使用四环素化合物治疗分枝杆菌感染的方法

摘要

本发明提供了通过施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐治疗分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的方法。

说明书

相关申请

本申请要求于2018年9月4日提交的美国临时专利申请号62/726,738；于2018年9月14日提交的美国临时专利申请号62/731,410；于2018年10月16日提交的美国临时专利申请号62/746,039；和于2018年11月13日提交的美国临时专利申请号62,760,131的优先权。前述申请中的每一个的全部内容通过引用并入本文。

政府支持

本发明是在履行与退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs)这一美国政府机构的合作研究开发协议(Cooperative Research and Development Agreement)的过程中产生的，该机构享有本发明的某些权利。

介绍

目前已知分枝杆菌(Mycobacterium)属包括超过180个细菌物种，其中许多是已知的人类病原体。例如，该属包括结核分枝杆菌(M.tuberculosis，为结核的病原体)和麻风分枝杆菌(M.leprae，为麻风病的病原体)。可能互换地或同义地称为非典型分枝杆菌、非结核分枝杆菌(NTM)或非结核杆菌的分枝杆菌(MOTT)的分枝杆菌属的其他成员可能是机会性病原体且有时甚至是致命的病原体。例如，这些生物体可以在肺、淋巴腺、皮肤、伤口或骨骼中产生局部疾病，且有时产生传播性疾病。

分枝杆菌感染用抗生素或抗生素的组合治疗，并且治疗时间通常很长，例如持续数周、数月甚至数年。例如，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染通常用异烟肼、利福平、乙胺丁醇(ethambutol)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)治疗，而麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)感染通常用利福平、氨苯砜(dapsone)和氯法齐明(clofazimine)治疗。大环内酯类抗生素，诸如克拉霉素和阿奇霉素，通常与其他抗生素组合用于治疗NTM感染。例如，如Ryu等人在Tuberc.Respir.Dis.2016、79:74-84中所述，由属于鸟分枝杆菌(Mycobacterium Avium)复合体(MAC)的NTM分枝杆菌引起的肺部疾病的标准治疗包括施用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类抗生素，诸如阿奇霉素。在严重疾病的情况下，也可以将阿米卡星或链霉素添加到抗生素方案中。在另一个实施例中，由分枝杆菌物种堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)感染引起的肺部疾病包括施用大环内酯类抗生素利福平和乙胺丁醇。在又一个实施例中，由于脓肿分枝杆菌(M.abscessus)复合体导致的囊性纤维化患者的肺部感染通常需要口服大环内酯类、静脉注射阿米卡星和一种或多种其他抗生素诸如头孢西丁(cefoxitin)、亚胺培南(imenem)或替加环素(tigecycline)(Floto等人、Thorax 2016，1月；71增补1:i1-22)。

还已经测试了四环素家族中的抗生素对抗分枝杆菌的活性。例如，Wallace等人在Antimicrob.Agents Chemother.2002、46(10):3164-3167中描述了替加环素、四环素、米诺环素和强力霉素对抗慢速生长的NTM(诸如海分枝杆菌(M.marinum)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)和猿分枝杆菌(M.simiae))和对抗快速生长的NTM(诸如偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)和龟分枝杆菌(M.chelonae))的体外活性的比较。Wallace等人证明了不同的四环素化合物表现出对抗各种NTM菌株广泛不同的活性。例如，米诺环素、强力霉素和四环素表现出对抗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)菌株的非常低的活性，而替加环素则表现出对抗该物种的良好活性。在另一个实施例中，发现米诺环素与替加环素相比具有更高的对抗海分枝杆菌(M.marinum)和堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)的活性。

替加环素已被公认为是治疗分枝杆菌感染的有前途的抗生素。但是，由于与替加环素相关的不良反应，特别是胃肠道的不良反应诸如恶心和呕吐，限制了替加环素在临床上的使用。例如，Myojin等人在International J.Infect.Diseases 2018、74:10-12中描述了将替加环素与克拉霉素和阿米卡星组合使用，用于治疗10岁男孩所患的分枝杆菌性中耳炎。该患者需要使用另外的药物恩丹西酮(ondansetron)以控制在输注替加环素后所经历的恶心和呕吐。在另一个实施例中，Wallace等人在J.Antimicrob.Chemother.2014、69:1945-1953中描述了在52名接受含替加环素的方案的患者中的临床经验，该方案用于治疗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)和龟分枝杆菌(M.chelonae)感染。Wallace等人报道了“替加环素的剂量在个体之间存在相当大的变化性，很明显在大多数患者中未达到目标剂量。大约一半的患者由于恶心、呕吐或厌食而减少了剂量”。Wallace等人还报道了根据耐受性水平对替加环素的剂量进行调整，并且需要使用止吐药(诸如恩丹西酮)来提高患者的耐受性。由于许多分枝杆菌感染需要长期(例如数月或甚至数年)施用一种或多种抗生素，因此替加环素用于治疗分枝杆菌感染的效用可能受到限制。因此，需要用于治疗分枝杆菌感染的安全且有效的抗生素。

