除具有较大的与治疗相关的风险的受试者。筛选可包括评估QMG得分。如前面所述，QMG是专门开发用于MG的标准化且经过验证的量化强度计分系统，且先前已在临床试验中使用。越高的得分代表越严重的损害。最近的数据表明，根据疾病的严重程度，QMG得分改善2至3分可被视为临床上有意义的[Barohn RJ et al.1998.Ann N Y AcadSci.841:769-772；Katzberg HD et al.2014.Muscle Nerve.49(5):661-665，其内容以引用方式整体并入本文]。在一些实施方式中，筛选受试者以选择QMG得分≥12的受试者。在一些实施方式中，所选择的受试者的QMG得分中≥4个QMG测试项目达到≥2的得分。

在筛选之前或筛选期间接受MG疗法的受试者可在筛选过程期间保持接受这样的疗法，或者可被要求在筛选过程之前或筛选过程期间停止一种或多种治疗。在一些实施方式中，在先前的MG疗法和筛选评估之间需要一段时间。该段时间对从特定的筛选评估获得可靠的结果可能是必要的。在一些实施方式中，在评估QMG得分之前，可将评估QMG得分的受试者从MG疗法中拉出至少10小时。在评估QMG得分之前，可将评估QMG得分的受试者从乙酰胆碱酯酶抑制剂疗法(例如吡啶斯的明治疗)中拉出至少10小时。

筛选可包括基于年龄选择受试者。在一些实施方式中，可进行筛选以选择年龄在18至85岁之间的受试者。

筛选可包括选择先前被诊断为gMG的受试者。gMG诊断可根据美国重症肌无力基金会(MGFA)标准进行；为II-IVa类(参见Howard,J.F.,2009.Myasthenia Gravis A Manualfor the Health Care Provider,Myasthenia Gravis Foundation of America,Inc.)。

筛选可包括评估生物标志物水平。在一些实施方式中，生物标志物包括乙酰胆碱酯酶受体(AChR)自身抗体水平。AChR自身抗体可通过结合AChR并刺激补体激活而导致疾病。因此，AChR自身抗体水平可能是由补体介导的疾病的良好指示。在一些实施方式中，生物标志物包括针对肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)的自身抗体。具有抗MuSK抗体的受试者为与较难预测的治疗结果相关的独特MG亚组的一部分(Lavrnic,D.et al.2005.J NeurolNeurosurg Psychiatry.76:1099-102)。筛选可包括将具有抗MuSK抗体的受试者从治疗和/或评价中排除。

筛选可包括对受试者先前和当前治疗的审查。在一些实施方式中，基于最近的治疗变化来筛选受试者。在一些实施方式中，筛选受试者以确认在筛选之前皮质类固醇剂量或免疫抑制疗法没有改变。筛选可将其中受试者的皮质类固醇治疗剂量或免疫抑制治疗方案在筛选前30天之内改变的受试者从治疗中排除。

可筛选受试者的妊娠状态。在一些实施方式中，可将怀孕的受试者排除在治疗之外。妊娠状态筛选可通过血清妊娠试验进行。在一些实施方式中，妊娠筛选可包括尿液妊娠试验。

在一些实施方式中，可进行筛选以鉴定具有在达到危急或危象阶段之前的MG阶段的受试者。可进行这样的筛选以在发展出MG之前或在疾病过程早期中鉴定可能受益于前摄性或预防性治疗的受试者。

齐鲁考普治疗

齐鲁考普在经典途径激活时以剂量依赖方式抑制C5a形成，并在经典和旁路补体途径激活时抑制C5b形成(通过测量沉积在补体激活表面上的C5b-9或MAC)。(美国专利号9,937,222)。

在一些实施方式中，本公开的方法包括通过对受试者施用齐鲁考普来治疗MG的方法。MG治疗可包括gMG。齐鲁考普施用可以是皮下(SC)施用。齐鲁考普可以下列剂量施用：约0.01mg/kg(mg齐鲁考普/kg受试者体重)至约1.0mg/kg、约0.02mg/kg至约2.0mg/kg、约0.05mg/kg至约3.0mg/kg、约0.10mg/kg至约4.0mg/kg、约0.15mg/kg至约4.5mg/kg、约0.20mg/kg至约5.0mg/kg、约0.30mg/kg至约7.5mg/kg、约0.40mg/kg至约10mg/kg、约0.50mg/kg至约12.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.6mg/kg、约1.0mg/kg至约15mg/kg、约2.0mg/kg至约20mg/kg、约5.0mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约55mg/kg、约30mg/kg至约65mg/kg、约40mg/kg至约75mg/kg、约50mg/kg至约150mg/kg、约100mg/kg至约250mg/kg、约200mg/kg至约350mg/kg、约300mg/kg至约450mg/kg、约400mg/kg至约550mg/kg或约500mg/kg至约1000mg/kg。

在一些实施方式中，齐鲁考普可以约0.10mg/kg至约0.42mg/kg的剂量施用。

本公开的方法可包括以约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的日剂量来施用齐鲁考普。在一些实施方式中，以0.3mg/kg的日剂量来施用齐鲁考普。作为施用的结果可降低受试者的QMG得分和/或MG-ADL得分。通过治疗8周，QMG得分可降低了≥3分。通过治疗8周，MG-ADL得分可降低了≥2分。需要补救疗法(IVIG或血浆置换)的风险可降低。

齐鲁考普施用可通过自行施用进行。齐鲁考普施用可包括使用预填充式注射器。自行施用可包括使用自行施用装置。自行施用装置可包括或并入预填充式注射器。

齐鲁考普可在溶液中提供。齐鲁考普溶液可包括水性溶液。齐鲁考普溶液可包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)。齐鲁考普溶液可不含防腐剂。齐鲁考普可以下列浓度存在于溶液中：约0.01mg/mL至约1mg/mL、约0.05mg/mL至约2mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约4mg/mL至约16mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约8mg/mL至约24mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约12mg/mL至约32mg/mL、约14mg/mL至约34mg/mL、约16mg/mL至约36mg/mL、约18mg/mL至约38mg/mL、约20mg/mL至约40mg/mL、约22mg/mL至约42mg/mL、约24mg/mL至约44mg/mL、约26mg/mL至约46mg/mL、约28mg/mL至约48mg/mL、约30mg/mL至约50mg/mL、约35mg/mL至约55mg/mL、约40mg/mL至约60mg/mL、约45mg/mL至约75mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约200mg/mL、约70mg/mL至约300mg/mL、约80mg/mL至约400mg/mL、约90mg/mL至约500mg/mL或约100mg/mL至约1000mg/mL。

在一些实施方式中，自行施用装置包括齐鲁考普溶液。自行施用装置可包括下列体积的齐鲁考普溶液：约0.010mL至约0.500mL、约0.050mL至约0.600mL、约0.100mL至约0.700mL、约0.150mL至约0.810mL、约0.200mL至约0.900mL、约0.250mL至约1.00mL、约0.300mL至约3.00mL、约0.350mL至约3.50mL、约0.400mL至约4.00mL、约0.450mL至约4.50mL、约0.500mL至约5.00mL、约0.550mL至约10.0mL、约0.600mL至约25.0mL、约0.650mL至约50.0mL、约0.700mL至约60.0mL、约0.750mL至约75.0mL、约0.800mL至约80.0mL、约0.850mL至约85.0mL、约0.900mL至约90.0mL、约0.950mL至约95.0mL、约1.00mL至约100mL、约2.00mL至约200mL、约5.00mL至约500mL、约10.0mL至约750mL、约25.0mL至约800mL、约50.0mL至约900mL或约100mL至约1000mL。

齐鲁考普治疗可为连续的，或以一个或多个剂量进行。在一些实施方式中，治疗以每小时、每天、每两天、每周、每两周、每月或其组合施用的剂量进行。齐鲁考普治疗可包括每日施用。受试者的齐鲁考普血浆水平可在治疗的第一天达到最大浓度(C

针对MG的齐鲁考普治疗可在来自不同人口背景和疾病阶段的各种受试者中进行。治疗可在患有难治性(对其他标准疗法具有抗性或无反应)或非难治性MG的受试者中进行。难治性受试者可包括对先前使用依库丽单抗的疗法具有抗性或无反应的受试者。

在一些实施方式中，使用齐鲁考普治疗具有达到危急或危象阶段之前的MG阶段的受试者。这样的治疗可在发展出MG之前或在疾病过程早期阶段进行以治疗受试者以提供前摄性或预防性治疗的益处。

在一些实施方式中，本发明提供齐鲁考普用于治疗MG的方法中，该方法包括向受试者皮下或静脉内施用0.1至0.3mg/kg的齐鲁考普。在一些实施方式中，本发明提供齐鲁考普用于治疗MG的方法中，该治方法包括向受试者皮下或静脉内施用0.1mg/kg或0.3mg/kg的齐鲁考普。在一些实施方式中，本发明提供齐鲁考普用于治疗MG的方法中，该方法包括向受试者皮下施用0.1mg/kg或0.3mg/kg的齐鲁考普。在一些实施方式中，本发明提供齐鲁考普用于治疗MG的方法中，该方法包含向受试者皮下施用0.3mg/kg的齐鲁考普。在一些实施方式中，MG为gMG。在一些实施方式中，受试者为AChR自身抗体阳性。

评价

可在治疗期间或治疗后对接受针对MG的齐鲁考普治疗的受试者评价疗效。如本文所使用的术语“经治疗的受试者”是指已接受至少一种治疗的受试者。经齐鲁考普治疗的受试者评价可包括评价一种或多种疗效的指标。在一些实施方式中，评价可能需要在评价之前停止受试者治疗一段期间。一些评价可能需要受试者在评价之前、评价期间和/或评价之后保持一致的治疗。停止或维持的治疗可为齐鲁考普治疗。在一些实施方式中，停止或维持的治疗包括针对MG或针对非MG病况的其他治疗。

可进行评价以评估主要疗效终点。如本文所使用的术语“主要终点”是指回答通过特定研究所解决的最重要调查的结果。术语“次要终点”是指回答比主要调查次要的其他相关调查的结果。主要疗效终点为解决治疗是否有效的结果，而次要疗效终点解决一个或多个外围调查(例如生活质量影响、副作用严重程度等)。

