用于治疗流感病毒疾病的给药疗法

摘要

本发明涉及用于治疗流感病毒疾病的给药疗法，涉及对流感A病毒给药具有中和活性的单克隆抗体的混合组合物而治疗流感病毒相关疾病的方法。本发明的治疗方法通过对流感A病毒将具有中和活性的单克隆抗体的混合组合物进行静脉内给药而能够治疗流感A病毒相关疾病。此外，本发明的治疗方法能够满足针对流感病毒相关疾病的生物治疗剂的尚未满足的医疗需求(unmet medical need)。

说明书

技术领域

本发明涉及对流感A病毒给药具有中和活性的单克隆抗体的混合组合物而治疗有关流感病毒的疾病的方法。

背景技术

众所周知，流感(influenza)作为由流感病毒感染导致的呼吸系统疾病，每年在冬季流行，老人和儿童尤为易感。流感病毒分为A、B、C型，其中A型和B型会传染给人或动物。流感A病毒可以根据存在于病毒表面的作为抗原的血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)而进一步细分为多种亚型(subtype)(H1N1、H3N2等)，流感B病毒没有根据亚型细分。通过目前为止已知的A型流感病毒的HA 17种类、NA 10种类的组合，可以产生具有各种亚型的病毒。

但是，据推断这种以往制剂可能与耐性病毒菌株的产生有关。此外，迄今为止，尚未批准用于没有并发症的A型流感感染或者伴随严重且威胁生命的并发症的A型流感感染对象的生物治疗剂。

为此，本申请人完成了认为通过与流感A病毒HA的保守茎(conserved stem)部位结合而使病毒活性中和的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的静脉给药用液体药物制剂。

但是，仍然需要用于治疗流感病毒疾病的安全且有效的最佳给药疗法。

发明内容

技术课题

本发明所要解决的课题是，提供将包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物向患者给药的治疗方法以治疗流感病毒相关疾病。

此外，本发明所要解决的另一课题是，提供包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的用于治疗流感病毒相关疾病的药物组合物。

此外，本发明所要解决的另一课题是，提供一种试剂盒，其包含：(a)包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物；以及(b)指导如何给药上述抗体或其抗原结合片段的混合物以治疗流感病毒相关疾病患者的说明。

此外，本发明所要解决的另一课题是，提供抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物在向患者给药而治疗流感病毒相关疾病的药物组合物的制造中的用途。

解决课题的方法

本发明提供一种流感病毒相关疾病的治疗方法，其包括将包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物向患者给药的步骤，其中，向患者给药10至120mg/kg剂量的上述抗体或其抗原结合片段的混合物。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以按照10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120mg/kg剂量向患者给药。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以按照30至110mg/kg剂量向患者给药。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以按照40至100mg/kg剂量向患者给药。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以按照45至90mg/kg剂量向患者给药。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以向静脉内给药。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以向静脉内给药90分钟。

本发明的一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含：具有包含序列号1的CDR1区域、序列号2的CDR2区域和序列号3的CDR3区域的轻链可变区域以及包含序列号4的CDR1区域、序列号5的CDR2区域和序列号6的CDR3区域的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段；以及具有包含序列号7的CDR1区域、序列号8的CDR2区域和序列号9的CDR3区域的轻链可变区域以及包含序列号10的CDR1区域、序列号11的CDR2区域和序列号12的CDR3区域的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段。

本发明的一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含：具有序列号13的多肽序列的轻链可变区域和序列号14的多肽序列的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段；以及具有序列号15的多肽序列的轻链可变区域和序列号16的多肽序列的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物可以与扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、拉尼娜米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚乙胺(rimantadine)、金刚烷胺(amantadine)、利巴韦林(ribavirin)或它们的混合物并用给药。

本发明的一实施方式中，流感病毒相关疾病可以诱发选自由流感病毒所诱发的咳嗽、头痛、发烧、肌肉痛、流鼻涕(rhinorrhea)、鼻充血(nasal congestion)、发冷、疲劳、虚弱、呼吸急促、呕吐、疼痛、腹泻、肺炎(pneumonia)和支气管炎(bronchitis)组成的组中的至少一种以上的症状。

本发明的一实施方式中，包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物可以包含(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或糖的衍生物；以及(D)氨基酸。

本发明的一实施方式中，(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体混合物为彼此不同的2种抗体的混合物时，彼此不同的2种抗体的混合比可以为9:1至1:9。

本发明的一实施方式中，(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体混合物的浓度可以为10至120mg/mL。

本发明的一实施方式中，(B)表面活性剂可以包含聚山梨醇酯、泊洛沙姆或它们的混合物。

本发明的一实施方式中，(B)表面活性剂可以包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或它们中的2种以上的混合物。

本发明的一实施方式中，(B)表面活性剂可以包含聚山梨醇酯80。

本发明的一实施方式中，(B)表面活性剂的浓度可以为0.01至1.0％(w/v)。

本发明的一实施方式中，(C)糖可以包含单糖类、二糖类、寡糖、多糖类或它们中的2种以上的混合物。

本发明的一实施方式中，(C)糖的衍生物可以包含糖醇、糖酸或它们的混合物。

本发明的一实施方式中，(C)糖可以包含单糖类、二糖类、寡糖、多糖类或它们中的2种以上的混合物，(C)糖的衍生物可以包含糖醇、糖酸或它们的混合物。

本发明的一实施方式中，(C)糖或糖的衍生物可以包含山梨糖醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或它们中的2种以上的混合物。

本发明的一实施方式中，(C)糖或糖的衍生物的浓度可以为0.1至15％(w/v)。

本发明的一实施方式中，(D)氨基酸可以包含游离氨基酸、氨基酸盐或它们的混合物。

本发明的一实施方式中，(D)氨基酸可以包含天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸或它们的盐。