发明概述

本发明基于一个令人意外的发现，即，某些四环素化合物例如奥马环素(omadacycline)或其药学上可接受的盐对于治疗或预防分枝杆菌感染可能特别有效。奥马环素，在本文中也可以称为OMC、PTK 0796或化合物1，其以商品名

在某些实施例中，奥马环素也可以由式(5)表示：

本发明人意外地发现，奥马环素对某些分枝杆菌物种，例如NTM，诸如脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)和偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)，具有有前景的活性。还令人意外地发现，单独的奥马环素或奥马环素与克拉霉素或利奈唑胺(linezolid)的组合对卡介苗(Bacille CalmetteGuerin,BCG)(牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的减毒版)具有有前景的活性，而牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)是与结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)密切相关的物类。

此外，已证明向健康志愿者施用奥马环素会导致肺部、尤其是上皮细胞衬层液(epithelial lining fluid，ELF)和肺泡细胞(AC)(诸如肺泡巨噬细胞(AM))中奥马环素的浓度比同时的奥马环素血浆浓度更高。分枝杆菌(例如NTM或结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))感染通常会导致肺部疾病，其中分枝杆菌可能会细胞外地在生物膜中或细胞内地在被感染的宿主的巨噬细胞和其他细胞内持续存在。分枝杆菌感染还可能引起肉芽肿性炎症和脓肿形成，将分枝杆菌捕获在肉芽肿中。因此，能够穿透被感染组织(例如肺)和被感染细胞(例如巨噬细胞)的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐对于治疗分枝杆菌感染特别有利。同样，载有奥马环素的巨噬细胞的迁移可以促进将奥马环素位点特异性递送至肉芽肿中，从而促进感染性分枝杆菌的清除。

此外，可将奥马环素口服施用给受试者，例如每日一次或每日两次，并且已知奥马环素的施用与相对较少的副作用例如胃肠道副作用诸如恶心和/或呕吐相关。因此，奥马环素独特地适合于治疗通常需要长时间(例如数周、数月甚至数年)施用抗生素的分枝杆菌感染。相比之下，只能静脉内施用的替加环素通常伴有明显的副作用，诸如恶心和呕吐。因此，替加环素用于治疗分枝杆菌感染的效用非常有限。

因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的分枝杆菌感染。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，四环素化合物由式(2)表示：

其中：

J

J

在一些实施方案中，X为CR

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，四环素化合物由式(3)表示：

其中

J

在一些实施方案中，四环素化合物是由式(4)表示的奥马环素：

在另一个实施方案中，奥马环素由式(5)表示：

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的分枝杆菌感染。

在另一个实施方案中，奥马环素由式(5)表示：

在一些方面，分枝杆菌感染由慢速生长的分枝杆菌引起。

在一些方面，慢速生长的分枝杆菌属于Terrae进化枝。在其他方面，慢速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：土分枝杆菌(M.terrae)、阿尔及利亚分枝杆菌(M.algericus)、阿罗普分枝杆菌(M.arupensis)、英格贝克分枝杆菌(M.engbaekii)、赫拉克利翁分枝杆菌(M.heraklionensis)、爱尔兰分枝杆菌(M.hiberniae)、M.icosiumassiliensis、熊本分枝杆菌(M.kumamotonensis)、伦巴第分枝杆菌(M.longobardus)、明尼苏达分枝杆菌(M.minnesotensis)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicus)、副土分枝杆菌(M.paraterrae)、首尔国立大学分枝杆菌(M.senuense)、M.sinensis和弗吉尼亚分枝杆菌(M.virginiensis)。。

在一些实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于Triviale进化枝。在其他实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：次要分枝杆菌(M.trivialis)、韩国分枝杆菌(M.koreensis)和副韩国分枝杆菌(M.parakoreensis)。

