核黄素的有益于肠道健康的用途

摘要

核黄素可对支持健康人的肠道健康具有有益作用。特别是它可以缓解腹泻或便秘，调节排便频率，并且调节排便紧迫度。剂量使核黄素的每日摄入(通过膳食和补充剂消耗)高于RDA。

说明书

发明内容

本发明涉及核黄素用于特别是在患有便秘和/或腹泻的健康人中调节排便的用途。

背景技术

轻度功能性胃肠道疾病很普遍，其特征是腹痛和不适、排便习惯改变为主要是便秘型或腹泻型、以及排便急迫。虽然它们不会危及生命，这些症状仍会对全球数百万人的生活质量造成重大影响。慢性便秘影响全球约12％的人口，而肠易激综合症在全球的患病率为约11％。由于就诊初级保健提供者、处方药和非处方药以及工作场所缺勤，轻度功能性胃肠道疾病导致的公共卫生成本相当可观。

功能性胃肠道疾病的原因尚未完全阐明，但是存在一些有希望的线索。其涉及慢性炎症，特别是在肠粘膜中。某些基因似乎增加发生胃肠道疾病的风险。肠脑轴功能障碍也可能很重要。此外，肠道微生物组可以帮助减轻炎症和维持肠道上皮的完整性，从而改善肠道屏障功能并在诸如肠易激综合症的疾病中发挥关键作用。

人们期望提供一种营养品或药物，其可帮助调节未遭受便秘和/或腹泻的健康人以及对于那些正遭受便秘和/或腹泻的健康人的肠活动。

具体实施方式

已经发现，根据本发明，核黄素的摄入与肠调节之间存在相关性，特别是在某些人群，例如健康但正在遭受腹泻或便秘的人群中。随着核黄素摄入的增加，最常见的粪便类型变为更正常的类型并远离腹泻或便秘(图1)，排便频率更可能是正常的(图2)，且排便紧迫度随着核黄素摄入的增加已正常化(图4)。

因此，本发明的一个实施方案是一种促进肠道健康的方法，所述方法包括向遭受腹泻或便秘或处于腹泻或便秘风险的健康人施用有效量的核黄素。本发明的另一个实施方案是核黄素在制造在遭受腹泻或便秘或处于腹泻或便秘风险的健康人中促进肠道健康的药物或营养品或食品中的用途。另一个实施方案是核黄素在遭受腹泻或便秘的健康人中促进肠道健康的非治疗性用途。

本发明的另一个实施方案是减轻健康人遭受的腹泻或便秘症状的方法，所述方法包括向有此需要的人施用有效量的核黄素。另一个实施方案是核黄素用于减轻健康人遭受的腹泻或便秘症状的非治疗性用途。另一个实施方案是核黄素在制造药物或营养品或食物以减轻健康人的腹泻或便秘症状中的用途。

本发明的另一个实施方案是一种调节健康人中的排便频率的方法，所述方法包括将核黄素施用到遭受异常排便频率或有遭受异常排便频率的健康人。另一个实施方案是核黄素在健康人中调节排便的频率的非治疗性用途。另一个实施方案是核黄素在制造药物、营养品或食物中调节健康人排便频率的用途。

本发明的另一个实施方案是一种使排便紧迫度正常化的方法，所述方法包括向需要使排便紧迫度正常化的健康人施用有效量的核黄素。另一个实施方案是核黄素在健康人中使排便频率正常化的非治疗性用途。另一个实施方案是核黄素在制造使正常人的排便频率正常化的药物食品或营养品中的用途。

本发明的另一个实施方案是使健康人中的粪便类型正常化的方法，所述方法包括向有此需要的健康人施用有效量的核黄素。另一个实施方案是核黄素在健康人中使粪便类型正常化的非治疗性用途。另一个实施方案是核黄素在制造使健康人的粪便类型正常化的药物、食品或营养品中的用途。