本发明的一实施方式中，(D)氨基酸可以包含组氨酸、组氨酸盐或它们的混合物。

本发明的一实施方式中，(D)氨基酸的浓度可以为1至20mM。

本发明的一实施方式中，pH可以为5.5至6.5。

本发明的一实施方式中，在40±±2℃保管6周后测定的抗体单体纯度可以为95％以上。

本发明的一实施方式中，在5±±3℃/环境相对湿度条件下保管3个月以上后测定的抗体单体纯度可以为95％以上。

本发明的一实施方式中，在5±±3℃/环境相对湿度条件下保管6个月以上后测定的抗体单体纯度可以为95％以上。

本发明的一实施方式中，上述组合物可以用于静脉内、肌肉内、皮内、皮下、腹膜内、局部或它们的组合的给药。

本发明的一实施方式中，包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物可以包含(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物10至120mg/mL；(B)聚山梨醇酯800.01至1.0％(w/v)；(C)山梨糖醇0.1至15％(w/v)；以及(D)组氨酸1至20mM。

本发明的一实施方式中，在给药上述抗体或其抗原结合片段的混合物后，患者可以具有以下特征中的一种以上。

a)作为呼吸系统症状的咳嗽、咽喉痛或鼻塞的症状至少24小时期间为轻症或不出现。

b)作为全身症状的头痛、发热、诱发疼痛或疲劳感的症状至少24小时期间为轻症或不出现。

c)至少24小时期间体温维持在37.8℃以下。

本发明的一实施方式中，给药上述抗体或其抗原结合片段的混合物前，患者可以具有以下特点中的一种以上。

a)出现作为呼吸系统症状的咳嗽、咽喉痛、鼻塞或作为全身症状的头痛、发热、诱发疼痛、疲劳感中的两种以上的症状的患者。

b)筛查时有38.0℃(100.4℉)以上的高热或筛查前在24小时内有过高热，但筛查前6小时内接受过退热剂治疗的患者。

c)在上述混合物的给药前14天之内没有抗病毒剂的给药史的患者。

此外，本发明提供包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的用于治疗流感病毒相关疾病的药物组合物。

此外，本发明提供一种试剂盒，其包含：(a)包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物；以及(b)指导如何给药上述抗体或其抗原结合片段的混合物以治疗流感病毒相关疾病患者的说明。

此外，本发明提供抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物在向患者给药而治疗流感病毒相关疾病的药物组合物的制造中的用途。

发明效果

本发明的治疗方法、组合物、试剂盒或用途能够通过将针对流感A病毒具有中和活性的单克隆抗体的混合组合物进行静脉内给药而治疗流感A病毒相关疾病。此外，本发明的治疗方法能够满足针对流感病毒相关疾病的生物治疗剂的尚未满足的医疗需求(unmetmedical need)。

具体实施方式

本发明涉及将对流感A病毒具有中和活性的单克隆抗体的混合组合物进行静脉内给药而治疗流感病毒相关疾病的方法。各种方式的本发明涉及利用抗体及其抗原结合片段和其药物组合物的治疗。

为了更加容易地理解本发明，本发明中所使用的用语的定义如下。

本发明中，“抗体”按照其最宽泛的含义来使用，可以包含多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、单链抗体、杂交抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或它们的片段。具有其他变化了的结构的自然产生抗体、例如骆驼抗体也包含在该定义中。完全(intact)抗体是指，由2个重链(Heavy Chain)和2个轻链(Light Chain)借助二硫键彼此连接而成的4个多肽链形成的免疫球蛋白分子。抗体的片段尤其包含Fab、F(ab')、F(ab')2、Fv、dAb、Fd、互补性决定区域(CDR)片段、单链抗体(scFv)、2价(bivalent)单链抗体、单链噬菌体抗体、双链抗体(diabody)、三链抗体(triabody)、四链抗体(tetrabody)、含有足够与多肽的特定抗原结合的免疫球蛋白的一个以上的片段的多肽等。各个重链由重链可变区域和重链不变区域构成。重链不变区域由3个结构域(CH1、CH2和CH3)构成。各个轻链由轻链可变区域和轻链不变区域构成。轻链不变区域由1个结构域(CL)构成。重链可变区域和轻链可变区域可以进一步细分为与称为骨架区域(FR)的较保守区域一起配置的称为互补性决定区域(CDR)的高可变区域。各个重链可变区域和轻链可变区域由3个CDR和4个FR构成，它们从氨基末端至羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

本发明中，可变区域的CDR根据由Kabat等研发的系统通过通常的方法来确定(参照文献[Kabat等人，免疫学感兴趣的蛋白质序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)(5th),National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)])。本发明中所使用的CDR编号方式使用Kabat方法，但除此之外，包含根据IMGT方法、柯西亚(Chothia)方法、AbM方法等其他方法确定的CDR的抗体也包含在本发明中。

本发明中，抗体包含抗体的功能性变异体。只要抗体的功能性变异体能够为了与流感病毒特异性结合而与本发明的抗体竞争，则看作本发明的抗体的功能性变异体。功能性变异体可以包含一级结构序列实质上相似的衍生物，但不限定于此。功能性变异体可以是与亲本抗体的氨基酸序列比较选择性包含一个以上的氨基酸的置换、插入、缺失或它们的组合的氨基酸序列的抗体。进一步，功能性变异体可以在氨基末端或羧基末端之一或全部上包含氨基酸序列的截短体(truncated form)。本发明的功能性变异体与本发明的亲本抗体相比，可以具有相同、不同、更高或更低的结合亲和力，但仍然能够与流感病毒结合。属于本发明的范围的功能性变异体与本说明书公开的抗体可以具有约50～99％、约60～99％、约80～99％、约90～99％、约95～99％或约97～99％氨基酸序列同源性。为了最佳地排列要比较的氨基酸序列并定义相似或相同的氨基酸残基，可以使用计算机算法中本领域技术人员已知的Gap或Bestfit等。功能性变异体可以利用包括PCR方法、利用寡聚核苷酸的突变生成和部分突变生成的公知的一般分子生物学方法使亲本抗体或其一部分发生改变或者利用有机合成方法来获得，但不限定于此。