在一些实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于Tuberculosis-Simiae进化枝。在其他实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、结核分枝杆菌结核亚种(M.tuberculosis subsp.tuberculosis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、阿尔斯分枝杆菌(M.alsense)、神仙鱼分枝杆菌(M.angelicum)、奥尔胡斯分枝杆菌(M.arosiense)、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌鸟亚种(M.avium subsp.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.aviumsubsp.paratuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.avium subsp.silvaticum)、鸟分枝杆菌hominissuis亚种(M.avium subsp.Hominissuis)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicum)、波特尼分枝杆菌(M.botniense)、罗讷河口分枝杆菌(M.bouchedurhonense)、布尔热拉分枝杆菌(M.bourgelatii)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌牛亚种(M.bovis subsp.bovis)、牛分枝杆菌山羊亚种(M.bovis subsp.caprae)、布兰德分枝杆菌(M.branderi)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、隐蔽分枝杆菌(M.celatum)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、库克分枝杆菌(M.cookii)、欧洲分枝杆菌(M.europaeum)、佛罗伦萨分枝杆菌(M.florentinum)、弗拉加分枝杆菌(M.fragae)、胃分枝杆菌(M.gastri)、日内瓦分枝杆菌(M.genavsnse)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(M.heckshornense)、海德堡分枝杆菌(M.heidelbergense)、M.indicus pranii、居间分枝杆菌(M.interjectum)、中间分枝杆菌(M.intermedium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、库比卡分枝杆菌(M.kubicae)、杏林分枝杆菌(M.kyorinense)、湖分枝杆菌(M.lacus)、慢生黄分枝杆菌(M.lentiflavum)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鼠麻风分枝杆菌(M.lepraemurium)、弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)、M.liflandii、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、曼滕分枝杆菌(M.mantenii)、海分枝杆菌(M.marinum)、马萨分枝杆菌(M.marseillense)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、蒙特非奥分枝杆菌(M.monteriorense)、M.mungi、内布拉斯加分枝杆菌(M.nebraskense)、奈梅享分枝杆菌(M.novomagense)、M.orygis、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、帕拉分枝杆菌(M.paraense)、石蜡分枝杆菌(M.parraffinicum)、副戈登分枝杆菌(M.paragordonae)、副胞内分枝杆菌(M.paraintracellulare)、副瘰疬分枝杆菌(M.parascrofulaceum)、副首尔分枝杆菌(M.paraseculense)、帕尔马分枝杆菌(M.parmense)、波斯分枝杆菌(M.perscum)、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、假肖茨分枝杆菌(M.pseudoshotsii)、利雅得分枝杆菌(M.riyadhense)、莎斯喀彻温分枝杆菌(M.saskatchewanense)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、首尔分枝杆菌(M.seculense)、雪利分枝杆菌(M.sherrisii)、施氏分枝杆菌(M.shimoidei)、新宿分枝杆菌(M.shinjukuense)、肖茨分枝杆菌(M.shottsii)、猿分枝杆菌(M.simiae)、大口非鲫分枝杆菌(M.stomatepiae)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、蒂莫内分枝杆菌(M.timonense)、三重分枝杆菌(M.triplex)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)和莲建洞分枝杆菌(M.yongonense)。

在一些实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)复合体(MTBC)。在其他实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：非洲分枝杆菌(M.africanum)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌BCG(M.bovis BCG)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、M.mungi、M.orygis、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、M.suricattae和结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。在另一方面，慢速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。

在一些实施方案中，慢速生长的分枝杆菌是非结核分枝杆菌(NTM)。在一些方面，NTM属于鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体(MAC)。在其他方面，NTM属于选自以下物种的分枝杆菌物种：鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.aviumparatuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.avium silvaticum)、鸟分枝杆菌“hominissuis”亚种(M.avium“hominissuis”)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、M.indicus pranii和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)。

在一些实施方案中，分枝杆菌感染由快速生长的分枝杆菌引起。在一些方面，快速生长的分枝杆菌是NTM。在其他方面，快速生长的分枝杆菌属于Abscessus-Chelonae进化枝。在一些实施例中，快速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp.abscessus)、脓肿分枝杆菌博莱亚种(M.abscessus subsp.bolletii)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(M.abscessussubsp.massiliense)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、龟分枝杆菌龟亚种(M.chelonaesubsp.chelonae)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、嗜鲑鱼分枝杆菌(M.salmoniphilum)、富兰克林分枝杆菌(M.franklinii)和圣保罗分枝杆菌(M.saopaulense)。

在一方面，快速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种脓肿分枝杆菌(M.abscessus)。在一方面，快速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种龟分枝杆菌(M.chelonae)。