可进行评价以评估受试者的MG特征。如本文所使用的术语“MG特征”表示与受试者中MG的存在或MG的严重程度相关的一种身体或精神特性或一组特性。MG特征可包括使用不同的疾病评价方法获得的得分。MG特征可包括但不限于QMG得分、MG-ADL得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。在一些实施方式中，可随时间监测受试者的MG特征。可在MG疾病的整个过程中进行这样的监测。可在治疗疾病的整个过程中进行监测。在一些实施方式中，进行受试者评价或监测以评估在受试者使用齐鲁考普治疗期间或之后MG特征的变化。

在一些实施方式中，评价或监测经齐鲁考普治疗的受试者的QMG得分。如前所述，QMG是专门开发用于MG的标准化且经过验证的量化强度计分系统，且先前已用于临床试验中。该计分系统评估与眼、延髓和肢体功能有关的13个项目(Barnet,C.et al.2015.JNeuromuscul Dis.2:301-11)。每个项目的得分为0至3分。最高总分为39分。得分越高代表损害越严重。最近的数据表明，根据疾病的严重程度，QMG得分改善2至3分可被认为是临床上有意义的[Barohn RJ et al.1998.Ann N Y Acad Sci.841:769-772；Katzberg HD etal.2014.Muscle Nerve.49(5):661-665，其内容以引用方式整体并入本文]。在QMG得分评估之前可将被评估QMG得分的受试者从MG疗法中拉出至少10小时。MG疗法可包括在QMG得分评估之前乙酰胆碱酯酶抑制剂疗法(例如吡啶斯的明治疗)持续至少10小时。

在一些实施方式中，QMG得分的变化可为主要疗效终点。经治疗的受试者的QMG得分可降低。QMG得分可降低了至少3分。QMG得分可在齐鲁考普治疗12周时或之前降低。可在齐鲁考普治疗的整个过程中监测经治疗的受试者的QMG得分。

在一些实施方式中，经齐鲁考普治疗的受试者评价可包括测试和/或监测下列一种或多种：MG-ADL得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。这样的得分可作为次要疗效终点来评价。如先前所说明的，MG-ADL为设计用来评价MG症状的严重程度的简单8项调查。每个项目的得分为0至3分。最高总分为24分。较高的得分与较严重的MG症状相关。MG-ADL已被表明与其他经过验证的MG结果测量(例如MG-QOL15r)相关，并且MG-ADL得分改善2分被认为具有临床意义[Wolfe GI et al.1999.Neurology.52(7):1487-9；Muppidi S etal.2011.Muscle Nerve.44(5):727-31，其内容以引用方式整体并入本文]。如先前所说明的，MG-QOL15r为设计用于根据患者报告来评估MG患者的生活质量的15项调查。每个项目的得分为0至2分。最高总分为30分。得分越高表示该疾病对患者生活方面的影响越严重[Burns,TM et al.2010.Muscle Nerve.41(2):219-26；Burns TM et al.2016.MuscleNerve.54(6):1015-22，其内容以引用方式整体并入本文]。MG综合得分为10项量表，该量表已用于在实践设置和临床试验中测量MG患者的临床状态，以评价治疗反应(Burns,T.M.etal.,2008.Muscle Nerve.38:1553-62)。评估的10项与眼、延髓、呼吸、颈部和四肢功能有关。项目加权，得分范围为0至9分。最高总分为50分。MG综合得分越高表示由该疾病造成的损害越严重。该工具的三分变化被认为具有临床意义[Burns,T.M.etal.2010.Neurology.74(18):1434-40；Sadjadi,DB et al.2012.Neurology.2016；87(4):419-425，其内容以引用方式整体并入本文]。

测试或监测MG-ADL、MG-QOL15r和/或MG综合得分可用来鉴别相对于基线得分的变化。如本文所使用的术语“基线得分”是指在初始治疗之前获得的得分。基线得分可以是从一种治疗转换成另一种治疗之间获得的得分。转换可为从安慰剂转换成活性药物化合物。在一些实施方式中，可评价齐鲁考普治疗的MG-ADL得分降低为至少2分。降低可发生在齐鲁考普治疗12周时或之前。在一些实施方式中，可评价齐鲁考普治疗的MG综合得分降低为至少3分。降低可发生在齐鲁考普治疗12周时或之前。

在一些实施方式中，齐鲁考普治疗导致受试者症状表现减少。受试者症状表现减少可超过与依库丽单抗施用相关的受试者症状表现减少。

评价方法

在一些实施方式中，本公开提供评价针对MG的治疗的方法。这样的方法可包括就至少一种评价参与标准筛选评价候选者。如本文所使用的术语“评价候选者”是指被考虑参与评价(例如临床研究)的任何个体。“评价参与标准”是指用于选择包括在评价中的个体的度量或因素。本文中将所选的参与评价的评价候选者称为“评价参与者”。在一些实施方式中，评价针对MG的治疗的方法包括就至少一种评价参与标准筛选评价候选者；选择评价参与者；对评价参与者施用针对MG的治疗；以及评价至少一个疗效终点。

在一些实施方式中，评价参与标准包括MG诊断。MG诊断可包括gMG诊断。gMG的诊断可根据MGFA标准进行。在一些实施方式中，评价参与标准包括QMG得分。评价参与者的选择可要求评价候选者的QMG得分为≥12分。一些评价候选者可在筛选之前已接受至少一种替代性MG治疗(即，替代正被测试的针对MG的治疗，诸如标准治疗的治疗)。在一些实施方式中，可在最近的替代性MG治疗之后至少10小时评估这样的候选者的QMG得分。替代性MG治疗可包括标准治疗MG治疗，包括但不限于胆碱酯酶抑制剂治疗、乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗、吡啶斯的明治疗、皮质类固醇治疗和免疫抑制药物治疗。评价参与者的选择可要求≥4个QMG测试项目的得分为≥2分。

在一些实施方式中，评价参与标准包括评价候选者的年龄。在一些实施方式中，评价候选者必须在18至85岁之间。

评价参与标准可包括候选者生物标志物水平。在一些实施方式中，生物标志物包括乙酰胆碱酯酶受体(AChR)自身抗体水平。AChR自身抗体可经由与AChR结合并刺激补体激活而导致疾病。因此，AChR自身抗体水平可以是对由补体介导的疾病的易感性的良好指示。

评价参与标准可包括候选者先前和当前的替代性MG治疗状态。在一些实施方式中，基于当前或以前的替代性MG治疗的一致性选择评价参与者。在一些实施方式中，选择近期皮质类固醇剂量或免疫抑制疗法没有变化的候选者。可将在过去30天内改变皮质类固醇治疗剂量或免疫抑制性疗法方案的候选者从评价参与中排除掉。

评价参与标准可包括妊娠状态。在一些实施方式中，可将怀孕受试者从评价参与中排除掉。妊娠状态筛选可通过血清妊娠试验进行。在一些实施方式中，妊娠筛选可包括尿液妊娠试验。

评价针对MG的治疗的方法可包括在评价期内对评价参与者施用针对MG的治疗。如本文所使用的术语“评价期”是指进行特定研究的时间框架。可在约一天至约24周的评价期内施用治疗。一些评价期为约12周或更久。评价参与者可在评价期内继续接受标准治疗gMG疗法。这样的疗法可包括但不限于胆碱酯酶抑制剂治疗、乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗、吡啶斯的明治疗、皮质类固醇治疗和/或免疫抑制药物治疗。

疗效终点可包括与对患有MG的个体进行的评估相关的某些得分或得分变化。这样的评估可包括但不限于QMG得分、MG-ADL得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。在一些实施方式中，疗效终点包括QMG得分降低。疗效终点可包括至少3分的QMG得分降低。对于在评价期期间接受替代性MG治疗(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗)的评价参与者，那些治疗中的一种或多种可在QMG得分评估之前停止至少10小时。在一些实施方式中，疗效终点包括下列一种或多种得分相对于基线得分的降低：MG-ADL得分、MG-QOL15r得分和MG综合得分。疗效终点可包括MG-ADL得分较基线得分降低2分。MG-ADL得分降低可发生在治疗MG 12周时或之前。

在一些实施方式中，评估疗效终点包括一组评估。该组评估可以特定顺序进行。在一些实施方式中，按照以下顺序执行该组评估：(1)评估评价参与者的MG-QOL15r得分；(2)评估评价参与者的MG-ADL得分；(3)评估评价参与者的QMG得分；以及(4)评估评价参与者的MG综合得分。

评估疗效终点可在施用针对MG的治疗后的一个或多个时机进行。这样的评估可在特定时间和/或日期进行，或可反复地进行(例如每小时、每天、每周、每月或其组合)。在一些实施方式中，在开始施用针对MG的治疗后1周、2周、4周、8周和/或12周进行评估。

制剂

在一些实施方式中，本公开的化合物或组合物(例如药物组合物)被配制成水性溶液。在一些情况下，水性溶液进一步包括一种或多种盐和/或一种或多种缓冲剂。盐可包括氯化钠，其浓度可以是约0.05mM至约50mM、约1mM至约100mM、约20mM至约200mM、或约50mM至约500mM。其他溶液可包括至少500mM的氯化纳。在一些情况下，水性溶液包括磷酸钠。在水性溶液中可以下列浓度包括磷酸钠：约0.005mM至约5mM、约0.01mM至约10mM、约0.1mM至约50mM、约1mM至约100mM、约5mM至约150mM、或约10mM至约250mM。在一些情况下，使用至少250mM的磷酸钠浓度。

本公开的组合物可包括以下浓度的C5抑制剂：约0.001mg/mL至约0.2mg/mL，约0.01mg/mL至约2mg/mL，约0.1mg/mL至约10mg/mL，约0.5mg/mL至约5mg/mL，约1mg/mL至约20mg/mL，约15mg/mL至约40mg/mL，约25mg/mL至约75mg/mL，约50mg/mL至约200mg/mL，或约100mg/mL至约400mg/mL。在一些情况下，组合物包括浓度为至少400mg/mL的C5抑制剂。