本发明中“抗原结合片段”是指，具有能够与被完全抗体结合的抗原进行特异性结合的能力的、抗体的一个以上的片段。例示性的抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2以及Fv等，但不限定于此。

本发明中“混合物”的含义是，两种以上的物质不发生化学反应而是仅物理混合的物质。

本发明中“给药”的含义是，为了实现治疗学目的(例：流感病毒相关疾病)的物质(例：抗-流感病毒抗体混合物)的给药。

本发明中“流感A病毒(influenza A virus)”作为属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的包膜病毒(enveloped virus)，具有形成了8个片段的负义单链(Negative-sense，single-strand)RNA(核糖核酸(ribonucleic acid))作为基因组，分为A、B和C组，根据作为主要表面蛋白质的HA(血凝素)和NA(神经氨酸酶)再次分为多种亚型(subtype)。迄今为止，已知有17种HA和10种NA。

本发明中“对象”包括所有的人或非人动物。用语“非人动物”包括非人灵长类、羊、狗、猫、兔子以及鼬獾之类的脊椎动物，小鼠、大鼠以及豚鼠之类的啮齿类，鸡之类的鸟类，两栖类和爬虫类，但不限定于此。优选的实施方式中，对象为非人灵长类、羊、狗、猫、兔子以及鼬獾之类的哺乳类或啮齿类。更优选的实施方式中，对象为人。用语“对象”、“患者”以及“个体”在本申请中可互交使用。

本发明中“试剂盒”是指，包含为了给药用于治疗流感A病毒相关疾病的本发明的抗-流感A病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的成分的经包装的制品。该试剂盒优选包含维持试剂盒的成分的容器或盒子。盒子或容器附有食品药品管理局批准的方案或标签。盒子或容器中具有在塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器内含有的本发明的成分。该容器可以为带盖的管或瓶。试剂盒还包含用于给药本发明的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的说明书。

本申请中进一步详细描述本发明的多种方面。

本发明的彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段

本发明的一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、单链抗体、杂交抗体、嵌合抗体、人源化抗体或它们的片段作为抗体。

本发明的另一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含人抗体。

本发明的另一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含在抗体的IgG分类中。

本发明的又另一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以包含：具有包含序列号1的CDR1区域、序列号2的CDR2区域和序列号3的CDR3区域的轻链可变区域以及包含序列号4的CDR1区域、序列号5的CDR2区域和序列号6的CDR3区域的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段；以及具有包含序列号7的CDR1区域、序列号8的CDR2区域和序列号9的CDR3区域的轻链可变区域以及包含序列号10的CDR1区域、序列号11的CDR2区域和序列号12的CDR3区域的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段。

本发明的又另一实施方式中，彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物可以具有包含序列号13的多肽序列的轻链可变区域和序列号14的多肽序列的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段；以及包含序列号15的多肽序列的轻链可变区域和序列号16的多肽序列的重链可变区域的抗体或其抗原结合片段。

本发明的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物

本申请中用语“本发明的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物”可与“稳定的液体药物制剂”互换使用。

本发明的组合物包含(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或糖的衍生物；以及(D)氨基酸。

此外，本发明的组合物作为包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的流感病毒相关疾病治疗用药物组合物，提供将10至120mg/kg剂量的上述抗体或其抗原结合片段的混合物进行静脉内给药的流感病毒相关疾病治疗用药物组合物。

本申请的说明书中，用语“不包含”的含义是完全不包含相应成分。此外，该用语的含义是，实质上不包含相应成分，即按照对抗体的活性、液体药物制剂的稳定性以及粘度不造成影响的范围来包含，例如，以液体药物制剂的整体重量为基准，按照0至1％(w/v)、0至1ppm(w/v)或0至1ppb(w/v)包含。

本发明的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物分别可以根据通常的方法按照粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳液、糖浆、气雾剂等口服剂型、外用剂、栓剂灭菌注射溶液、预填充注射(pre-filled syringe)溶液剂的形态或冻干(lyophilized)的形态来剂型化。详细而言，要制剂化的情况下，可以使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制造。用于口服给药的固体制剂中包含片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，这样的固体制剂可以在上述提取物中混合至少一种以上的赋形剂、例如淀粉、碳酸钙(calciumcarbonate)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、明胶等来制造。此外，除了单纯的赋形剂以外，也可以使用硬脂酸镁、滑石之类的润滑剂。作为用于口服的液态制剂，混悬剂、口服液、乳剂、糖浆剂等是符合的，除了经常使用的作为单纯稀释剂的水、液体石蜡以外，可以包含多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于口服给药的制剂中包含灭菌的水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂以及栓剂。作为非水性溶剂、混悬剂，可以使用丙二醇(propyleneglycol)、乙二醇、橄榄油之类的植物性油，油酸乙酯之类的可注射酯等。作为栓剂的基料，可以使用维比索尔(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂精脂(laurinbutter)、甘油明胶等。

(A)抗体或其抗原结合片段

本发明的组合物在一实施方式中可以包含上述的包含本发明的彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物。

抗体或其抗原结合片段的混合物的浓度可以在对本发明的组合物的稳定性和粘度实质上不造成不良影响的范围内自由调节。

本发明的一实施方式中，上述抗体或其抗原结合片段的混合物的浓度可以为5至200mg/mL。本发明的另一实施方式中，上述浓度可以为10至120mg/mL。本发明的又另一实施方式中，上述浓度可以为20至100mg/mL。上述浓度处于该范围内的情况下，能够优异地表现出长期稳定性。上述浓度可以在对本发明的液体药物制剂的稳定性实质上不造成不良影响的范围内自由调节。

(B)表面活性剂

本发明中“表面活性剂”有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚山梨醇酯(Polysorbate))、聚氧乙烯烷基醚(例如，Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如，曲拉通-X(Triton-X))、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如，泊洛沙姆(Poloxamer)、普朗尼克(Pluronic))、十二烷基硫酸钠(SDS)等，但不限于此。