在整个说明书和权利要求书中使用的以下定义适用：“促进肠道健康”是指支持肠的正常功能，包括达到正常的排便频率和排便一致性。

“轻度功能性胃肠道疾病”是指导致排便习惯改变的胃肠道的异常功能，产生并非由结构或生化异常引起的轻度不适，并且不包括肠易激综合症。胃肠道及其运动的一些因素包括：进食低纤维膳食，运动量不足，日常旅行或其他变化，食用大量乳制品，压力，抵制排便的紧迫度，由于痔疮疼痛而抵抗排便的紧迫度，过度使用会削弱肠肌肉的泻药/粪便软化剂，食用含钙和/或铝的抗酸剂，服用已知具有这种作用的药物(某些抗抑郁药、铁药和一些麻醉品)和怀孕。

“健康人”是指未被诊断为以便秘或腹泻为特征的疾病或病症，包括肠易激综合症(IBS)、克罗恩病、口炎性腹泻(sprue)等的人。健康人可能遭受不是IBS、克罗恩病或口炎性腹泻的便秘或腹泻(轻度功能性胃肠道疾病)。

附图说明

图1是显示自我报告的粪便类型和核黄素摄入的四分位数分层的图。

图2显示在年龄≥19岁的美国成年人中，正常排便频率的受试者在核黄素摄入四分位数分层中的自我报告比例。

图3显示在年龄≥19岁的美国成年人中的对于纤维摄入分层的自我报告的排便频率和总核黄素摄入。数据是均值。

图4显示根据总核黄素摄入:年龄≥19岁的美国成年人比例，排空肠道的自我报告的紧迫度。

剂量

根据本发明，成年人每天应食用的核黄素的量大于3.1mg。对于健康成年人，当前的每日推荐量(RDA)在每天1.1mg至1.6mg的范围内，取决于性别、和怀孕以及哺乳状况，这通常是通过均衡膳食获得的。因此，每天消耗的核黄素总量(大于3.1mg)包括膳食中的消耗量和补充量。因此，在本发明的一个实施方案中，“有效量”是除了每天从正常膳食中摄入的1.1mg-1.6mg的RDA外，还应服用的每天至少1mg-5mg的补充。在优选的实施方案中，补充剂中的量比RDA高至少1mg至3mg，并且更优选比RDA高至少1.5mg至2mg。尚未确定可食用核黄素的上限，因为未被利用的核黄素会被人体排泄。对照的临床研究并未显示在非常高的剂量给予的情况下的不良反应。

因此，核黄素可以单次服用，或可以分成多个剂量在一天内服用。

核黄素和纤维组合

本发明的另一个实施方案是核黄素和膳食纤维的组合。排便频率的增加主要是在纤维摄入在前三个四分位数组(高于9g/天)时发现的。大多数营养学家会认为每天9克纤维的摄入较低，并且认为每天至少18克为建议量。因此，本发明的一个实施方案是补充剂的每日剂量，补充剂的每日剂量包含有效量的核黄素和足以使人的每日消耗为每天至少18克的纤维的组合(一起或分开)。

当然，所需的额外纤维量将取决于人从食物中的单独纤维摄入。我们的研究表明，中值摄入为每天13克。因此，一个优选的实施方案是除了每天从食物加入至少13克纤维外，每天加入至少5克纤维，在其他优选的实施方案中，补充纤维的量为每天至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18克，使得纤维的总量每天至少18克。对于消耗低于中值纤维量的人，一种剂量可能是每天8克。相反，对于消耗高于中值纤维量的人，每天的剂量可能为2克。

因此，本发明的另一个实施方案是一种组合物，所述组合物包含有效量的核黄素与膳食纤维的组合。膳食纤维的量为每天至少4克纤维，优选每天至少5克。存在许多商业上可获得的纤维补充剂来源。