本公开的组合物可包括浓度为大概、约或恰好任何下列值的C5抑制剂：0.001mg/mL、0.2mg/mL、0.01mg/mL、2mg/mL、0.1mg/mL、10mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL、1mg/mL、20mg/mL、15mg/mL、40mg/mL、25mg/mL、75mg/mL、50mg/mL、200mg/mL、100mg/mL或400mg/mL。在一些情况下，组合物包括浓度为至少40mg/mL的C5抑制剂。

在一些实施方式中，本公开的组合物包括至少包含水和C5抑制剂(例如，环状C5抑制剂多肽)的水性组合物。水性C5抑制剂组合物可进一步包括一种或多种盐和/或一种或多种缓冲剂。在一些情况下，水性组合物包括水、环状C5抑制剂多肽、盐和缓冲剂。

水性C5抑制剂制剂的pH水平可以为约2.0至约3.0，约2.5至约3.5，约3.0至约4.0，约3.5至约4.5，约4.0至约5.0，约4.5至约5.5，约5.0至约6.0，约5.5至约6.5，约6.0至约7.0，约6.5至约7.5，约7.0至约8.0，约7.5至约8.5，约8.0至约9.0，约8.5至约9.5，或约9.0至约10.0。

在一些情况下，本公开的化合物和组合物是根据良好生产规范(GMP)和/或现行GMP(cGMP)制备的。用于实施GMP和/或cGMP的指南可从美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)和国际协调会议(ICH)中的一项或多项获得。

剂量和施用

为了治疗人类受试者，可将C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)配制为药物组合物。根据待治疗的受试者、施用方式和所需的治疗类型(例如，防止、预防或治疗)，可以以与这些参数相符的方式配制C5抑制剂。在以下文献中找到了这种技术的概述：Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins,(2005)；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York，其每一篇都以引用方式并入本文。

可以治疗有效量提供C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，可通过施用以下剂量的一种或多种C5抑制剂来获得治疗有效量的C5抑制剂：约0.1mg至约1mg，约0.5mg至约5mg，约1mg至约20mg，约5mg至约50mg，约10mg至约100mg，约20mg至约200mg或至少200mg。

在一些实施方式中，可基于受试者的体重向受试者施用治疗量的C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，以下述剂量施用C5抑制剂：约0.001mg/kg至约1.0mg/kg，约0.01mg/kg至约2.0mg/kg，约0.05mg/kg至约5.0mg/kg，约0.03mg/kg至约3.0mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约2.0mg/kg，约0.2mg/kg至约3.0mg/kg，约0.4mg/kg至约4.0mg/kg，约1.0mg/kg至约5.0mg/kg，约2.0mg/kg至约4.0mg/kg，约1.5mg/kg至约7.5mg/kg，约5.0mg/kg至约15mg/kg，约7.5mg/kg至约12.5mg/kg，约10mg/kg至约20mg/kg，约15mg/kg至约30mg/kg，约20mg/kg至约40mg/kg，约30mg/kg至约60mg/kg，约40mg/kg至约80mg/kg，约50mg/kg至约100mg/kg，或至少100mg/kg。这样的范围可包括适合施用于人类受试者的范围。剂量水平可高度取决于病况的性质、药物疗效、患者的状况、从业者的判断以及施用的频率和方式。在一些实施方式中，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体可以约0.01mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。在一些情况下，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体可以约0.1mg/kg至约3mg/kg的剂量施用。

在一些情况下，以调节的浓度提供C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)，以在样品、生物系统或受试者中获得期望的C5抑制剂水平(例如受试者的血浆水平)。在一些情况下，样品、生物系统或受试者中期望的C5抑制剂浓度可包括约0.001μM至约0.01μM、约0.005μM至约0.05μM、约0.02μM至约0.2μM、约0.03μM至约0.3μM、约0.05μM至约0.5μM、约0.01μM至约2.0μM、约0.1μM至约50μM、约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约20μM、约5μM至约100μM或约15μM至约200μM的浓度。在一些情况下，受试者血浆中期望的C5抑制剂浓度可以为约0.1μg/mL至约1000μg/mL。受试者血浆中期望的C5抑制剂浓度可以为约0.01μg/mL至约2μg/mL，约0.02μg/mL至约4μg/mL，约0.05μg/mL至约5μg/mL，约0.1μg/mL至约1.0μg/mL，约0.2μg/mL至约2.0μg/mL，约0.5μg/mL至约5μg/mL，约1μg/mL至约5μg/mL，约2μg/mL至约10μg/mL，约3μg/mL至约9μg/mL，约5μg/mL至约20μg/mL，约10μg/mL至约40μg/mL，约30μg/mL至约60μg/mL，约40μg/mL至约80μg/mL，约50μg/mL至约100μg/mL，约75μg/mL至约150μg/mL，或至少150μg/mL。在其他实施方式中，以足以获得以下最大血清浓度(C

在一些实施方式中，C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)每天以足以递送每公斤受试者体重约0.1mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些情况下，每次剂量所获得的C

根据本公开的一些方法，以实现期望效果所需的浓度提供C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，以使给定反应或过程减少一半所需的量提供本公开的化合物和组合物。实现这种减少所需的浓度在本文中称为半数最大抑制浓度或“IC

C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)可以占组合物总重量的0.1-95％重量的量存在。在一些情况下，通过静脉内(IV)施用提供C5抑制剂。在一些情况下，通过皮下(SC)施用提供C5抑制剂。

在一些情况下，C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)的SC施用可提供优于IV施用的优点。SC施用可包括通过使用施用装置(诸如自行施用装置)自行施用。如本文所使用的术语“自行施用”是指全部或部分由治疗性治疗的接受者进行的任何形式的治疗剂递送。自行施用装置可包括自行注射装置。自行施用治疗的优点可在于患者可在自己家里对自己提供治疗，避免需要前往提供者或医疗机构。此外，SC治疗可使患者避免与IV施用相关的长期并发症，诸如感染、静脉通路的丧失、局部血栓形成和血肿。在一些实施方式中，使用自行注射装置的自行施用可增加患者的依从性、患者满意度、生活质量、减少治疗费用和/或药物需求。

在一些情况下，每日SC施用可提供1-3剂量、2-3剂量、3-5剂量或5-10剂量内达到的稳态C5抑制剂浓度。在一些情况下，每天约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的SC剂量可实现大于或等于2.5μg/mL的持续的C5抑制剂水平和/或大于90％的补体活性抑制。

在SC施用后，C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)可表现出缓慢的吸收动力学(达到最大观察浓度的时间大于4至8小时)和高生物利用度(从约75％至约100％)。

在一些实施方式中，改变剂量和/或施用以调节受试者或受试者体液(例如血浆)中C5抑制剂水平的半衰期(t

在一些实施方式中，C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)可表现出长终末t

在一些实施方式中，改变剂量和/或施用以调节C5抑制剂的稳态分布容积。在一些情况下，C5抑制剂的稳态分布容积为约0.1mL/kg至约1mL/kg、约0.5mL/kg至约5mL/kg、约1mL/kg至约10mL/kg、约5mL/kg至约20mL/kg、约15mL/kg至约30mL/kg、约10mL/kg至约200mL/kg、约20mL/kg至约60mL/kg、约30mL/kg至约70mL/kg、约50mL/kg至约200mL/kg、约100mL/kg至约500mL/kg或至少500mL/kg。在一些情况下，调节C5抑制剂的剂量和/或施用以确保稳态分布容积等于总血液体积的至少50％。在一些实施方式中，C5抑制剂分布可限于血浆区室。

在一些实施方式中，C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)表现出以下总清除率：约0.001mL/hr/kg至约0.01mL/hr/kg、约0.005mL/hr/kg至约0.05mL/hr/kg、约0.01mL/hr/kg至约0.1mL/hr/kg、约0.05mL/hr/kg至约0.5mL/hr/kg、约0.1mL/hr/kg至约1mL/hr/kg、约0.5mL/hr/kg至约5mL/hr/kg、约0.04mL/hr/kg至约4mL/hr/kg、约1mL/hr/kg至约10mL/hr/kg、约5mL/hr/kg至约20mL/hr/kg、约15mL/hr/kg至约30mL/hr/kg或至少30mL/hr/kg。

可通过改变剂量和/或施用(例如皮下施用)来调节维持受试者(例如受试者血清)中C5抑制剂的最大浓度的时间段(T

在一些实施方式中，可施用C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)而没有脱靶效应。在一些情况下，即使浓度小于或等于300μM，C5抑制剂也不抑制hERG(人ether-a-go-go相关基因)。SC注射剂量水平多达10mg/kg的C5抑制剂可耐受良好，并且不导致心血管系统(例如，心室复极延长的风险增加)和/或呼吸系统的任何不良作用。

可使用在另一物种中观察到的无观察到的不良作用水平(NOAEL)确定C5抑制剂剂量。这样的物种可包括但不限于猴、大鼠、兔和小鼠。在一些情况下，可以由其他物种中观察到的NOAEL进行异速增长律(allometric scaling)，确定人等效剂量(HED)。在一些情况下，HED导致的治疗余量(therapeutic margin)为约2倍至约5倍、约4倍至约12倍、约5倍至约15倍、约10倍至约30倍或至少30倍。在一些情况下，通过使用在灵长类动物中的暴露量和人类中估计的人C

在一些实施方式中，本公开的C5抑制剂在延长抑制补体系统被证明是有害的感染的情况下允许快速清除期。

可以修改根据本公开的C5抑制剂的施用，以降低对受试者的潜在临床风险。脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)感染是已知的C5抑制剂(包括依库丽单抗)的风险。在一些情况下，通过采取一项或多项预防步骤将脑膜炎奈瑟球菌的感染风险降至最低。这样的步骤可包括排除可能已经被这些细菌定殖的受试者。在一些情况下，预防步骤可包括与一种或多种抗生素联合施用。在一些情况下，可以联合施用环丙沙星(ciprofloxacin)。在一些情况下，可以约100mg至约1000mg(例如500mg)的剂量经口服联合施用环丙沙星。

在一些实施方式中，以以下频率施用C5抑制剂(例如，齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)：每小时、每2小时、每4小时、每6小时、每12小时、每18小时、每24小时、每36小时、每72小时、每84小时、每96小时、每5天、每7天、每10天、每14天、每周、每两周、每3周、每4周、每月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每年或至少每年。在一些情况下，C5抑制剂每天施用一次，或者在一天中以适当的间隔以两次、三次或更多次的亚剂量施用。