在一些实施方案中，快速生长的分枝杆菌属于Fortuitum-Vaccae进化枝。在其他实施方案中，快速生长的分枝杆菌属于选自以下物种的分枝杆菌物种：偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌偶发亚种(M.fortuitum subsp.fortuitum)、偶发分枝杆菌去乙酰胺亚种(M.fortuitum subsp.acetamidolyticum)、M.acapulcense、田野分枝杆菌(M.agri)、爱知分枝杆菌(M.aichiense)、河槽分枝杆菌(M.alvei)、安阳分枝杆菌(M.anyangense)、阿拉伯分枝杆菌(M.arabiense)、阿尔克伊分枝杆菌(M.arcueilence)、去芳香分枝杆菌(M.aromaticivorans)、奥巴涅分枝杆菌(M.aubagnense)、金色分枝杆菌(M.aurum)、南非分枝杆菌(M.austroafrinacum)、菌血症分枝杆菌(M.bacteremicum)、波尼克分枝杆菌(M.boenickei)、布里斯班分枝杆菌(M.brisnanense)、冬天分枝杆菌(M.brumae)、加那利群岛分枝杆菌(M.canariasense)、快生黄色分枝杆菌(M.celeriflavum)、千田分枝杆菌(M.chitae)、氯酚分枝杆菌(M.chlorophenolicum)、楚布分枝杆菌(M.chubuense)、设计分枝杆菌(M.conceprionense)、科布伦茨分枝杆菌(M.confluentis)、美容品分枝杆菌(M.cosmeticum)、藏红色分枝杆菌(M.crocinum)、迪氏分枝杆菌(M.diernhoferi)、多瑞卡分枝杆菌(M.doricum)、杜氏分枝杆菌(M.duvalii)、象分枝杆菌(M.elephantis)、诡诈分枝杆菌(M.fallax)、产鼻疽分枝杆菌(M.facinogenes)、微黄分枝杆菌(M.flavescens)、食荧蒽分枝杆菌(M.fluoranthenivorans)、腓特烈斯堡分枝杆菌(M.frederikspergense)、加地斯分枝杆菌(M.gadium)、浅黄分枝杆菌(M.gilvum)、古德分枝杆菌(M.goodii)、黑森分枝杆菌(M.hassiacum)、弱黄色分枝杆菌(M.helvum)、海马分枝杆菌(M.hippocampi)、霍德勒分枝杆菌(M.hodieri)、荷尔斯泰因分枝杆菌(M.holsaticum)、休斯顿分枝杆菌(M.houstonense)、英苏布里亚分枝杆菌(M.insubricum)、伊朗分枝杆菌(M.iranicum)、M.komanii、科莫斯分枝杆菌(M.komossense)、海滨分枝杆菌(M.litorale)、拉特分枝杆菌(M.llatzerense)、卢泰西亚分枝杆菌(M.lutetiense)、马达加斯加分枝杆菌(M.madagascariense)、玛格丽特分枝杆菌(M.mageritense)、马姆斯伯里分枝杆菌(M.malmesburyense)、慕里黑分枝杆菌(M.monacense)、蒙特马分枝杆菌(M.montmartrense)、盛冈分枝杆菌(M.moriokaense)、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、墙分枝杆菌(M.murale)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、新奥尔良分枝杆菌(M.neworleansense)、纽卡斯尔分枝杆菌(M.novocastrense)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、稻螨分枝杆菌(M.oryzae)、淡黄分枝杆菌(M.pallens)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、草分枝杆菌(M.phlei)、福西亚分枝杆菌(M.phocaicum)、猪分枝杆菌(M.porcinum)、海绵分枝杆菌(M.ponferae)、耐冷分枝杆菌(M.psychrotolerans)、灰尘分枝杆菌(M.pulvens)、食芘分枝杆菌(M.pyrenivorans)、罗德西亚分枝杆菌(M.rhodesiae)、红色分枝杆菌(M.rufum)、铁锈色分枝杆菌(M.rutilum)、瓶子草分枝杆菌(M.sarraceniae)、沉积分枝杆菌(M.sediminis)、塞内加尔分枝杆菌(M.senegalense)、败血症分枝杆菌(M.septicum)、赛特分枝杆菌(M.setense)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、泥炭藓分枝杆菌(M.sphagni)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistibile)、东海分枝杆菌(M.tokaiense)、托斯卡纳分枝杆菌(M.tusciae)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、范巴伦分枝杆菌(M.vanbaalenii)、伤口分枝杆菌(M.vulneris)和沃林斯基分枝杆菌(M.wolinskyi)。在另一个实施方案中，快速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种偶发分枝杆菌(M.fortuitum)。

在一些实施方案中，分枝杆菌感染在受试者的肺中。

在一些实施方案中，受试者另外患有肺部疾病。在其他实施方案中，肺部疾病选自慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性肺病、结核病、支气管扩张、囊性纤维化和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。在一些方面，受试者已经进行肺移植。

在一些实施方案中，分枝杆菌感染在受试者的淋巴结中。在一些实施方案中，分枝杆菌感染为骨关节感染。在一些实施方案中，分枝杆菌感染在受试者的关节或骨骼中。在一些实施方案中，分枝杆菌感染是皮肤或软组织感染(SSTI)。在一些实施方案中，分枝杆菌感染引起选自游泳池肉芽肿和布鲁里溃疡的疾病。

在一些方面，分枝杆菌感染涉及置于受试者中的异物。在其他方面，异物选自医疗装置、植入物和纹身油墨。在一些实施方案中，医疗装置为心脏起搏器。在一些实施方案中，植入物选自心血管植入物，整形外科植入物和美容植入物。在一些实施方案中，心血管植入物为心脏瓣膜。在一些实施方案中，整形外科植入物选自销、杆、螺钉和板。在一些实施方案中，美容植入物选自乳房植入物、鼻假体和可注射填充物。

在一些方面中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y

在一些方面，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的分枝杆菌疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的分枝杆菌疾病，或者降低受试者的分枝杆菌疾病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，R

在一些方面，四环素化合物由式(2)表示：

其中：

J

J

在一些方面，X为CR

在一些方面，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，四环素化合物由式(3)表示：

其中

J

在一些方面，四环素化合物是由式(4)表示的奥马环素：

在另一方面，奥马环素由式(5)表示：

在一些实施方案中，本发明还提供一种治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的分枝杆菌疾病。

在一些方面，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的分枝杆菌疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的分枝杆菌疾病，或者降低受试者的分枝杆菌疾病的进展、严重性或影响。

在一些方面，奥马环素由式(5)表示：

在一些实施方案中，分枝杆菌疾病由慢速生长的分枝杆菌感染引起。在其他实施方案中，慢速生长的分枝杆菌属于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合体(MTBC)。在一些方面，慢速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。在一个方面，分枝杆菌疾病为结核病。