补充剂中的核黄素和纤维剂量的一些实例是：

A.对于每天消耗全RDA量的核黄素和中值量的纤维的人：1-2mg核黄素和5克纤维。

B.对于每天消耗全RDA量的核黄素和低于中值量的纤维的人：1-2mg核黄素和8克纤维。

C.对于每天消耗全RDA量的核黄素和高于中值量的纤维的人：1-2mg核黄素和3克纤维。

剂型

剂型可以是任何方便的口服形式。为了本发明的目的，核黄素和/或纤维适当地以口服施用的组合物提供，所述组合物可以是固体或液体盖仑制剂、膳食组合物、药物或食物。固体盖仑制剂的实例是包含核黄素和/或纤维以及常规盖仑载体的片剂、胶囊剂(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、丸剂、小袋、粉剂、颗粒剂等。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适用于口服施用的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油等。根据药学配混的公认惯例，可以加入另外的添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。与核黄素和/或纤维共同施用的另外的活性成分可以一起以单一组合物施用，或可以以单独的剂量单位施用。包含核黄素和/或纤维的膳食组合物可以是饮料、速溶饮料或食物补充剂。

提出以下非限制性实施例以更好地说明本发明。

实施例

研究队列

数据从NHANES获得，NHANES是一项测量美国非住院人口的健康和营养状况的代表性调查统计。研究方案已由美国国家卫生统计中心研究伦理审查委员会审查并批准(方案#2005-2006)。每年对NHANES方案中使用的方案进行道德审查，并通过修订过程提交不断的更改。所有参与者在参加之前均已书面同意。在公开数据之前，将删除可以潜在地识别参与者的信息。

为了进行该分析，选择2005-2010年调查期间20岁及以上成年人的数据。使用复杂的多阶段概率抽样设计选择参与者以产生代表性样本。人口统计信息(性别，年龄，种族，教育，贫困收入比)是在参与者的住所中由受过训练的访谈员进行的访谈期间通过自我报告提供的。通过计算机辅助的个人访谈系统，在流动检查中心对20岁及以上的成年人进行与肠道健康有关的问题调查。膳食评估是通过两次24小时膳食回忆来进行的，第一次是在流动检查中心亲自进行的，而第二次是在膳食访谈后3至10天通过电话进行的，但不是在一周的同一天。通过自我报告确定20至44岁妇女的怀孕状况；用尿妊娠试验证实阴性反应。2005-2006年调查周期中膳食补充剂核黄素的摄入是基于过去30天内报告的膳食补充剂使用量，并通过修改用于评估这些调查年度的补充剂的钙摄入的程序来计算。对于2007-2010年的调查周期，还基于数据集提供的总数，使用基于30天问卷的补充剂总摄入。自我报告的炎症性肠病的受试者被排除在外。

在2005-2006年和2007-2008年的调查周期中，肠道健康调查问卷包含六个问题：四个与粪便失禁严重指数的评估有关(Rockwood等人，1999Dis Colon Rectum 42,1525-1532)，一个问题要求参与者自我报告每周的排便频率，而一个问题是关于布里斯托尔粪便量表的通常大便类型(Lewis等人，1997Scand J Gastroenterol 32:920-924)。计算粪便失禁强度得分(Fecal Incontinence Intensity Score,FISI)并使用RANK程序将其分为四个类别以获得大致相等的类别。在2009年至2010年的调查周期中，增加有关上一年排便的紧迫度、便秘和腹泻的发生率以及过去30天内使用泻药的问题。

统计分析

使用SAS版本9.3(SAS Institute Inc.，美国北卡罗来纳州卡里)进行统计分析。统计学显著性设定为0.05。使用第2天膳食数据集的样本权重进行均值和百分比调节，以代表美国人口，用于涉及核黄素摄入的分析，而流动检查中心的样本权重用于其他分析(表1)，并使用SURVEYFREQ和SURVEYMEANS程序解释复杂的调查设计。

线性回归模型参数分为代表社会人口统计学和生活方式因素的数据块(chunks)，类似于Sternberg等人2013J.Nutr 143：948S-956S使用的方法，并使用Mitsuhashi等人，2017Am J Gastroenterol10.1038/ajg.2017.213确定的肠道健康相关的因素以研究食物和/或膳食补充剂中核黄素摄入与排便频率之间的关系。在社会人口统计数据块中包括性别、种族、教育、年龄(连续)、贫困收入比(PIR，连续)，并且在膳食和健康数据块中包括过去30天的剧烈的体育活动(Y/N)、膳食补充剂的使用(Y/N)、纤维和水分摄入(连续)、甲状腺问题的自我报告(Y/N)和处方药的使用(1个或更少与2个或更多)。