在一些实施方式中，C5抑制剂以多个每日剂量施用。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续7天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续7至100天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续至少100天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续无限期。

本公开的方法可包括以约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的日剂量施用C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)。在一些实施方式中，C5抑制剂(例如齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)以0.3mg/kg的日剂量施用。施用可导致受试者的QMG得分和/或MG-ADL得分降低。通过治疗8周，QMG得分可降低了≥3分。通过治疗8周，MG-ADL得分可降低了≥2分。可降低需要补救疗法(IVIG或血浆置换)的风险。

可通过在一段时间内(例如在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或25分钟内)输注来递送静脉内递送的C5抑制剂。可例如有规律地，诸如每小时、每天、每周、每双周(即每两周)，重复施用，持续一个月、两个月、三个月、四个月或多于四个月。在最初的治疗方案之后，可不太频繁地施用治疗。例如在每两周施用持续三个月后，可每月一次重复施用，持续六个月或一年或更长时间。施用C5抑制剂可使结合或任何生理学上有害的过程(例如在患者的细胞、组织、血液、尿液或其他区室中)减少、降低、增加或改变至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％或更多。

在施用全剂量的C5抑制剂和/或C5抑制剂组合物之前，可对患者施用较小的剂量(诸如全剂量的5％)并监测不良作用，诸如过敏反应或输注反应，或升高的血脂水平或血压。在另一实例中，可监测患者的不希望的免疫刺激作用，诸如增加的细胞因子(例如TNF-α、IL-1、IL-6或IL-10)的水平。

遗传易感性在一些疾病或病症的发展中起作用。因此，可通过家族史分析，或者例如筛查一种或多种遗传标志物或变体来鉴定需要C5抑制剂的患者。健康护理提供者(例如医生或护士)或家庭成员可在开立或施用本公开的治疗组合物之前分析家族史信息。

III.试剂盒和装置

在一些实施方式中，本公开提供试剂盒和装置。这样的试剂盒和装置可包括本文所描述的任何化合物或组合物。在一个非限制性实例中，可包括齐鲁考普。

本公开的装置可包括施用装置。如本文所使用的术语“施用装置”是指用于对接受者提供物质的任何工具。施用装置可包括自行施用装置。如本文所使用的术语“自行施用装置”是指用于对接受者提供物质的任何工具，其中该工具的使用全部或部分由接受者进行。自行施用装置可包括自行注射装置。“自行注射装置”是能够使个体经由皮下将物质施用到他们自己身体的自行施用装置。自行注射装置可包括预填充式注射器。如本文所使用的术语“预填充式注射器”是指在该注射器的操作者获取或使用之前已经装填物质或货物(cargo)的注射器。例如，预填充式注射器(本文中也称为“预装式注射器”)可在包装在试剂盒中之前；在将注射器运送到经销商、施用者或操作者之前；或在使用该注射器用于自行施用的受试者获取之前，填充有治疗组合物。由于环状肽的稳定性，环状肽抑制剂(例如齐鲁考普)特别适合在预装式注射器中制造、储存和分配。此外，预装式注射器特别适合用于自行施用(即，由受试者施用，无需医疗专业人员协助)。自行施用代表受试者无需依赖可能位于一定距离或因其他方式难以接近的医疗专业人员而获得治疗的便利方式。这使得自行施用选项非常适合用于需要频繁注射(例如每天注射)的治疗。

预填充式注射器可为任何材料(例如玻璃、塑料或金属)。在一些实施方式中，预填充式注射器为玻璃注射器。预填充式注射器可包括至少0.1ml、至少0.2ml、至少0.3ml、至少0.4ml、至少0.5ml、至少0.75ml、至少1.0ml、至少1.5ml、至少2.0ml、至少5.0ml、至少10ml或大于10ml的最大填充量(意指可容纳的最大液体量)。注射器可包括针头。该针头可为任何量规。在一些实施方式中，注射器包括29号针头。针头可与注射器组装在一起或在使用注射器之前与其连接。自行注射装置可包括BD ULTRASAFE PLUSTM自行施用装置(BD，FranklinLakes,NJ)。

施用装置可包括自行注射装置，该自行注射装置包括注射器和针头，以及预定体积的齐鲁考普组合物。齐鲁考普组合物可为药物组合物。组合物可包括浓度为约1mg/ml至约200mg/ml的齐鲁考普。在一些实施方式中，齐鲁考普的浓度为约40mg/ml。预定体积可基于受试者的体重预先确定。在一些实施方式中，修改预先确定的齐鲁考普组合物的体积以促成对受试者施用约0.1mg/kg至约0.6mg/kg的剂量的齐鲁考普。可修改体积以促成0.3mg/kg的齐鲁考普给药。自行注射装置可包括BD ULTRASAFE PLUSTM自行施用装置。在一些实施方式中，制备在特定的温度或温度范围下储存的施用装置。可将一些施用装置制备成供储存在室温下。可将一些施用装置制备成供储存在约2℃至约8℃之间。

预填充式注射器可包括ULTRASAFE PLUSTM被动式针头保护装置(BectonDickenson,Franklin Lakes,NJ)。其他预填充式注射器可包括注射笔。注射笔可为多剂量笔。一些预填充式注射器可包括针头。在一些实施方式中，针规为约20号至约34号。针规可为约29号至约31号。

在一些实施方式中，本公开的试剂盒包括携带治疗本文所描述的治疗MG的方法的试剂盒。这样的试剂盒可包括本文所描述的一种或多种施用装置以及试剂盒使用说明。

试剂盒组分可包装在液体(例如水性或有机)介质中或为干燥(例如冻干)形式。试剂盒可包括容器，该容器可包括但不限于小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或袋子。试剂盒容器可用于等分试样、储存、保存、隔离和/或保护试剂盒组分。试剂盒组分可一起或分开包装。一些试剂盒可包括无菌、药学上可接受的缓冲剂和/或其他稀释剂(例如磷酸盐缓冲盐水)的容器。在一些实施方式中，试剂盒包括干燥形式的试剂盒组分的容器以及单独的用于溶解干燥组分的溶液的容器。在一些实施方式中，试剂盒包括用于施用一或多种试剂盒组分的注射器。

当多肽以干燥粉末的形式提供时，预期在试剂盒中提供10微克至1000毫克的多肽，或者至少或至多那些量的多肽。

容器可包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器和/或其他容器，其中可放置(优选适当地分配)多肽制剂。试剂盒也可包括用于无菌、药学上可接受的缓冲液和/或其他稀释剂的容器。

试剂盒可包括使用试剂盒组分和使用未包括在试剂盒中的任何其他试剂的说明书。说明书可包括可实施的变通方案。

试剂盒可包括一种或多种用于处理注射器伤口的物品。这样的物品可包括但不限于酒精擦拭物和伤口敷料(例如棉球、网眼垫、绷带、胶带、纱布等)。试剂盒可进一步包括用于处置用过的试剂盒组分的处理容器。处理容器可设计成用于处置尖锐物体，诸如针头和注射器。一些试剂盒可包含用于处置尖锐物体的说明书。

在一些实施方式中，本公开的试剂盒包括呈粉末形式或溶液形式(例如作为药物组合物)的齐鲁考普。溶液可为水性溶液。溶液可包括PBS。齐鲁考普溶液可包括约4mg/ml至约200mg/ml的齐鲁考普。在一些实施方式中，齐鲁考普溶液包括约40mg/ml的齐鲁考普。齐鲁考普溶液可包含防腐剂。在一些实施方式中，齐鲁考普溶液不含防腐剂。

在一些实施方式中，制备供储存在特定温度或温度范围内的试剂盒。可将一些试剂盒制备成供储存在室温下。可将一些试剂盒制备成供储存在约2℃至约8℃之间。

IV.定义

生物利用度：如本文所用，术语“生物利用度”是指向受试者施用的给定量的化合物(例如，C5抑制剂)的全身利用度。可以通过在向受试者施用化合物后测量未改变形式的化合物的曲线下面积(AUC)或最大血清或血浆浓度(C

生物系统：如本文所用，术语“生物系统”是指细胞、一组细胞、组织、器官、一组器官、细胞器、生物液、生物信号传导途径(例如受体激活的信号传导途径、电荷激活的信号传导途径、代谢途径、细胞信号传导途径等)、一组蛋白、一组核酸或一组分子(包括但不限于生物分子)，其在细胞膜、细胞区室、细胞、细胞培养物、组织、器官、器官系统、生物体、多细胞生物体、生物液或任何生物实体中执行至少一项生物学功能或生物学任务。在一些实施方式中，生物系统是包括细胞内和/或细胞外信号传导生物分子的细胞信号传导途径。在一些实施方式中，生物系统包括蛋白水解级联(例如，补体级联)。

缓冲剂：如本文所用，术语“缓冲剂”是指为了抵抗pH变化而在溶液中使用的化合物。这样的化合物可包括但不限于乙酸、己二酸，乙酸钠、苯甲酸、柠檬酸、苯甲酸钠、马来酸、磷酸钠、酒石酸、乳酸、偏磷酸钾、甘氨酸、碳酸氢钠、磷酸钾、柠檬酸钠和酒石酸钠。

清除率：如本文所用，术语“清除率”是指从生物系统或流体清除特定化合物的速度。

化合物：如本文所用，术语“化合物”是指不同的化学实体。在一些实施方式中，特定化合物可以一种或多种异构体或同位素形式(包括但不限于立体异构体、几何异构体和同位素)存在。在一些实施方式中，仅以单一此类形式提供或利用化合物。在一些实施方式中，以两种或更多种此类形式的混合物(包括但不限于立体异构体的外消旋混合物)的形式提供或利用化合物。本领域技术人员将理解，一些化合物以不同形式存在，显示出不同的性质和/或活性(包括但不限于生物活性)。在此类情况下，根据本发明公开选择或避免使用化合物的特定形式在本领域技术人员的普通技能范围内。例如，含有不对称取代的碳原子的化合物可以旋光形式或外消旋形式分离。