本发明的一实施方式中，表面活性剂可以包含聚山梨醇酯、泊洛沙姆或它们的混合物。本发明的另一实施方式中，表面活性剂可以包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或它们中的两种以上的混合物。发明的另一实施方式中，表面活性剂可以包含聚山梨醇酯80。

本发明的一实施方式中，表面活性剂的浓度可以为0.001至10％(w/v)。本发明的另一实施方式中，上述浓度可以为0.01至1.0％(w/v)。本发明的又另一实施方式中，上述浓度可以为0.05至0.5％(w/v)。

上述浓度处于该范围内的情况下，能够优异地表现出本发明的组合物的稳定性。上述浓度可以在对本发明的液体药物制剂的稳定性实质上不产生不良影响的范围内自由调节。

(C)糖或糖的衍生物

本发明中“糖”可以包含单糖类、二糖类、寡糖、多糖类或它们中的两种以上的混合物。作为单糖类的例子，有葡萄糖、果糖、半乳糖等，但不限于此。作为二糖类的例子，有蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖等，但不限定于此。作为寡糖的例子，有低聚寡糖、低聚半乳糖、甘露寡糖等，但不限于此。作为多糖类的例子，有淀粉、糖原、纤维素、几丁质、果胶等，但不限于此。

本发明中“糖的衍生物”可以包含糖醇、糖酸或它们的混合物。作为糖醇的例子，有甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇等，但不限于此。作为糖酸的例子，有醛糖酸(甘油酸等)、酮糖酸(神经氨酸等)、糖醛酸(葡糖醛酸等)、糖二酸(酒石酸等)等，但不限于此。

本发明的一实施方式中，糖可以包含单糖类、二糖类、寡糖、多糖类或它们中的两种以上的混合物，糖的衍生物可以包含糖醇、糖酸或它们的混合物。本发明的一实施方式中，糖或糖的衍生物可以包含山梨糖醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖或它们中的两种以上的混合物。

本发明的一实施方式中，糖或糖的衍生物的浓度可以为0.01至30％(w/v)。本发明的另一实施方式中，上述浓度可以为0.1至15％(w/v)。本发明的又另一实施方式中，上述浓度可以为1.0至10％(w/v)。上述浓度处于该范围内的情况下，能够优异地表现出本发明的组合物的稳定性。上述浓度可以在对本发明的液体药物制剂的稳定性实质上不产生不良影响的范围内自由调节。

(D)氨基酸

本发明中“氨基酸”可以包含游离氨基酸、氨基酸盐或它们的混合物。上述游离氨基酸(free amino acid)的含义是，不形成氨基酸间的肽键或氨基酸与其他分子之间的酯(ester)键等的游离状态的氨基酸。作为氨基酸的例子，有天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸等，但不限于此。作为氨基酸盐的例子，有天冬氨酸盐、组氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等，但不限于此。

本发明的一实施方式中，氨基酸可以包含天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸或它们的盐。本发明的另一实施方式中，氨基酸可以包含组氨酸、组氨酸盐或它们的混合物。

本发明的又另一实施方式中，氨基酸可以包含组氨酸和组氨酸-HCl的混合物。

本发明的一实施方式中，氨基酸可以包含游离氨基酸、氨基酸盐或它们的混合物。

本发明的又另一实施方式中，上述氨基酸可以为缓冲剂。

上述“缓冲剂”的含义是使酸或碱导致的pH的变化最小化的中和性物质，是指即使没有pH调节剂也会维持特定范围的pH的物质。

本发明的一实施方式中，氨基酸的浓度可以为0.1至40mM。本发明的另一实施方式中，上述浓度可以为1至20mM。本发明的又另一实施方式中，上述浓度可以为5至15mM。上述浓度处于该范围内的情况下，能够优异地表现出本发明的组合物的稳定性。上述浓度可以在对本发明的液体药物制剂的稳定性实质上不产生不良影响的范围内自由调节。

(E)pH

本发明中，稳定的液体药物制剂的pH可以为5.5至6.5。在pH处于该范围内的情况下，能够优异地表现出长期稳定性。pH可以利用缓冲剂或氨基酸来调节。换言之，包含少量的缓冲剂或氨基酸的情况下，即使没有另外的pH调节剂，也能够表现出上述范围的pH。

本发明的另一实施方式中，上述pH可以利用追加的pH调节剂来调节。pH调节剂有酸或碱(例如，氢氧化钠)等，但不限于此。

(F)其他成分

本发明的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物可以在对抗体的活性、制剂的稳定性实质上不产生不良影响的范围内追加包含本技术领域公知的添加剂。

本发明的另一实施方式中，上述添加剂可以包含追加缓冲剂、稀释剂、溶解剂、pH调节剂、镇静剂、其他无机或有机盐、抗氧化剂、水性载体或它们的混合物等，但不限于此。本发明的又另一实施方式中，可以进一步包含水性载体、抗氧化剂或它们中的两种以上的混合物。水性载体可以包含制药中允许(向人给药时安全且无毒性)且在本发明的液体药物制剂的制造中有效的载体。

(G)“稳定的”液体药物制剂

本发明的“稳定的”液体药物制剂中，用语“稳定的”的含义是，本发明的抗体在制造工序期间和/或保管/储存时实质上保持物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性。测定抗体的稳定性的多种分析技术可以在本技术领域中容易地使用。

本发明中“物理稳定性”可以利用本技术领域公知的方法来评价，这样的方法可以包括测定光(吸光或光学密度)样品的表观衰减等。这样的光衰减测定与制剂的浊度相关。此外，对于物理稳定性，可以测定高分子量成分含量、低分子量成分含量、完全蛋白质量、不溶性异物粒子数等。