在一些实施方案中，分枝杆菌疾病由快速生长的分枝杆菌的感染引起。

在一些方面，分枝杆菌疾病由NTM感染引起。在一些方面，NTM属于选自以下物种的分枝杆菌物种：鸟分枝杆菌(M.avium))、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、猿分枝杆菌(M.simiae)、M.habana、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、黑克肖分枝杆菌(M.heckeshornense)、龟分枝杆菌(M.chelonae)和脓肿分枝杆菌(M.abscessus)。在一些方面，NTM属于选自以下物种的分枝杆菌物种：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)和偶发分枝杆菌(M.fortuitum)。

在一些实施方案中，分枝杆菌疾病选自结核病、麻风病、肺部疾病、淋巴腺炎、皮肤病、眼部疾病、软组织疾病、骨骼疾病、鱼缸肉芽肿和布鲁里溃疡。在其他实施方案中，肺部疾病选自支气管扩张和肺部感染。

在一些方面，分枝杆菌疾病与受试者的淋巴结、关节、骨骼、皮肤、软组织中的分枝杆菌感染相关。

在一些实施方案中，分枝杆菌疾病与涉及置于受试者中的异物的分枝杆菌感染相关。在其他实施方案中，异物选自医疗装置、植入物和纹身油墨。

在其他方面，医疗装置为心脏起搏器。在其他方面，植入物选自心血管植入物、整形外科植入物和美容植入物。在其他方面，心血管植入物为心脏瓣膜。在其他方面，整形外科植入物选自销、杆、螺钉和板。在其他方面，美容植入物选自乳房植入物、鼻假体和可注射填充物。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的结核病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的结核病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的结核病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的结核病，或者降低受试者的结核病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的麻风病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的麻风病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的麻风病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的麻风病，或者降低受试者的麻风病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的支气管扩张的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的支气管扩张。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的支气管扩张的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的支气管扩张，或者降低受试者的支气管扩张的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的空洞性肺病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的空洞性肺病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的空洞性肺病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的空洞性肺病，或者降低受试者的空洞性肺病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供一种治疗或预防有需要的受试者的淋巴腺炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的淋巴腺炎。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的淋巴腺炎的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的淋巴腺炎，或者降低受试者的淋巴腺炎的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的软组织疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的软组织疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的软组织疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的软组织疾病，或者降低受试者的软组织疾病的进展、严重性或影响。

在其他实施方案中，软组织疾病为皮肤病，例如蜂窝组织炎。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的水族馆肉芽肿的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的水族馆肉芽肿。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的水族馆肉芽肿的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的水族馆肉芽肿，或者降低受试者的水族馆肉芽肿的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的布鲁里溃疡的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的布鲁里溃疡。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的布鲁里溃疡的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的布鲁里溃疡，或者降低受试者的布鲁里溃疡的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的眼部疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的眼部疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的眼部疾病，或者降低受试者的眼部疾病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的骨骼疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的骨骼疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的骨骼疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而控制受试者的骨骼疾病，或者降低受试者的骨骼疾病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗患有肺部疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗受试者。

在其他实施方案中，肺部疾病选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性肺病、支气管扩张、空洞性肺病、原发性睫状运动障碍、过敏性支气管肺曲霉病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、尘肺病、间质性肺病、慢性吸入综合征和肺泡蛋白沉着症。

在另一个实施方案中，肺部疾病是囊性纤维化。在另一个实施方案中，肺部疾病是COPD。在另一个实施方案中，肺部疾病是支气管扩张。在另一个实施方案中，肺部疾病是空洞性肺病。在另一个实施方案中，肺部疾病是α1抗胰蛋白酶缺乏症。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗患有免疫抑制病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗受试者。

在另一方面，免疫抑制病症与HIV感染或AIDS相关。在另一方面，免疫抑制病症与免疫抑制药物的施用相关。在另一方面，免疫抑制药物作为抗癌治疗的一部分施用。在另一方面，免疫抑制药物作为器官移植后的免疫抑制治疗施用。

一方面，免疫抑制病症为导致免疫学缺陷的遗传疾病。在另一方面，导致免疫学缺陷的遗传疾病包括干扰素-γ受体或白介素-12的遗传缺陷。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，四环素化合物由式(2)表示：

其中：

J

J

在一些方面，X为CR

在一些方面，R

在一些方面，R

在一些实施方案中，四环素化合物由式(3)表示：

其中

J

在一些实施方案中，四环素化合物为由式(4)表示的奥马环素：

在另一实施方案中，奥马环素由式(5)表示：

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的结核病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的结核病。

在一些方面，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的结核病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的结核病，或者降低受试者的结核病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的麻风病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的麻风病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的麻风病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的麻风病，或者降低受试者的麻风病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的支气管扩张的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的支气管扩张。

在一些方面，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的支气管扩张的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的支气管扩张，或者降低受试者的支气管扩张的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的空洞性肺病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的空洞性肺病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的空洞性肺病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的空洞性肺病，或者降低受试者的空洞性肺病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的淋巴腺炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的淋巴腺炎。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的淋巴腺炎的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的淋巴腺炎，或者降低受试者的淋巴腺炎的进展、严重性或影响。

在一些方面，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的软组织疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的软组织疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的软组织疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的软组织疾病，或者降低受试者的软组织疾病的进展、严重性或影响。