环状或环化：如本文所用，术语“环状”是指存在连续环。环状分子不需要是圆形的，只需结合以形成亚基的连续链即可。环状多肽可以包括当两个氨基酸通过桥连部分连接时形成的“环状环”。环状环包含沿着桥接氨基酸之间存在的多肽的氨基酸。环状环可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸。

下游事件：如本文所用，术语“下游”或“下游事件”是指在另一事件之后和/或由于另一事件而发生的任何事件。在一些情况下，下游事件是在C5裂解和/或补体激活之后并作为其结果发生的事件。此类事件可包括但不限于C5裂解产物的产生、MAC激活、溶血和溶血相关疾病(例如PNH)。

平衡解离常数：如本文所用，术语“平衡解离常数”或“K

半衰期：如本文所用，术语“半衰期”或“t

同一性：如本文所用，术语“同一性”在涉及多肽或核酸时是指序列之间的比较关系。该术语用于描述聚合序列之间的序列相关性程度，并且可包括由特定数学模型或计算机程序(即“算法”)解决的具有缺口比对(如果有的话)的匹配单体组分的百分比。相关多肽的同一性可以通过已知方法容易地计算。这样的方法包括但不限于其他人先前所描述的那些方法Lesk,A.M.,ed.,Computational Molecular Biology,Oxford University Press,New York,1988；Smith,D.W.,ed.,Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Academic Press,New York,1993；Griffin,A.M.et al.,ed.,Computer Analysis ofSequence Data,Part 1,Humana Press,New Jersey,1994；von Heinje,G.,SequenceAnalysis in Molecular Biology,Academic Press,1987；Gribskov,M.et al.,ed.,Sequence Analysis Primer,M.Stockton Press,New York,1991；和Carillo et al.,Applied Math,SIAM J,1988,48,1073)。

抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”是指阻断特定事件、细胞信号、化学途径、酶促反应、细胞过程、两个或更多个实体之间的相互作用、生物事件、疾病、病症或病况的发生或引起其减少的任何试剂。

初始加载剂量：如本文所用，“初始加载剂量”是指治疗剂的第一剂量，其可以不同于一个或多个后续剂量。初始加载剂量可用于在施用随后剂量之前达到治疗剂的初始浓度或活性水平。

静脉内：如本文所用，术语“静脉内”是指血管内的区域。静脉内施用通常是指通过注射到血管(例如静脉)中将化合物递送到血液中。

体外：如本文所用，术语“体外”是指在人工环境中(例如，在试管或反应容器中、在细胞培养物中、在培养皿中等)发生的事件，而不是在生物体(例如动物、植物或微生物)内发生的事件。

体内：如本文所用，术语“体内”是指在生物体(例如动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。

内酰胺桥：如本文所用，术语“内酰胺桥”是指在分子中的化学基团之间形成桥的酰胺键。在一些情况下，在多肽的氨基酸之间形成内酰胺桥。

接头：本文所用的术语“接头”是指用于连接两个或更多个实体的一组原子(例如10-1,000个原子)、一个或多个分子或其他化合物。接头可通过共价或非共价(例如，离子或疏水)相互作用连接此类实体。接头可包括两个或更多个聚乙二醇(PEG)单元的链。在一些情况下，接头可以是可裂解的。

每分钟通气量：如本文所用，术语“每分钟通气量”是指每分钟从受试者的肺吸入或呼出的空气的体积。

非蛋白原性：如本文所用，术语“非蛋白原性”是指任何非天然蛋白，例如具有非天然组分如非天然氨基酸的那些蛋白。

患者：如本文所用，“患者”是指可能正在寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将要接受治疗的受试者，或正处于受过训练的专业人员针对特定疾病或病症进行护理的受试者。

药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指具有至少一种活性成分(例如，C5抑制剂)的组合物，所述活性成分的形式和量允许该活性成分为治疗上有效的。

药学上可接受的：在本文中使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

药学上可接受的赋形剂：如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指药物组合物中存在的除活性剂(例如，活性剂齐鲁考普和/或其活性代谢物或变体)以外的且在患者中具有基本上无毒且无炎症的性质的任何成分。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂是能够悬浮或溶解活性剂的媒介物。赋形剂可包括例如抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂(emollient)、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙，磷酸钙(磷酸氢钙)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶(shellac)、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

血浆区室：如本文所用，术语“血浆区室”指血浆所占据的血管内空间。

盐：如本文所用，术语“盐”是指由阳离子与结合的阴离子组成的化合物。这样的化合物可包括氯化钠(NaCl)或其他类型的盐，包括但不限于乙酸盐、氯化物、碳酸盐、氰化物、亚硝酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐。

样品：如本文所用，术语“样品”是指从来源获取和/或提供用于分析或处理的等分试样或部分。在一些实施方式中，样品来自生物来源，例如组织、细胞或组分部分(例如，体液，包括但不限于血液、粘液、淋巴液、滑液、脑脊髓液、唾液、羊水、脐带血、尿液、阴道液和精液)。在一些实施方式中，样品可以是或包括从整个生物体或其组织、细胞或组分部分的亚组或其级分或部分(包括但不限于例如血浆；血清；脊髓液；淋巴液；皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道的外部部分；眼泪；唾液；乳汁；血细胞；肿瘤或器官)制备的匀浆、裂解物或提取物。在一些实施方式中，样品是或包括培养基，例如营养肉汤或凝胶，其可包含细胞组分例如蛋白。在一些实施方式中，“初始”样品是来源的等分试样。在一些实施方式中，对初始样品进行一个或多个处理(例如，分离、纯化等)步骤，以制备用于分析或其他用途的样品。

皮下：如本文所用，术语“皮下”是指皮肤下面的空间。皮下施用是在皮肤下递送化合物。

受试者：如本文所用，术语“受试者”是指可以例如根据实验、诊断、预防和/或治疗目的向其施用或施加根据本公开的化合物或方法的任何生物体。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、猪受试者、非人灵长类动物和人)。在一些应用中，受试者是人。

基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表现出目标特征或性质的全部或接近全部广度或程度的定性情况。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象极少(如果有的话)达到完成和/或进行到完全或达到或避免绝对结果。因此，本文中使用术语“基本上”来涵盖许多生物学和化学现象中固有的潜在缺乏的完整性。

治疗有效量：如本文所用，术语“治疗有效量”是指待递送的药剂的量(例如，C5抑制剂)，其当施用于患有或易患有疾病、病症和/或病况的受试者时足以治疗该疾病、病症和/或病况；改善该疾病、病症和/或病况的症状；诊断、预防该疾病、病症和/或病况；和/或延迟该疾病、病症和/或病况的发作。

潮气量：如本文所用，术语“潮气量”是指呼吸之间(在没有任何额外努力的情况下)置换的正常肺空气体积。

T

治疗：如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全减轻、改进、改善、缓解特定的疾病、病症和/或病况，延迟其发作，抑制其进展，减轻其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率。为了降低发展出与疾病、病症和/或病况相关的病理的风险，可以对未表现出该疾病、病症和/或病况的迹象的受试者和/或仅表现出该疾病、病症和/或病况的早期迹象的受试者施用治疗。

治疗剂量：如本文所用，“治疗剂量”是指在解决或减轻治疗适应症的过程中施用的治疗剂的一个或多个剂量。可调节治疗剂量以维持治疗剂在体液或生物系统中的期望浓度或活性水平。

分布容积：如本文所用，术语“分布容积”或“V

V.等同方案和范围

尽管已经具体示出和描述了本发明的各种实施方式，但是本领域技术人员理解，可以在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，在形式和细节上进行各种改变。

本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的本发明具体实施方式的许多等同方案。本发明的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所述。

在权利要求中，诸如“一(a/an)”和“该/所述(the)”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或以其他方式从上下文中明显可见。如果组成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其他方式与指定的产品或过程相关，那么认为满足了在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非指示相反情形或以其他方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方方式，其中组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其他方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施方式，其中组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其他方式与给定产品或方法相关。

还应当指出，术语“包含”意图是开放式的，并且允许但不要求包括额外的要素或步骤。因此，当在本文中使用术语“包含”时，也包括和公开术语“由……组成”和“或包括”。

在给出范围的情况下，包括端点。此外，应当理解，除非另外指示或以其他方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，以范围表述的数值可以取在本发明的不同实施方式中所述范围内的任何具体数值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。

另外，应当理解，落入现有技术内的本发明的任何特定实施方式可明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施方式被视为本领域技术人员已知的，所以可以排除它们，即使所述排除并未在本文中明确地阐明。本发明的组合物的任何特定实施方式(例如，由其编码的任何核酸或蛋白；任何生产方法；任何使用方法；等)可以因为任何原因从任意一项或多项权利要求排除，无论是否与现有技术的存在相关。

所有引用的来源，例如，在本文中引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和论文，均通过引用并入本申请中，即便没有在引文中明确地说明。在引用的来源的描述与本申请发生冲突的情况下，应当以本申请中的描述为准。

章节和表的标题并非旨在进行限制。p<0.1

实施例

使用标准固相Fmoc/tBu方法合成多肽。使用标准方案用Rink酰胺树脂在Liberty自动化微波肽合成仪(CEM,Matthews NC)上进行合成，尽管也可以使用没有微波能力的其他自动化合成仪。所有氨基酸均获自商业来源。使用的偶联剂是2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)，并且碱是二异丙基乙胺(DIEA)。用95％TFA、2.5％TIS和2.5％水从树脂裂解多肽3小时，并通过用乙醚沉淀进行分离。使用C18柱，在30min内用从20％至50％的乙腈/水0.1％TFA梯度，在反相制备型HPLC上纯化粗制的多肽。收集含有纯多肽的部分并冻干，并通过LC-MS对所有多肽进行分析。

将齐鲁考普(SEQ ID NO：1；CAS号：1841136-73-9)制备为包含15个氨基酸(其中4个为非天然氨基酸)、乙酰化N-末端、和C-末端羧酸的环肽。核心肽的C-末端赖氨酸具有修饰的侧链，形成N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六碳酰基)赖氨酸残基。该修饰的侧链包括与L-γ谷氨酸残基连接的聚乙二醇间隔子(PEG24)，所述L-γ谷氨酸残基用棕榈酰基进行衍生化。齐鲁考普的环化是经由L-Lys1和L-Asp6的侧链间的内酰胺桥。齐鲁考普中的所有氨基酸均为L-氨基酸。齐鲁考普的分子量为3562.23g/mol，并且化学式为C