本发明中“化学稳定性”可以通过本技术领域公知的方法来评价，这样的方法可以包括对化学方式改变的形态的抗体进行检测并定量化的评价等。此外，对于化学稳定性，可以利用离子交换色谱测定电荷异质体(例如，作为脱酰胺化或氧化的结果而发生)等。利用上述离子交换色谱的电荷异质体测定可以通过酸性或碱性峰等来测定。

本发明中“储存稳定性”的含义是，例如在搬运中，即使是变化的气候条件、上升的温度以及大气湿度环境、剪切应力作用下的环境等的情况下，抗体也实质保持生物活性。上述储存稳定性可以通过在长时间上升的温度和大气湿度环境等中测定抗体的生物活性的多种分析方法法来测定。

本发明中“生物活性”可以通过本技术领域中公知的方法来评价，这样的方法可以包含通过酶联免疫吸附测定(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay，ELISA)来测定抗原结合亲和度等。

本发明的一实施方式中，液体药物制剂可以在长时间下稳定。

本发明的一实施方式中，用语“稳定的”液体药物制剂的含义是，满足以下情形中的一种以上的液体药物制剂。

外观分析

-在温度40±±2℃、相对湿度75±±5％以及密闭条件下保管6周后，外观上维持透明程度的液体药物制剂；

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，外观上维持透明程度的液体药物制剂；

pH

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，满足pH测定结果6.0±±0.5的液体药物制剂；

无菌状态

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，在隔离器(Isolaotor)内培养基的微生物不生长的液体药物制剂；

抗体浓度

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管6周后，由HIC-HPLC测定的单抗体的浓度为50±±5.0mg/mL、或者构成抗体混合物的单抗体各自浓度为25±±2.5mg/mL且抗体混合物的浓度为50±±5.0mg/mL的液体药物制剂；

-在温度25±±2℃、相对湿度60±±5％以及密闭条件下保管6周后，由HIC-HPLC测定的单抗体的浓度为50±±5.0mg/mL、或者构成抗体混合物的单抗体各自的浓度为25±±2.5mg/mL且抗体混合物的浓度为50±±5.0mg/mL的液体药物制剂；

-在温度40±±2℃、相对湿度75±±5％以及密闭条件下保管6周后，由HIC-HPLC测定的单抗体的浓度为50±±5.0mg/mL、或者构成抗体混合物的单抗体各自的浓度为25±±2.5mg/mL且抗体混合物的浓度为50±±5.0mg/mL的液体药物制剂；

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，由HIC-HPLC测定的单抗体的浓度为50±±5.0mg/mL、或者构成抗体混合物的单抗体各自的浓度为25±±2.5mg/mL且抗体混合物的浓度为50±±5.0mg/mL的液体药物制剂；

完全免疫球蛋白G的含量(完全(Intact)IgG％)

-在温度40±±2℃、相对湿度75±±5％以及密闭条件下保管6周后，由芯片基(Chip-based)CE-SDS测定的完全免疫球蛋白G的含量(Intact IgG％)为95.0至100％的液体药物制剂；

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，由非还原CE-SDS测定的完全免疫球蛋白G的含量(完全IgG％)为90.0至100％的液体药物制剂；

完全重链和轻链的含量(完全(Intact)HC+LC％)

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，由还原CE-SDS测定的完全轻链和重链的含量(完全HC+LC％)为95.0至100％的液体药物制剂；

抗体单体的含量

-在温度40±±2℃、相对湿度75±±5％以及密闭条件下保管6周后，由SEC-HPLC测定的抗体单体的含量为95.0至100％的液体药物制剂；

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，由SEC-HPLC测定的抗体单体的含量为95.0至100％的液体药物制剂；

流感A病毒HA结合亲和度

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管6周后，由细胞酶联免疫吸附测定(Cellular Enzyme-Linked Immunosorbent assay，CELISA)或ELISA测定的HA结合亲和度为70至130％的液体药物制剂；

-在温度25±±2℃、相对湿度60±±5％以及密闭条件下保管6周后，由CELISA(细胞酶联免疫吸附测定)或ELISA测定的HA结合亲和度为70至130％的液体药物制剂；

-在温度40±±2℃、相对湿度75±±5％以及密闭条件下保管6周后，由CELISA(细胞酶联免疫吸附测定)或ELISA测定的HA结合亲和度为70至130％的液体药物制剂；

-在温度5±±3℃、环境湿度以及密闭条件下保管12个月后，由CELISA(细胞酶联免疫吸附测定)或ELISA测定的HA结合亲和度为70至130％的液体药物制剂；

(H)稳定的液体药物制剂的制造方法

本发明的稳定的液体药物制剂的制造方法可以利用公知的方法来制造，不会受到特定方法的限制。

本发明的一实施方式中，上述制造方法可以为包括如下步骤的制造稳定的液体药物制剂的方法：i)制造在包含糖或糖的衍生物的溶液中添加有氨基酸的混合溶液的步骤；ii)交换i)步骤的混合溶液与包含抗体或其抗原结合片段的混合物的溶液间的缓冲液而制造包含抗体或其抗原结合片段的混合溶液的步骤；以及iii)在ii)步骤的包含抗体或其抗原结合片段的混合溶液中添加包含表面活性剂的溶液的步骤。

本发明的一实施方式中，包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的稳定的液体药物制剂的制造方法可以将各个抗体或其抗原结合片段利用上述制造方法而制造稳定的液体药物制剂后将其混合、或者制造抗体或其抗原结合片段的混合物后利用上述制造方法来制造稳定的液体药物制剂。

本发明的一实施方式中，制造方法在制造时可以不包括冻干工序或包括冻干工序。

本发明的另一实施方式中，制造方法不包括冻干工序的情况下，上述制造方法可以进一步包括制造液体药物制剂且进行灭菌等处理后立即装入至密闭容器的步骤。

本发明的另一实施方式中，制造方法包括冻干工序的情况下，上述制造方法可以进一步包括制造液体药物制剂且冻干后、或者制造本发明的液体药物制剂、冻干且保管/储存后补充或替换因冻干和/或保管/储存而被去除或改变的成分的步骤。此外，本发明的液体药物制剂中，可以包括仅将除了可能因冻干和/或保管/储存而被去除或改变的成分以外的成分冻干后、或仅将该成分冻干且保管/储存后添加上述曾排除在外的成分的步骤。