在其他实施方案中，软组织疾病为皮肤病，例如蜂窝组织炎。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的水族馆肉芽肿的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的水族馆肉芽肿。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的水族馆肉芽肿的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的水族馆肉芽肿，或者降低受试者的水族馆肉芽肿的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的布鲁里溃疡的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的布鲁里溃疡。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的布鲁里溃疡的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的布鲁里溃疡，或者降低受试者的布鲁里溃疡的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的眼部疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的眼部疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的眼部疾病，或者降低受试者的眼部疾病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的骨骼疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗或预防受试者的骨骼疾病。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种控制或降低有需要的受试者的骨骼疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而控制受试者的骨骼疾病，或降低受试者的骨骼疾病的进展、严重性或影响。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗患有肺部疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗受试者。

在一些实施方案中，肺部疾病选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性肺病、支气管扩张、空洞性肺病、原发性睫状运动障碍、过敏性支气管肺曲霉病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、尘肺病、间质性肺病、慢性吸入综合征和肺泡蛋白沉着症。

在一个方面，肺部疾病是囊性纤维化。在另一个方面，肺部疾病是COPD。在另一个方面，肺部疾病是支气管扩张。在另一个方面，肺部疾病是空洞性肺病。在另一个方面，肺部疾病是α1抗胰蛋白酶缺乏症。

在一些实施方案中，本发明还提供了一种治疗患有免疫抑制病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中奥马环素由式(4)表示：

从而治疗受试者。

在一些方面，免疫抑制病症与HIV感染或AIDS相关。在其他方面，免疫抑制病症与免疫抑制药物的施用相关。在其他方面，免疫抑制药物作为抗癌治疗的一部分施用。在其他方面，免疫抑制药物作为器官移植后的免疫抑制治疗施用。

在一些实施方案中，免疫抑制病症为导致免疫学缺陷的遗传疾病，例如包括干扰素-γ受体或白介素-12的遗传缺陷的免疫学缺陷。

在一些实施方案中，奥马环素由式(5)表示：

在一些方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药作为单一治疗施用。

在其他实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药与至少一种另外的抗分枝杆菌剂组合施用。在其他方面，所述至少一种另外的抗分枝杆菌剂选自二芳基喹诺酮、利福喷丁(rifapentine)、利福拉齐(rifalazil)、硝基咪唑、苯并噻嗪酮(benzothiazinone)、卷曲霉素(capreomycin)、氯法齐明(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、氨苯砜(dapsone)、硫脲(thiocarbamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、DC-159a、硝基苯并噻唑(nitrobenzthiazole)、Sutezolid(PNU-100480))、AZD-5847、泼斯唑来(posizolid)(AZD-2563)、对氨基水杨酸、SQ-109、SQ-609、开普拉霉素(capuramycin)、Caprazene核苷、异噻唑并喹诺酮、甲硫哒嗪(thioridazine)、氨硫脲(thiacetazone)、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、阿米卡星(amikacin)、卡那霉素(kanamycin)、链霉素(streptomycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、利福拉齐(rifalazil)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、克拉维酸(clavulanate)和异烟肼(isoniazid)。

在一些方面，施用四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药持续约1周至约12周的时间。在一些方面，施用四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药持续约1个月至约24个月的时间。在其他方面，施用四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药超过24个月的时间。

在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药被胃肠外、口服、局部施用或通过气溶胶施用。在一些方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药被胃肠外、例如静脉内施用。在一些方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以约100至约300mg的剂量静脉内施用。在其他方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的剂量静脉内施用。

在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药被口服施用。在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以约150至约600mg的剂量口服施用。在其他方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的剂量口服施用。

在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药通过气溶胶施用。在一些实施方案中，通过气溶胶施用四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药包括使用包含剂量为约1mg至约1000mg的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的气溶胶分配器。在其他实施方案中，气溶胶分配器包含剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约30mg、约50mg、约80mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些方面，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药通过向受影响区域施加适应于局部施用的药物组合物来局部施用，所述药物组合物包含四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些方面，基于组合物的体积，药物组合物包含浓度为约0.01％至约20％w/v的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些方面，药物组合物包含浓度为约0.01％w/v、约0.05％w/v、约0.1％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约5％w/v、约10％w/v、约15％w/v或约20％w/v的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施方案中，基于组合物的体积，药物组合物包含浓度为约0.01％至约20％w/w的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w或约20％w/w的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的施用包括施用一个或多个负荷剂量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，接着施用一个或多个维持剂量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些方面，负荷剂量为静脉内剂量或口服剂量。在其他方面，负荷剂量为约200mg的静脉内日剂量或约450mg的口服日剂量。在一些方面，维持剂量为约100mg的静脉内日剂量或约300mg的口服日剂量。

在一些实施方案中，四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的施用包括在整个治疗期间施用相同剂量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施方案中，受试者为免疫适格的。在其他实施方案中，受试者为免疫受损的。

在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在其他实施方案中，哺乳动物选自人、非人灵长类、牛、绵羊、猪、山羊、马、狗、猫、小鼠、大鼠和豚鼠。在一个具体的实施方案中，受试者为人。

在一些实施方案中，已经确定受试者患有分枝杆菌感染。

在一些实施方案中，本发明的方法还包括在向受试者施用四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药之前，确定受试者患有分枝杆菌感染。