与依库丽单抗一样，齐鲁考普阻断C5蛋白水解裂解为C5a和C5b。与依库丽单抗不同，齐鲁考普还可以与C5b结合并阻断C6结合，其阻止了MAC的后续组装。

将齐鲁考普制备为注射用水溶液，其在pH 7.0的50mM磷酸钠和76mM氯化钠的无菌、无防腐剂制剂中含有40mg/mL的齐鲁考普。根据现行良好生产规范(cGMP)，将所得的组合物用于制备医疗产品，该医疗产品包括置于BD ULTRASAFE PLUSTM(BD,Franklin Lakes,NJ)自行施用装置内的1毫升预填充式玻璃注射器和29号、1/2英寸立桩针头(stakedneedle)。

通过皮下(SC)或静脉内(IV)注射施用齐鲁考普，并基于受试者体重调节施用的剂量(剂量体积)(以mg/kg为单位)。这使用与一组重量范围(weight bracket)对准的一组固定剂量实现。总之，人给药支持43-109kg的宽重量范围。根据医疗监护仪器，按个例调整具有较高体重(>109kg)的受试者。

在2℃至8℃[36°F至46°F]储存齐鲁考普。一旦分配给受试者，将齐鲁考普在受控的室温(20℃至25℃[68°F至77°F])下储存最多30天，并保护其免于过度温度波动源(诸如高热或暴露于光)的影响。优选地避免在室温以外储存齐鲁考普。在这些条件下，齐鲁考普可以储存最多30天。

进行多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的研究以评价齐鲁考普治疗具有gMG的受试者的安全性、耐受性和初步疗效。研究设计的示意图在图2中示出。在研究过程中，将受试者以1：1：1的比例随机分配以接受每日SC剂量为0.1mg/kg的齐鲁考普、0.3mg/kg的齐鲁考普或匹配安慰剂。根据筛选量化重症肌无力(QMG)得分(≤17分相比于≥18分)对随机化进行分组。

研究的主要部分包括长达4周的筛选期和12周的治疗期。在治疗期期间，在第1天访视后，受试者每周返回诊所进行头2次访视(第8天和第15天)，然后在第4周(第29天)、第8周(第57天)和第12周(第84天)进行访视以评价安全性、耐受性和初步疗效。其他评估包括生活质量(QOL)问卷、生物标志物样品、药代动力学、药效动力学及任选的药物基因组学。安全性评估包括身体检查、生命体征、ECG、临床实验室测试、AE和免疫原性。

齐鲁考普和匹配安慰剂以无菌、不含防腐剂的水溶液形式提供，该水溶液预先填充在置于自行施用装置内的具有29号、1/2英寸立桩针头的1mL玻璃注射器中。根据受试者的体重范围调整填充体积以达到正确的mg/kg剂量范围。指示受试者每天自行施用SC剂量。

通过使用按重量范围的固定剂量完成的目标剂量和重量测定齐鲁考普的剂量。按体重类别将这些范围(brackets)进行分组，从而使每位受试者接受不少于目标最小剂量的剂量，以避免低于治疗效果的给药。对于0.1mg/kg的剂量，受试者接受最少0.1mg/kg的固定剂量(范围：0.10至0.14mg/kg)。对于0.3mg/kg的剂量，受试者接受最少0.3mg/kg的剂量(范围：0.30至0.42mg/kg)。表2总结了用于齐鲁考普0.1和0.3mg/kg剂量的剂量呈现方式。按个例调整呈现较高体重(＞150kg)的受试者。匹配安慰剂以2种呈现方式提供：0.1mg/kg剂量为0.220mL，0.3mg/kg剂量为0.574mL。

表2.通过重量范围的齐鲁考普剂量呈现方式

筛选

进行筛选以确定受试者研究资格。筛选包括QMG得分评估。最适合齐鲁考普治疗的患者群体预期在筛选和基线(停止乙酰胆碱酯酶抑制剂疗法(例如吡啶斯的明)至少10小时)评估时其QMG得分为≥12分，且≥4个测试项目的得分为≥2分。在筛选期间评估的其他合格标准包括年龄在18至85岁之间；筛选时具有gMG诊断[根据美国重症肌无力基金会(MGFA)的标准；II至IVa类]；AChR自身抗体血清学阳性；在基线之前至少30天或预计在12周的治疗期期间皮质类固醇剂量没有变化；和在基线之前至少30天或预计在12周的治疗期期间免疫抑制疗法(包括剂量)没有变化。具有生育能力的女性受试者需要在筛选时为血清妊娠试验阴性且在研究药物的第一个剂量前24小时内为尿液妊娠试验阴性，具有生育能力的性生活活跃的女性受试者(即，不是停经后或不曾做过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术的妇女)和所有男性受试者(其未曾通过输精管结扎手术绝育)同意在研究过程中使用有效的避孕措施。

在筛选期间进行评估，该评估包括审查病史和人口统计，包括收集根据MGFA标准(第II至IVa类)被诊断为gMG的病史；AChR自身抗体的血清学；QMG得分评估；身高和体重测量；评估生命体征[心率(HR)、体温和坐位时血压]；12导联ECG；评估先前的脑膜炎奈瑟球菌疫苗接种；收集用于实验室检测[血液学、化学、凝血、腺苷脱氨酶(ADA)检测和药物基因组分析]的血液样品；收集用于尿液分析的尿液样品；和对具有生育能力的女性进行血清妊娠试验。

将符合以下任何标准的受试者排除在研究之外：(1)在基线前6个月内或计划在12周的治疗期期间进行胸腺切除术；(2)按当地标准测定为甲状腺功能异常；(3)已知肌肉特异性激酶(MuSK)或脂蛋白受体相关肽4(LRP4)为血清学阳性；(4)根据临床评价为重症肌无力最轻表现状态(MMS)；(5)在筛选时根据肾脏疾病饮食改进(MDRD)方程计算的肾小球滤过率为<60mL/min/1.73m

(6)肝功能检查(LFT)升高，其定义为总胆红素或转氨酶[天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)]＞正常上限的2倍(×ULN)；(7)脑膜炎球菌病史；(8)在基线前2周内的当前或最近的全身感染，或在基线前4周内需要IV抗生素的感染；(9)怀孕、计划怀孕或哺乳的女性受试者；(10)在筛选前2周内需要进行全身麻醉的近期手术或预期在筛选或12周治疗期期间进行手术；(11)在基线之前30天或实验药物的5个半衰期(以较长者为准)内使用实验药物或其他补体抑制剂进行治疗；(12)在基线之前6个月内使用利妥昔单抗治疗；(13)使用IV免疫球蛋白G(IVIG)或血浆置换(PLEX)的持续进行的治疗或在基线之前4周内的治疗；(14)在过去12个月内需要手术、化学疗法或放射线治疗的活跃肿瘤(良性胸腺瘤除外)(已进行根治性切除或在筛选前至少12个月以其他方式不需要治疗且无可检测的复发的具有恶性肿瘤病史的患者是允许的)；(15)根据临床判断的固定无力(“筋疲力尽的(burnt out)”MG)；(16)致使受试者不适合参与研究的任何重大医学或精神病史；以及(17)参与另一项涉及实验性治疗干预的并行临床试验(参与观察性研究和/或注册研究是允许的)。

治疗期

随机分配的受试者在第1天访视时接受SC施用的0.1mg/kg齐鲁考普、0.3mg/kg齐鲁考普或匹配安慰剂。经过临床教育和培训后，根据随机的治疗分配，所有受试者在随后的12周自行注射每日SC剂量的设盲研究药物。提供注射装置供研究期间使用。在整个研究过程中，预期受试者维持接受稳定剂量的gMG标准治疗(SOC)疗法，包括吡啶斯的明、皮质类固醇或免疫抑制药物。停止在研究访视日的给药，直到完成QMG评分和血液收集[用于药代动力学(PK)和药效动力学(PD)分析]。在同时施用补救疗法的日子里，停止研究药物给药，直到施用补救疗法和PK/PD采样之后。补救疗法涉及由于受试者临床状况恶化导致的gMG疗法升级。在补救疗法期间，受试者接受免疫球蛋白(IVIG)或血浆置换治疗。

在研究的主要部分期间，所有受试者参与研究的总持续时间长达约16周，包括长达4周的筛选期和12周的治疗期。进行研究扩展部分以继续施用齐鲁考普。

在研究的主要部分的治疗期期间，根据随机化，从第1天至第84天受试者接受使用0.1mg/kg齐鲁考普、0.3mg/kg齐鲁考普或匹配安慰剂的治疗。完成第84天访视的受试者(包括随机分配到安慰剂组的那些受试者)可选择在研究的扩展部分继续使用齐鲁考普治疗。

研究结束和最终研究程序包括测量体重；审查和记录伴随用药；症状指导的身体检查；评估生命体征(例如心率、体温和坐位时血压)；12导联ECG；收集用于实验室检测(血液学、化学、凝血、ADA测试、药代动力学分析、药效动力学分析和生物标志物分析)的血液样品；收集用于尿液分析的尿液样品；对具有生育能力的女性进行尿液妊娠试验；QMG得分评估；以及评估MG-ADL、MG-QOL15r和MG综合得分(MGC)。

样品分析

在该研究的主要部分期间，在表3所示的时间点从所有受试者收集用于PK和PD分析的血液样品。在补救疗法的情况下，扩展部分中用于PK和PD分析的血液样品收集被设计成相同的。此外，在扩展部分的第36周采集的血液计划遵循对主要部分血液收集所描述的“第1天”时间表。

表3.血液收集的时间点

在所有其他研究访视日，在施用研究药物之前收集单一PK和PD样品。在所有血液样品中测量齐鲁考普及其代谢物的血浆浓度。

在第1天的下列时间点收集用于安全性分析的血液样品：(i)给药前(在施用研究药物的第一个剂量之前1小时内)以及(ii)给药后6小时(±90分钟)。在所有其他研究访视时，在施用研究药物之前收集用于安全性分析的样品。在第84天给药后6小时(±90分钟)从想要参加研究的扩展部分的受试者采集另外的血液样品进行测试。评估的血液样品分析物包括列于表4中的那些。