[稳定的液体药物制剂的用途]

本发明的稳定的液体药物制剂可以用于流感病毒感染的诊断、预防或治疗。本发明的一实施方式中，本发明的稳定的液体药物制剂可以用于来源于流感病毒感染的疾病的诊断、预防或治疗。本发明的另一实施方式中，来源于流感病毒感染的疾病有肺炎、中耳炎等，但不限于此。

本发明的一实施方式中，上述稳定的液体药物制剂可以用于静脉内、肌肉内、皮内、皮下、腹膜内、局部或其组合的给药。

本发明的一实施方式中，上述稳定的液体药物制剂可以用于1次或多次给药。

本发明的一实施方式中，上述液体药物制剂内的以抗体为首的其他成分的浓度如上，液体药物制剂的整体体积可以为0.1至100mL。

本发明的液体药物制剂的给药量以及给药时机可以根据疾病的种类、疾病的严重程度和进展状态、患者的健康和对治疗的反应、以及进行治疗的医生的判断而发生变化，不会受到特定给药量和给药时机的限制。

[诊断、预防或治疗方法]

本发明提供流感病毒诊断、预防或治疗方法，其包括：将包含(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或糖的衍生物；以及(D)氨基酸的包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物向患者给药。

此外，本发明中，作为抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物在用于向患者给药而治疗流感病毒相关疾病的药物组合物的制造中的用途，提供给药10至120mg/kg剂量的彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的用途。

本发明的一实施方式中，上述预防或治疗方法可以将本领域技术人员已知的治疗剂一起给药。本发明的另一实施方式中，上述预防或治疗方法可以进一步包括将抗-病毒药物并用给药的步骤。

本发明的又另一实施方式中，上述抗-病毒药物可以为抗-流感病毒单克隆抗体、抗-流感病毒多克隆抗体、DNA聚合酶抑制剂、siRNA制剂或治疗疫苗，但不限于此。

[稳定化方法]

本发明提供将抗体在液体药物制剂内稳定化的方法，其包括制造包含(A)彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物；(B)表面活性剂；(C)糖或糖的衍生物；以及(D)氨基酸的稳定的液体药物制剂。

[试剂盒]

本发明提供一种试剂盒，其包含：包含(A)抗-流感病毒抗体或彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体混合物、(B)表面活性剂、(C)糖或糖的衍生物、以及(D)氨基酸的稳定的液体药物制剂；以及以密闭的状态收纳上述稳定的液体药物制剂的容器。

此外，本发明提供一种试剂盒，其包含：(a)包含彼此不同的2种以上的抗-流感病毒抗体或其抗原结合片段的混合物的组合物；以及(b)指导如何给药10至120mg/kg剂量的上述抗体或其抗原结合片段的混合物以治疗流感病毒相关疾病患者的说明。

本发明的一实施方式中，上述容器可以由玻璃、聚合物(塑料)、金属等物质形成，但不限于此。本发明的一实施方式中，上述容器为瓶、样品瓶、注射器或管，但不限于此。

本发明的一实施方式中，上述容器可以为玻璃或聚合物样品瓶、或者玻璃或聚合物预装注射器。

本发明的一实施方式中，上述容器的内部可以未涂布有硅油。在涂布有硅油的情况下，稳定性可能下降。上述容器可以为1次给药用容器或多次给药用容器。

关于上述样品瓶、药筒、预装注射器、自动注射器等具体的制品形态以及将上述稳定的液体药物制剂填充于上述样品瓶、药筒、预装注射器、自动注射器等中的方法，只要是本发明所属技术领域的一般技术人员就可以容易地获取或实施。例如，美国专利第4,861,335号、第6,331,174号等公开了预装注射器的具体制品形态以及填充方法。例如，美国专利第5,085,642号、第5,681,291号等公开了自动注射器的具体制品形态以及组装方法。作为上述样品瓶、药筒、预装注射器、自动注射器等，可以直接使用市售的制品，或者使用根据上述稳定的液体药物制剂的物性、给药部位、给药量等而单独定制的制品。

本发明的一实施方式中，上述试剂盒可以进一步包含提供上述稳定的液体药物制剂的使用方法、保管方法或者这些全部的指导事项。上述使用方法可以包括流感病毒感染的诊断、预防或治疗方法，可以包括给药途径、给药量和给药时机。

本发明的一实施方式中，从商业以及使用者观点出发，上述试剂盒可以包含所需的其他工具。本发明的另一实施方式中，上述其他工具可以包含针、注射器等。

本发明的一实施方式中，上述试剂盒可以进一步包含药剂学上允许的赋形剂，药剂学上允许的赋形剂的含义是，用于制造可容许的或方便的剂型(dosage form)的与抗体之类的活性分子组合的灭活物质。药剂学上允许的赋形剂是在所使用的给药量和浓度下对接受者无毒、且能够与包含单克隆抗体的组合物的其他成分并存的赋形剂。

以下，根据实施例来详细说明本发明。但是，以下的实施例仅例示本发明的内容，发明的范围不受实施例的限制。本发明中所引用的文献以及本申请人已申请的韩国专利申请第10-2011-0020061号、韩国专利申请第10-2012-0107512号、韩国专利申请第10-2014-0036601号以及韩国专利申请第10-2017-0100975号在本发明的说明书中作为参考引入。

实施例1.流感患者中单独给药抗-流感病毒抗体混合物时(静脉内给药)安全性和治疗效果评价

本临床试验是在制造抗-流感病毒抗体CT-P22与CT-P23的比率为1:1的抗体混合物(本发明中称为CT-P27)后，在没有并发症的急性A型流感(病毒)感染试验对象中为了评价本CT-P27的有效性和安全性而设计的随机、双盲、多中心、安慰剂对照第2b期试验。