首先用REG程序进行逐步线性回归模型选择以一致识别模型数据块中非显著预测变量，然后将其组合到完整模型中：基于这些结果，消除剧烈的体育活动和膳食补充剂的使用。使用SURVEYREG进行使用显著预测变量的最终线性回归，以生成考虑复杂调查设计的正确方差估计。

结果

从2005年至2010年的NHANES调查周期中，总共选择17,110个20岁及以上的成年人来构成分析数据集。

表1列出人口统计学、社会经济参数、怀孕状况、膳食摄入和补充剂使用、泻药和处方药的使用以及肠道健康参数。在2009-2010年的调查年中，仅对该数据集的三分之一记录了泻药的使用。在调查年份之间未发现显著差异。

表S1：年龄≥19岁的美国成年人使用的膳食补充剂中的核黄素剂量

在表2中，报告膳食核黄素和补充核黄素之间的差异。通常，来自膳食补充剂的核黄素摄入大于膳食中的核黄素摄入，并显示更大的可变性(参见上述补充表S1)。

表2：根据人口统计学和生活方式特征(≥20岁成年人)从食物、膳食补充剂摄入的核黄素和总量，NHANES 2005-2010

*具有不同上标字母的值有显著差异

尽管女性的膳食核黄素摄入比男性低，但她们更多地使用含核黄素的膳食补充剂意味着总核黄素摄入是相似的。70岁以上的老年人从食物中摄入的核黄素最低。

非西班牙裔白人的平均核黄素摄入最高，非西班牙裔黑人最低，而墨西哥裔美国人处于中间。墨西哥裔美国人的总核黄素摄入最高。

随着贫困收入比(PIR)增加(表明家庭收入的增加)，食物核黄素、补充核黄素和总核黄素摄入也增加。相同关系在教育程度中看到：随着教育水平的提高，经由食物摄入的核黄素、经由补充剂摄入的核黄素和总的核黄素摄入也增加。

在核黄素与膳食纤维摄入之间也呈正相关，食物膳食纤维摄入和食物核黄素摄入、补充核黄素摄入和总核黄素摄入的皮尔逊相关系数分别为0.461(p<0.0001)、0.0867(p<0.0001)和0.125(p<0.0001)。

随着核黄素摄入的增加，总水分摄入(包括来自食物和饮料的所有水分，包括自来水和瓶装水)也增加。

膳食补充剂使用者中的食物核黄素摄入显著较高，总核黄素摄入也是如此。

处方药使用较少的人(少于中值)从食物摄入的核黄素较高，但补充核黄素摄入和总没有差异。

尽管核黄素摄入和FISI得分似乎呈上升趋势，但这并不显著。

线性回归的结果示于表3中。

表3：基于数据块建模方法的β系数(按核黄素摄入和≥19岁成年人的社会运动和生活方式因素进行的排便频率)，NHANES 2005-2010

在未处理的模型中，来自食物的、来自膳食补充剂的和总的核黄素摄入与排便频率之间存在显著的正相关关系。然而，在对社会人口统计学、膳食和生活方式辅助因素调节后，食物核黄素的关系并不显著，尽管完全调节的模型显示来自膳食补充剂和总的核黄素摄入与排便频率之间存在显著的正相关关系。

在图1中显示根据核黄素摄入的四分位数分层的布里斯托粪便类型。随着核黄素摄入的增加，大便类型2(慢传输时间)和5(软性液体大便)减少，而类型4(正常排便)增加。

在图2中显示根据核黄素摄入四分位数分层，定义为每周3-21次排便的排便频率的常态。

随着食物核黄素和总核黄素的核黄素摄入的增加，具有正常排便模式的人口比例也增加。由于在食物核黄素和总核黄素摄入之间存在特别高的相关性，图3示出总核黄素摄入与排便频率之间的关系，通过纤维摄入四分位数分层。随着核黄素摄入的增加，排便频率也增加，并且当纤维摄入高于中值时，纤维摄入的分层也显示相同的关系。有趣的是，该关系仅在膳食纤维摄入的前两个四分位数组中显著；当膳食纤维摄入低，小于中值时，核黄素摄入与排便频率之间没有显著关系。