表4.血液样品分析物

MG病理生理生物标志物分析[例如补体固定、补体功能、补体途径蛋白、自身抗体表征(滴度和免疫球蛋白类别)及炎性标志物]可用于进一步了解齐鲁考普在患有gMG的受试者中的临床疗效和安全性。补体蛋白水平和补体活性的评估可用于评价对齐鲁考普的反应，并用于了解与药物反应的变化相关的受试者特征。炎症标志物测试可用于评估与补体功能的相关性和对齐鲁考普的临床反应。通过审查文献、进行中的临床研究和进行中的探索性工作可创建分析物列表并且在研究完成后最终确定。

主要疗效终点为QMG得分从基线到第12周(第84天)的变化。QMG得分为专门开发用于MG的标准化并经过验证的量化强度评分系统，并且先前已用于临床试验中。得分越高代表损害越严重。最近的数据表明，根据疾病的严重程度，QMG得分改善2至3分可被认为是临床上有意义的[Barohn,RJ et al.1998,Ann N Y Acad Sci.841:769-72；Katzberg,HD etal.2014,Muscle Nerve,49(5):661-5]。在每次研究访视和筛选时均进行QMG评估，以评估受试者资格。在整个研究过程中，在每次访视时，在一天大概相同的时间(最好是在早晨)进行QMG评估。如果受试者正接受胆碱酯酶抑制剂(例如吡啶斯的明)，在QMG测试前停止给药至少10小时。将0.3mg/kg和0.1mg/kg剂量组与安慰剂剂量组进行比较，并基于所有三个治疗组评估线性趋势。

次要疗效终点包括MG-ADL、MG-QOL15r和MG综合得分相对于基线的第12周变化。将每个有效剂量与安慰剂组相比较。对于在第12周QMG得分降低≥3分的受试者以及在12周的治疗期内需要补救疗法的受试者，将每个有效治疗组中满足终点的受试者的比率与安慰剂组相比较。

安排特定顺序的疗效终点分析以减少受试者疲劳并增强结果的可靠性。首先进行MG-QOL15r分析，然后进行MG-ADL分析、QMG得分评估和MG综合得分。在整个研究过程中采用相同的评价者来减少评估的变异性。

结果

从广泛、人口统计学上均衡的参与者群体获得研究结果。表5中呈现研究参与者的研究前基线特征。在该表中，“SD”是指“标准差”，“SOC”是指“标准治疗”。

表5.基线研究参与者特征

该群体包括具有指示难治性和非难治性疾病状态的基线疾病特征的受试者。研究参与者之间的基线疾病特征(包括MGFA分类和疗效结果测量值)也很均衡。在该研究中，15名受试者接受安慰剂，15名受试者接受低剂量的齐鲁考普(0.1mg/kg)和14名受试者接受高剂量的齐鲁考普(3mg/kg)。显著性检验预先指定单侧α为0.1。

在平均年龄(48.4至54.6岁)、种族代表性(78.6％至86.7％白种人)、平均体重(85.27至110.9kg)和平均BMI(30.856至36.000)方面，各组间的基线人口特征相似。各组之间在性别方面是不均衡的，在0.3mg/kg齐鲁考普组、0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中男性分别为71.4％、46.7％和26.7％。然而，已知性别在gMG的治疗反应中并不起重要作用。

各治疗组之间在病史(包括病程、先前的MG危象、先前的胸腺切除术和先前使用吡啶斯的明、皮质类固醇疗法、免疫抑制剂的治疗或使用IVIG或PLEX的补救疗法)方面都很均衡。每组中超过90％的受试者已接受乙酰胆碱酯酶抑制剂；超过85％的受试者已接受皮质类固醇；64.3至80％的受试者已接受免疫抑制疗法；53.3至71.4％的受试者已接受IVIG；46.7至60.0％的受试者已进行过血浆置换。

各治疗组之间通过MGFA分类测量的MG疾病严重程度相似，0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中的所有受试者均为MGFA II类(疾病严重程度为轻度)和MGFA III类(疾病严重程度为中度)，而0.3mg/kg齐鲁考普组还包括四名为MGFA IV类(重度疾病)的受试者。

在主要(QMG)和第一次要(MG-ADL)终点得分之间，MG特定基线特征很均衡，在0.3mg/kg齐鲁考普组、0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中，平均基线QMG得分分别为19.1、18.7和18.7；平均MG-ADL得分分别为7.6、6.9和8.8。0.1mg/kg齐鲁考普组中的MG-QOL15r比0.3mg/kg齐鲁考普组高出约三分，在0.3mg/kg齐鲁考普组、0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中平均MG-QOL15r得分分别为16.5、19.1和15.9。安慰剂组中的MGC得分较其他两组高＞4分，在0.3mg/kg齐鲁考普组、0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中平均MGC得分分别为14.6、14.5和18.7。

临床疗效结果提供于表6中。在该表中，P值为基于单侧的协方差分析(ANCOVA)模型，以基线值作为协变量，并对于接受补救疗法的受试者使用末次观察推进法(LOCF)。“LS”是指“最小二乘”，“CFB”是指相对于基线的变化，“se”是指“标准误差”。

表6.临床疗效结果

0.3mg/kg治疗组显示出在12周的时间点，QMG得分相对于基线具有临床上有意义且统计学上显著的改善(≥3分)(图3)，相对于安慰剂的平均差异为-2.8。该治疗组在第12周时也观察到MG-ADL得分相对于基线具有临床上有意义且统计学上显著的改善(≥2分)(图4)，相对于安慰剂的平均差异为-2.3。在低剂量治疗组中也观察到临床上有意义且统计学上显著的改善，证明相对于基线的变化仅略低于在较高剂量受试者中所观察到的相对于基线的变化。使用较低剂量治疗(0.1mg/kg)时，在第12周时观察到QMG得分的临床上有意义且统计学上显著的改善，相对于安慰剂的平均差异为-2.3分(图5)。该组在第12周时也观察到MG-ADL得分的临床上有意义且统计学上显著的改善(相对于安慰剂的平均差异为-2.2；图6)。图7示出了安慰剂组的相对于基线的MG-ADL变化相比于合并的低剂量和高剂量齐鲁考普治疗组(n＝29)的平均变化，并且显示齐鲁考普治疗相对于安慰剂具有统计学上显著的优点(相对于安慰剂的平均差异为-2.2；p＝0.047，双侧)。在12周时比较高剂量组和安慰剂组中的治疗反应者与安慰剂反应者，最高水平的QMG得分和MG-ADL得分改善全部都在齐鲁考普治疗组中，且相较于安慰剂，在每个分界(cut-off)水平下通常更多的接受齐鲁考普的患者有改善。

齐鲁考普减少对补救治疗的需要，低剂量治疗组中只有一名受试者(7％)，高剂量治疗组中无受试者需要补救(相比之下，安慰剂组中三名受试者(20％)需要补救疗法)。根据先前疗法协变量(免疫抑制疗法IVIG或PLEX)，在治疗组之间未观察到显著的终点差异，所有p值均高于0.20。

进行QMG和MG-ADL终点的反应者分析。关于QMG总得分的临床有意义的反应被定义为改善3分或更多，这与QMG已确立的最小临床重要差异(MCID)的高端相一致(Barohn etal.1998；Katzberg et al.2014)。在第12周对QMG使用≥3分的分界值时，与安慰剂组(n＝8/15)相比较，接受0.3mg/kg齐鲁考普(n＝10/14)和0.1mg/kg齐鲁考普(n＝10/15)的受试者的反应者比例更高(图8)。另外的预先计划的分析显示在QMG的所有分界值下，齐鲁考普治疗组均具有优势，包括0.3mg/kg齐鲁考普组中没有受试者恶化，相比之下，在0.1mg/kg齐鲁考普组和安慰剂组中分别有3名和2名受试者恶化。这些差异无一是统计学上显著的，除了在改善≥7分和≥11分的分界值下0.1mg/kg齐鲁考普组相比于安慰剂组外(表7)，未进行多重检验校正。总体来说，该数据与主要分析一致，通常在齐鲁考普治疗组中显示出较安慰剂组更高的临床反应。

表7.在第12周时QMG得分改善/恶化的受试者的比例

*p<0.1(Fischer精确检验，每个齐鲁考普剂量组相比于安慰剂的单侧p值比较)。

关于MG-ADL总分，一般公认的MCID为改善2分或更高(Wolfe et al.1999；Muppidiet al.2011)。分析还包括差值高达至少11分的更高的分界值。与安慰剂组(n＝8/15)相比较，接受0.3mg/kg齐鲁考普(n＝10/14，71.4％)和0.1mg/kg齐鲁考普(n＝10/15)的受试者在第12周时关于MG-ADL使用≥2分的分界值的反应者比例较高(图9和表8)。

表8.第12周时MG-ADL得分改善/恶化的受试者的比例

*p<0.1(Fischer精确检验，单侧p，无多重检验校正)。

评估最少症状表现(MSE)终点以确定有多少受试者通过齐鲁考普疗法变成没有或几乎没有MG症状(基于达到MG-ADL总得分为0或1)。在该研究中，0.3mg/kg齐鲁考普组中35.7％(5/14)的受试者达到MG-ADL为0或1，相比之下，0.1mg/kg齐鲁考普组中为26.7％(4/15)，安慰剂组中为13.3％(2/15)(安慰剂校正率显示于图10中)。此外，高剂量治疗组的达成百分比高于使用依库丽单抗治疗26周所观察到的百分比(基于Vissing,J.et al.,2018.AANEM Abstract 193中所呈现的依库丽单抗研究结果)。该分析强调使用齐鲁考普在短期内可实现大幅改善疾病负担的主观感觉。在该分析中再次显示0.3mg/kg齐鲁考普组中达到MSE的患者比例较高的剂量反应。