患者只有完全符合以下基准才能够注册本临床试验。

1.满19-64岁的男性或女性试验对象。

2.能够自愿提供书面同意的试验对象。

3.在试验药物给药前48小时内发病的试验对象。如果访问日程需要调整，则可以允许追加12小时(最长发病时间：60小时之内)。

※注意事项：发病时间由以下(a)、(b)中最早的时间来定义：(a)体温达到38.0℃(100.4℉)以上的最早测定的时间，或者

(b)试验对象出现至少两种呼吸系统或全身症状的时间(中度(moderate)至重度(severe))

4.筛查时以由试验对象报告以及书写的Flu-iiQ

(a)呼吸系统症状(咳嗽、咽喉痛、或鼻塞)或者

(b)全身症状(头痛、发热、诱发浑身酸痛、或疲劳感)。

5.筛查时有38.0℃(100.4℉)以上的高热或筛查前24小时内有过高热，但筛查前6小时内接受了退热剂治疗的试验对象。

6.筛查时请求人提供或利用事前协商的快速流感诊断检测而获得A型流感诊断的试验对象。如果在同意书签字前有诊断为A型流感的结果，且该结果是通过事前与请求人协商的快速流感诊断检测获得，则该结果可以使用。

7.在所有男女试验对象中，试验对象和其伴侣(可能怀孕)同意在试验期间以及试验药物给药后5个月期间使用非常有效的避孕方法。

a)接受外科绝育手术的时间少于试验对象同意日前6个月的男女试验对象与其伴侣需要同意在试验期间以及试验药物给药后5个月期间使用有效的避孕方法。

b)为了绝经期女性将归类为非可孕期，必须在对象同意日前的12个月之前经历了最后月经。

8.身体质量指数小于35kg/m

此外，患者只要符合以下基准中的一种就无法注册本临床试验。

1.根据试验人的判断可能无法完成所需全部试验访问或流程者。

2.30天(或5倍半减期，以更长的时间为基准)之内接受过其他临床试验用药品或参与了其他临床试验者。

3.试验药物给药前曾在包含CT-P27的抗-流感单克隆抗体疗法(anti-influe nzamonoclonal antibody)中暴露者。

4.对单克隆抗体(monoclonal antibody)有过敏史或对治疗成分存在已知过敏性者。

5.由于流感而正在接受抗病毒剂治疗(例，扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、金刚乙胺(rimantadine)、金刚烷胺(amantadine)、拉尼娜米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)或利巴韦林(ribavirin))或者在试验药物给药前14天之内有过这种抗病毒剂的给药史者。

6.试验药物给药前21天之内接种过针对流感的减毒活疫苗或灭活病毒疫苗者。

7.存在包含以下情况中的一种以上的医学状态者：

a)对流感B型感染呈现阳性反应或对流感A+B型感染呈现阳性反应时。

b)试验药物给药前12个月之内存在符合纽约心脏学会(New York HeartAssociation)III级或IV级功能状态的症状的充血性心力衰竭的既往史或现病史。

c)筛查检查时，在12-导ECG上存在临床显著异常结果，根据试验人的临床判断可能有碍试验对象的安全或对试验结果造成影响时。

※此处包含以下事项，但不局限于此：PR间隔>200msec，修正的QT间隔[QTc]>450msec(男性)以及>470msec(女性)，或者心脏阻滞(heart block)、右束支传导阻滞(right bundle branch block)或左束支传导阻滞(left bundle branch block)的所有证据。

d)根据试验人的判断，存在判断为可能对试验对象的试验参与能力或试验结果造成影响的临床状态或器官功能障碍的既往病史或现病史者。

e)肝功能检查中具有异常结果者。包括筛查中血清谷草转氨酶(aspartatetransaminase，AST)值为ULN的3倍以上、血清谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)值为ULN的3倍以上或碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)值为ULN的3倍以上的情况。

f)肾功能检查中具有异常结果者。包括筛查中血清肌酐值为ULN的1.7倍以上，并且肌酐清除率为75mL/min以下的情况。

g)试验人判断具有活动性结核者。

h)未受控制的糖尿病(以已知的糖化血红蛋白(HbA1C)>8％的情况来定义)。

i)未受控制的高血压(以已知的收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥160mmHg或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥100mmHg的情况来定义)。

j)目前为B型感染、C型感染或人免疫缺陷病毒(HIV)感染状态且留有记录者。

k)试验药物给药前30天之内需要使用非口服抗生素或住院的重症感染者。

l)未受控制且临床上显著的极性或慢性呼吸系统疾病者(例如，慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维症、支气管扩张症、哮喘或细菌性肺炎)。

m)试验药物给药前2年之内的恶性肿瘤既往病史(治愈的皮肤的基底细胞癌或浅表性宫颈癌除外)或目前有活性恶性肿瘤者。

8.由于疾病的严重程度而目前已经住院或目前需要住院、或者试验药物给药后1个月之内有选择性住院计划的试验对象。

9.由于基础疾病或流感感染而需要氧疗的试验对象。

10.接受过骨髓移植、实质性器官移植者。

11.使用了全身性类固醇、其他免疫抑制剂者(达到5至10mg/天的口服类固醇、达到10mg/周的甲氨蝶呤(methotrexate)除外)。

12.需要定期/间歇血液透析或腹膜透析的试验对象。

13.怀孕或哺乳中的试验对象。

14.根据试验人的判断，由于以诊断检查结果为代表的其他原因而不适合参与临床试验或心理、情绪问题、障碍或其导致的治疗状态中可能使书面同意无效或者在遵守临床试验计划书事项方面存在局限的情况，或者可能不理解临床试验计划书上的条件、指导、限制、临床试验的性质、范围以及可能发生的结果者。或者，无法提供同意书或无法完全遵守临床试验计划书者。