附图简述

图1的小图A是显示奥马环素对脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessussubsp.abscessus)的浓度和时间依赖性杀菌活性的图。图1的小图B是显示替加环素对脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp.abscessus)的浓度和时间依赖性杀菌活性的图。

图2是一系列图，显示了药物暴露7天后奥马环素(OMC，左上)、替加环素(TGC，右上)以及奥马环素与替加环素二者(OMC和TGC，左下)对抗脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp.abscessus)的浓度-效果曲线。在这些图中，dlog是起始接种量与第7天的分枝杆菌载量之差。

图3是显示在施用于健康志愿者后，奥马环素在血浆、上皮衬层液和肺泡细胞中随时间的平均浓度的图。

发明详述

治疗或预防分枝杆菌感染的方法

本发明提供了在有需要的受试者中治疗或预防分枝杆菌感染或治疗或预防分枝杆菌疾病的方法。所述治疗或预防分枝杆菌感染的方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由式(1)表示：

其中：

X为CHC(R

R

R

R

R

R

R

R

R

Y′和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；从而治疗或预防受试者的分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病。

在一些实施例中，R

在一些实施例中，氨基甲基部分的R’为氢且氨基甲基部分的R”为烷基、环烷基或环烯基。在其他实施例中，R”为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另外的其他实施例中，R”为烷基，例如被甲基、乙基、异丙基或叔丁基取代的烷基。

在一些实施例中，氨基甲基部分的R’和R”连接在一起以形成环，例如环烷基部分，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，环烷基部分可以进一步被例如烷基、环烷基、杂环基或卤素取代。在一些实施例中，环烷基部分可以为双环或三环的。

在其他实施例中，R

在一些实施例中，R

R

在某些实施方案中，存在于取代的苯基上的取代基中的至少一个是硝基、烷氧基(例如甲氧基、亚甲二氧基、全氟甲氧基)、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、乙酰基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)或氨基(例如二烷基氨基)。在某些实施方案中，烷氧基是全卤代的，例如全氟甲氧基。

芳基R

芳基R

R

R

在一个实施方案中，Z'为NH，Z为NH，且R

在一些实施例中，本发明的方法包括向受试者施用由式(2)表示的四环素化合物：

其中：

J

J

X、R

在式(1)和式(2)的一些实施方案中，X为CR

在式(1)和式(2)的一些实施方案中，R

在式(1)和式(2)的一些实施方案中，R

在式(1)和式(2)的一些实施方案中，R

在式(1)和式(2)的一些实施方案中，R

在一些实施例中，本发明的方法包括向受试者施用由式(3)表示的四环素化合物：

其中

J

J

在一些实施例中，本发明的用于治疗或预防分枝杆菌感染或治疗或预防分枝杆菌疾病的方法包括向受试者施用如美国专利号7,326,696、美国专利号7,553,828和美国专利号9,365,499所列的任何9-氨基甲基取代的四环素化合物，这些专利中的每个的全部内容通过引用并入本文。

在一些实施例中，本发明的用于治疗或预防分枝杆菌感染或治疗或预防分枝杆菌疾病的方法包括向有需要的受试者施用下表1中所列的任何四环素化合物：

表1.四环素化合物

本文所用的术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(例如，异丙基、叔丁基、异丁基等)。术语烷基还包括如下的烷基，其可以进一步包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施例中，直链或支链烷基的主链可具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C

本文所用的术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基，其进一步包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。

此外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”二者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的烷基部分。这样的取代基例如可以包括烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、亚膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳基或杂芳基。“烷基芳基”或“芳基烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。

本文所用的术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)和支链烯基。术语“烯基”还可以包括如下的烯基，其包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在一些实施例中，直链或支链的烯基的主链中可以具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C

此外，术语“烯基”包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”二者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可包括例如以上针对烷基所列出的取代基。

本文所用的术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)和支链炔基。术语“炔基”还包括如下的炔基，其可以包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链的炔基的主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链为C

此外，术语“炔基”包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”二者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可包括例如以上针对烷基所列出的取代基。

本文所用的术语“环烷基”包括包含1至4个环且每个环具有3至8个碳的完全饱和的环状烃基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“环烷基”还包括杂环基，即，进一步包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的环烷基。术语“环烷基”还包括包含两个或更多个环状环的“多环基”部分，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，例如，所述环是“稠合环”。通过不相邻原子连接的环称为“桥连”环。

此外，术语“环烷基”包括“未取代的环烷基”和“取代的环烷基”二者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的环烷基部分。这样的取代基可包括例如以上针对烷基所列出的取代基。

本文所用的术语“环烯基”是指包含1至4个环且每个环具有3至8个碳的部分不饱和的环状烃基。示例性的这样的基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。术语“环烯基”还包括包含两个或更多个环状环的“多环基”部分，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，例如，所述环是“稠合环”。在一些实施例中，多环基部分可以是双环或三环的。通过不相邻原子连接的环称为“桥连”环。

术语“环烯基”包括“未取代的环烯基”和“取代的环烯基”二者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的环烯基部分。这样的取代基可包括例如以上针对烷基所列出的取代基。