进行稀疏采样以评估药代动力学和药效动力学数据。在治疗的头两周内达到稳态齐鲁考普血浆浓度，并且未观察到进一步的累积(图11)。在0.3mg/kg齐鲁考普剂量组中稳态(两周时或两周之后)齐鲁考普低谷水平在7,168ng/ml至13,710ng/ml的范围内，而在0.1mg/kg齐鲁考普剂量组中其在2,364ng/ml至7,290ng/ml的范围内。当通过绵羊红细胞(sRBC)溶血测定法测量时，0.3mg/kg的齐鲁考普剂量始终实现完全的终末补体途径抑制(低谷时≥95％抑制)。相比之下，0.1mg/kg齐鲁考普剂量并未始终实现完全溶血抑制(图12)。gMG患者的药代动力学和药效动力学结果密切相关(图13)，表明使用高于约9,000ng/ml的齐鲁考普血浆浓度完全抑制终末补体途径。

总体而言，高剂量和低剂量齐鲁考普治疗均有效，不良反应最小，且较高的剂量产生更稳健的临床改善。

在上述实施例中所描述的研究主要部分中的治疗期结束时，所有受试者均可择选在研究的扩展部分接受齐鲁考普，只要其符合扩展部分选择标准。在研究的主要部分期间被分配到齐鲁考普治疗组的受试者在扩展部分期间继续接受相同剂量的研究药物。将在研究的主要部分期间被分配到安慰剂组的受试者以1：1的比例随机分配以接受每日SC剂量为0.1mg/kg的齐鲁考普或0.3mg/kg的齐鲁考普。所有受试者在扩展部分的头12周期间的评估和访视与研究的主要部分相同，以确保适当地监控从安慰剂转变为活性治疗的受试者并维持治疗分配的设盲。

入选扩展部分的选择标准包括：(1)AChR自身抗体血清学阳性；(2)具有生育能力的女性受试者在筛选时血清妊娠试验为阴性，且在研究药物的第一个剂量之前24小时内尿液妊娠试验为阴性；(3)性生活活跃的具有生育能力的女性受试者(即，不是停经后或不曾做过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术的妇女)和所有男性受试者(未曾通过输精管结扎而手术绝育的男性)同意在研究期间使用有效的避孕；(4)除非医学上指明，使用任何根据研究的主要部分的排除标准不允许的药物或改变任何其他伴随药物的给药；以及(5)自进入研究的主要部分后没有新的医学状况。

在研究的扩展部分期间，将从接受胸腺切除术、淋巴结切除术或其他手术切除的受试者取得的活检切片送去进行探索性免疫组织化学和生物标志物分析。

41名患者完成该研究的12周扩展部分(总治疗期为24周)。观察下列各项的持续反应：(1)QMG，相对于基线降低8.7分，p<0.0001(图14)；(2)MG-ADL，相对于基线降低4.5分，p<0.0001(图15)；(3)MG综合得分，相对于基线降低10.2分，p<0.0001(图16)；和MG-QOL15r，相对于基线降低7.5分，p＝0.0006(图17)。

在12周后转为活性药物的安慰剂受试者的每个终点也经历了快速、临床上有意义和统计学上显著的改善：(1)QMG，比治疗前水平(与12周安慰剂治疗相关的水平)降低3.1分，p＝0.01(图14)；(2)MG-ADL，比治疗前水平降低3.6分，p＝0.0004(图15)；(3)MG综合分数，比治疗前水平降低5.5分，p＝0.004(图16)；和MG-QOL15r，比治疗前水平降低4.0分，p＝0.04(图17)。

对筛选时取得的血液样品进行药物基因组学分析。进行基因组学研究[例如脱氧核糖核酸(DNA)测序、DNA拷贝数分析及核糖核酸表达谱]，并包括探索特定基因组特性是否与对研究药物的反应或抗性有关。

对在筛选期间以及所有研究和补救疗法访视期间收集的样品进行尿液分析以评估pH、比重、蛋白质(定性)、葡萄糖(定性)、酮类(定性)、胆红素(定性)、尿胆素原、潜血、血红蛋白和细胞。必要时进行显微镜检查以确认测量。

进行为期12周的测试0.3mg/kg齐鲁考普每日皮下治疗相比于安慰剂的单一、全球、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心试验(n＝130)，以评价齐鲁考普在gMG患者中的疗效。在12周的双盲、安慰剂对照期之后，所有受试者均可选择在开放标签研究扩展中接受齐鲁考普。评价受试者在主要研究和扩展研究治疗期间和之后的MG-ADL(主要终点)、QMG、MG综合分数和MG-QOL15r的变化。

该研究招募gMG患者，使其满足主要入选标准：(1)MGFA临床分类为II至IV类；(2)抗AChR抗体血清学试验阳性；(3)MG-ADL得分≥5；(4)QMG总分≥12；(5)在随机化之前至少四周或预期在12周的治疗期期间内不会发生皮质类固醇剂量或免疫抑制疗法的改变；以及在给药前至少四周未曾进行过PLEX或接受IVIG以及至少12个月未接受利妥昔单抗。基于抗AChR阳性状态选择，以确保排除预期由于缺乏补体结合抗体而对补体抑制剂疗法没有反应的患者，诸如抗MUSK抗体阳性患者；并确保所有进入该研究的患者均具有临床及实验室确认的MG诊断。研究群体并不限于“治疗难治性”患者，且允许招募跨疾病谱的患者。没有任何机理基础认为终末补体抑制仅对已用尽所有其他疗法的患者有效。

制备人肌管和神经母细胞瘤细胞的共同培养物，并与人血清一同培养以作为体外NMJ模型。将细胞在有或无10μM齐鲁考普和IgG1或IgG4格式的抗乙酰胆碱受体(AChR)637抗体的情况下培养。已知IgG1抗体促进由补体介导的C5b-9沉积，而IgG4抗体不促进由补体介导的C5b-9沉积。使用抗-C5b-9抗体(aE11，AbCam，Cambridge，UK)通过免疫荧光法来观察随后的C5b-9沉积。在与抗AChR 637IgG1一起培养但无齐鲁考普的细胞中可观察到C5b-9沉积。在相同条件下培养的但有10μM齐鲁考普的细胞中则无C5b-9沉积。由于NMJ的由补体介导的破坏促成gMG的发病机制，这一数据例证在上述人类研究中观察到的阳性临床反应的机理原理。

使用基底膜模型评估齐鲁考普的体外渗透性。在该模型中，评估齐鲁考普穿过细胞外基质(ECM)凝胶膜(按照Arends,F.et al.2016.IntechOpen,DOI:10.5772/62519中的描述制备)的扩散，并与依库丽单抗的扩散相比较。在该模型中，将化合物引入上贮库中，该上贮库通过ECM凝胶膜与下贮库分开。制备ECM凝胶膜以包括模仿那些在神经肌肉接头的基底膜中找到的基质组分的基质组分。通过检测下贮库来评估化合物穿过膜的渗透性。12小时后，超过20％的被引入上贮库的齐鲁考普已扩散至下贮库，24小时后则超过60％(见图18)。相比之下，24小时后少于20％的依库丽单抗扩散至下贮库。该结果证明与依库丽单抗相比较，齐鲁考普具有更好的穿过基底膜渗透性(约高出四倍)，表明优先穿透组织。

通过定量全身分析(QWBA)确认齐鲁考普的增强的渗透性。在本研究中，将齐鲁考普C末端的赖氨酸用

表9.生物分布比较

这些结果支持在需要C5抑制剂组织穿透并且其中依库丽单抗的组织穿透不足的组织中使用齐鲁考普来抑制C5活性。

在非人灵长类动物中使用可能的联合用药进行齐鲁考普体内药物-药物相互作用研究。首先研究环孢霉素A对齐鲁考普的药代动力学的影响，反之亦然。环孢霉素A为已知的有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制剂，且为PNH中的可能的联合用药。在施用环孢霉素A后未观察到对齐鲁考普暴露的影响，并且在施用齐鲁考普后未观察到对环孢霉素A暴露的影响。这些结果支持通过联合施用齐鲁考普和环孢霉素A来治疗受试者的补体相关适应症(例如重症肌无力)的方法。

第二体内药物-药物相互作用研究使用齐鲁考普和新生儿Fc受体(FcRN)再循环抑制剂DX-2507进行，DX-2507为DX-2504的功能上等效的变体，其具有Cys突变为Ala的突变以改进制造(描述于Nixon,A.E.et al.2015.Front Immunol.6:176中)。通过抑制FcRN，DX-2504抑制Fc介导的再循环，从而缩短IgG抗体的半衰期。施用DX-2504作为静脉内免疫球蛋白(IVIG)治疗的模型，该施用通过用大剂量的免疫球蛋白压制Fc再循环机制来缩短IgG抗体的半衰期。在食蟹猴(Cynomolgus)中伴随抗-FcRN单克隆抗体DX-2507给药的情况下，齐鲁考普的药代动力学和药效动力学没有改变。此外，在接受伴随治疗剂量的IVIG的患者中未观察到齐鲁考普水平的变化。这些结果表明FcRN抑制对齐鲁考普药代动力学没有影响并且支持通过联合施用齐鲁考普和FcRN抑制剂(DX-2504、DX-2507或IVIG)来治疗受试者的补体相关适应症(例如重症肌无力)的方法。

序列表

<110> RA制药公司(RA PHARMACEUTICALS, INC. )

<120> 采用补体抑制剂的神经疾病治疗

<130> 2011.1035PCT

<140> PCT/US2019/XXXXXX

<141> 2019-10-22

<150> 62/899,864

<151> 2019-09-13

<150> 62/844,388

<151> 2019-05-07

<150> 62/837,974

<151> 2019-04-24

<150> 62/815,575

<151> 2019-03-08

<150> 62/777,524

<151> 2018-12-10

<150> 62/748,659

<151> 2018-10-22

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注意="人工序列的描述：合成肽"

<220>

<223> N-末端Ac

<220>

<221> 位点(SITE)

<222> (1)..(6)

<223> /注意="残基之间的内酰胺桥"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N-甲基-天冬氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 叔丁基甘氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> 7-氮杂色氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> 环己基甘氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六酰基)赖氨酸

<400> 1

Lys Val Glu Arg Phe Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Tyr Pro Xaa Lys

1 5 10 15