本临床试验由筛查、给药、给药后这3个临床试验期间构成。试验对象在试验药物治疗前24小时之内接受快速流感诊断检查，为了有资格注册，对于A型流感病毒的快速诊断检查结果必须为阳性。A型流感病毒的存在仅以成功注册的试验对象为对象通过定量聚合酶链反应法(quantitative polymerase chain reaction，qPCR)和细胞培养来确认。快速诊断检查结果虽然A型流感病毒为阳性但qPCR或细胞培养结果为阴性的试验对象继续试验，以安全性为目的进行跟踪观察。

注册本临床试验的共228名试验对象被随机分配到90mg/kg的CT-P27、45mg/kg的CT-P27或安慰剂组这三组中的一组。随机分配根据1年内的流感疫苗接种史(是或不是)和是否参与药代学亚临床试验(是或不是)而进行分层。所有注册的试验对象在第1天进行了静脉内单次90分钟(±15分钟)的90mg/kg的CT-P27、45mg/kg的CT-P27或安慰剂的给药。此外，以为了参与药代学亚试验而在同意书上签名的共58名的试验对象为对象实施药代学亚试验(表1)。

[表1]

试验对象组

1)治疗意向组：随机分配到试验药物或安慰剂组中所有试验对象

2)治疗意向感染组：通过qPCR或细胞培养确诊A型流感的所有随机试验对象

3)安全性组：无论多少只要接受给药试验药物或安慰剂的所有随机试验对象

4)药代学组：通过qPCR或细胞培养确诊A型流感且给药试验药物的完全剂量，给药后至少有一个PK检测物的所有随机试验对象

为了临床评价、鼻咽涂片收集和采血，试验对象以预先规定的时间间隔进入试验机构。此外，试验对象在第1天至第8天在日志中记录Flu-iiQ

[表2]

试验对象记录项目和日程

结果

1-1.安全性评价

安全性评价作为临床试验二级评价变量，按照异常事例(包括重大异常事例)、诊断检查(血液学、生物化学、尿分析)、生命体征测定(血压、心率和呼吸速率、体温)、过敏反应监控、心电图(ECG)检查、身体检查意见、体重、怀孕检查、胸部X射线检查、对于可疑ADE的评价、免疫原性评价等项目来实施。

i.异常事例概要

本研究的累积安全性数据包含2016-2017年注册患者的直至第110天/EOS、2017-2018年注册患者的直至第15天的数据，异常事例的总体概要示于以下表3中。总体而言，113件治疗后发生的异常事例在68名(29.8％)患者中发生。大部分治疗后发生的异常事例的强度表现为1级或2级，没有4级和5级。所有治疗后的异常事例中，90mg/kg的CT-P27给药组中的7名(8.0％)、45mg/kg的CT-P27给药组中的5名(5.6％)、安慰剂组中的3名(6.0％)患者中发生的异常事例被看作是与本药有关。

治疗后发生的重大异常事例在1名患者中发生。这在90mg/kg的CT-P27给药组中发生，研究人员认为该异常事例是由肺炎菌所导致，与本药无关。

治疗后异常事例中，输注相关反应或过敏性反应在90mg/kg的CT-P27给药组中的5名(5.7％)、45mg/kg的CT-P27给药组中的2名(2.2％)、安慰剂组中的1名(2.0％)患者中发生。共8件中7件异常事例强度为1级，1件为2级。异常事例中没有由输注相关反应或过敏性反应导致的中断事例，所有患者均康复。

治疗后发生的异常事例没有因反应导致的本药的给药中断案例以及死亡事件。

[表3]

对于治疗后异常事例的概要

-各摘要部分中，患者超过1件而被报告事例的情况下，按照1件来计算，并且仅计算最严重的情况。各事例仅在关系被定义为“可能(Possible)”、“很可能(Probable)”“明确(Definite)”的情况下判断为有关。

ii.免疫原性

第110天/EOS的免疫原性结果中，包含2016-2017年注册患者中完成临床的患者的数据。第110天/EOS对于CT-P22药物的抗体(ADA)阳性反应仅在45mg/kg的CT-P27给药组的2名患者中出现，2名患者的中和抗体(Nab)反应均为阴性。此外，2名患者中没有出现药物输注反应或过敏反应，直至第8天流感症状和热全部消失，也没有测定流感A病毒效价。没有出现对于CT-P23药物的抗体(ADA)阳性反应的患者(表4和5)。

[表4]

对于CT-P22的免疫原性结果的概要

[表5]

对于CT-P23的免疫原性结果的概要

1-2.治疗效果评价

i.直至流感症状消失的时间

如果Flu-iiQ

-呼吸系统症状：咳嗽、咽喉痛、鼻塞

-全身症状：头痛、发热、浑身酸痛、疲劳感

分析结果，90mg/kg和45mg/kg的CT-P27组与安慰剂组相比，流感症状消除为止的时间均明显减少(表6)。

[表6]

对于治疗意向感染组中流感症状消失为止的时间的统计结果

1)按照对象日志中记录的最后的日期/时间来中途截断

2)[症状消除开始日期/时间]-[给药开始日期/时间]

ii.、消除流感症状和发热(<37.8℃)为止的时间

如果Flu-iiQ

-呼吸系统症状：咳嗽、咽喉痛、鼻塞

-全身症状：头痛、发热、浑身酸痛、疲劳感

此外，发热消除如下定义。

-至少24小时期间的体温为<37.8℃的情况

分析结果，90mg/kg和45mg/kg的CT-P27组与安慰剂组相比，消除流感症状和发热(<37.8℃)为止的时间均显著减少(表7)。

[表7]

对于治疗意向感染组中消除流感症状和发热(<37.8℃)为止的时间的统计结果

1)按照对象日志中记录的最后的日期/时间来中途截断

2)[症状消除开始日期/时间]-[给药开始日期/时间]。