在图4中，示出排便紧迫度与核黄素摄入之间的相关性。在核黄素摄入最高的两个四分位数组中，报告这种情况“很少”发生的的受访者数量显著增加，并且这似乎是由于报告排便紧迫度“从不”和比“很少”更频繁发生的受访者非显著性减少。

讨论

我们的结果表明，从食物和膳食补充剂中摄入核黄素与调查对象的肠道健康参数的改善有关。摄入较高的核黄素增加排便频率，这与大便类型正常(4型)的参与者比例增加以及远离排便紧迫度的极端情况也是对应的。排便频率的增加并不意味着排便频率常态的减少：在较高摄入量的四分位数组中，更大比例的受试者报告处于正常频率的“3和3”度量内。

在数据集中可以看到纤维和核黄素摄入之间存在明显的相关性。尽管核黄素的最佳膳食来源(器官肉、蛋和奶制品)缺乏膳食纤维，但高纤维谷物产品(尤其是全谷物和强化早餐谷物)却对总核黄素摄入做出重要贡献。另外，较高的社会经济地位与较高的纤维摄入以及更好的膳食质量有关，从而导致相关的摄入。

未处理的线性回归和调节的线性回归表明，排便频率与来自膳食补充剂的核黄素摄入和总的核黄素摄入之间存在显著相关性(表3)。线性回归调节的模型包括膳食纤维作为膳食/健康数据块中的回归因子，以解决可能的混淆。在图3中研究排便频率与核黄素摄入之间的关系(按纤维摄入分层)。从图3中可以看到，仅在纤维摄入的前两个四分位数组中，排便频率随核黄素的摄入而增加。

我们的分析表明，核黄素的摄入通常超过DRI，而且几乎没有证据表明在美国，核黄素的摄入不足。Fulgoni等人，2011 J.Nutrition 141 1847-51发现少于5％的人口核黄素摄入不足。

当核黄素摄入高于中值2.1mg/天时，尤其是在核黄素摄入最高的四分位数组(>3.1mg/d)中，可以观察到核黄素对肠道健康参数的影响。在食用含有足够核黄素的膳食的受试者中，回收的1-3％的尿代谢产物是微生物组降解核黄素的产物，这表明未吸收的膳食核黄素到达大肠，在大肠中被肠道微生物代谢。参见Chastain，1987Am J Clin Nutrition46 830-834。核黄素的吸收量取决于给予的剂量，吸收线性增加直至达到约30mg的饱和剂量(Powers 2003 Am J Clinical Nutrition 77：1352-1360。与伴随食物一起服用相比，空腹服用核黄素时的吸收较低，这可能是由于通过近端小肠的转运时间较快，而当胃空时大部分吸收在小肠处进行。因此，较高的补充剂剂量将导致较大量未吸收残留物在肠腔中，因此可用于肠道菌群。不希望受到理论的束缚，似乎从补充剂到达结肠的更大量核黄素可以解释为什么针对膳食/健康混杂因素的调节导致膳食核黄素的显著性降低，而不会导致补充核黄素或总核黄素的显著性降低。

据我们所知，这是第一项在人体中的观察性研究中报告核黄素摄入与肠道健康参数之间相关性的研究。我们研究的优势包括大样本量和作为线性回归模型一部分测试的广泛参数。在大量样本中，两次24小时膳食回忆的使用是膳食评估的黄金标准。

综上所述，随着核黄素摄入的增加，最常见的粪便类型朝着更正常的类型转变并从腹泻或便秘中移出(图1)，排便频率更可能是正常的(图2)，并且排便紧迫度随着核黄素摄入的增加而正常化(图4)。