本文所用的术语“芳基”是指包含1至5个芳族环的环状芳族烃基，尤其是单环或双环基团诸如苯基、联苯基或萘基。当包含两个或更多个芳族环(例如双环或三环)时，芳基的芳族环可以在单点处连接(例如联苯基)，或稠合(例如萘基、菲基等)。术语“芳基”还可包括如下基团、例如5元和6元单环芳族基团，其可包括零至四个杂原子，诸如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。

术语“芳基”还包括包含两个或更多个环状环的“多环基”部分，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，例如，所述环是“稠合环”。通过不相邻原子连接的环称为“桥连”环。

此外，术语“芳基”包括“未取代的芳基”和“取代的芳基”二者，后者是指在芳族环上具有置换氢的取代基的芳基部分。这样的取代基可包括例如以上针对烷基所列出的取代基。

本文所用的术语“酰基”包括包含酰基原子团(CH

本文所用的术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

本文所用的术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。

本文所用的术语“氨基”或“胺”包括其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价键合的部分。该术语还包括其中氮与至少一个另外的烷基键合的“烷基氨基”和其中氮原子与至少两个另外的烷基键合的术语“二烷基氨基”。该术语还包括其中氮分别与至少一个烷基或两个芳基键合的“芳基氨基”和“二芳基氨基”。该术语还包括其中氮与至少一个烷基和至少一个芳基键合的“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”。该术语还包括其中烷基、烯基或炔基与氮原子键合而该氮原子也与烷基键合的“烷氨基烷基”。

本文所用的术语“氨基羰基”或“酰胺”包括含有氮原子的化合物或部分，该氮原子与羰基或硫羰基的碳键合。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其中烷基、烯基、芳基或炔基与键合至羰基的氨基键合。该术语还包括芳基氨基羰基，其包括与氨基键合的芳基或杂芳基部分，而该氨基与羰基或硫羰基的碳键合。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”也包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。

本文所用的术语“羰基”或“羧基”包括含有由双键连接至氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

本文所用的术语“硫羰基”或“硫代羧基”包括包含由双键连接至硫原子的碳的化合物和部分。

本文所用的术语“醚”包括包含键合至不同碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基，该氧原子与另一烷基共价键合。

本文所用的术语“酯”包括包含碳或杂原子的化合物和部分，该碳或杂原子与氧原子键合，而该氧原子与羰基的碳键合。例如，该术语包括烷氧基羧基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。

本文所用的术语“硫醚”包括包含键合至两个不同的碳或杂原子的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与硫原子键合的烷基、烯基或炔基的化合物，该硫原子与烷基键合。类似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基与硫原子键合的化合物或部分，该硫原子与炔基共价键合。

本文所用的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代的”通常是指其中所有氢都被卤素原子置换的部分。

本文所用的术语“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

在一些实施方案中，在本发明的上下文中施用给受试者的四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。术语“奥马环素”在本文中也可以与术语“OMC”、“PTK0796”、“化合物1”或其商标名

在一些实施例中，奥马环素可以由式(5)表示：

在一些实施例中，奥马环素可以盐例如药学上可接受的盐、诸如甲苯磺酸盐的形式施用给受试者。奥马环素的甲苯磺酸盐可以是无定形的或结晶的，例如，奥马环素的结晶甲苯磺酸盐的1型多晶型物、2型多晶型物或3型多晶型物，如美国专利号8,383,610中所述，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施例中，奥马环素可以游离碱、例如结晶游离碱的形式施用给受试者。

本文所用的术语“分枝杆菌感染”是指由分枝杆菌、即属于分枝杆菌属的细菌所引起的感染。本发明的方法包括治疗由属于分枝杆菌属内的任何物种的细菌引起的感染。分枝杆菌通常为直杆状或略弯曲杆的形式，并具有厚、疏水且蜡状的细胞壁。分枝杆菌的细胞壁富含分枝菌酸和分枝菌酸酯，并且由通过阿拉伯半乳聚糖(一种多糖)保持在一起的疏水性分枝菌酸酯层和肽聚糖层组成。分枝杆菌的厚细胞壁是导致分枝杆菌感染特别难以治疗的因素之一。

目前，已经鉴定出约188个属于分枝杆菌属的细菌物种。已使用若干分类方案将分枝杆菌分为多个亚组。例如，Gupta等人,Frontiers in Microbiology 2018,9:67描述了基于种系基因组(phylogenomic)分析和比较基因组分析的分类方案，其全部内容通过引用并入本文。该分类方案确定了五种主要的分枝杆菌物种进化枝：“Abscessus-Chelonae(脓肿-龟)”进化枝、“Fortuitum-Vaccae(偶发-母牛)”进化枝、“Terrae(土)”进化枝、“Triviale(次要)”进化枝和“Tuberculosis-Simiae(结核-猿)”进化枝。在这些进化枝中，“Abscessus-Chelonae”进化枝和“Fortuitum-Vaccae”进化枝由快速生长的分枝杆菌(即需要少于7天即形成菌落的分枝杆菌)构成，而“Terrae”进化枝、“Triviale”进化枝和“Tuberculosis-Simiae”进化枝由慢速生长的分枝杆菌(即需要超过7天才形成菌落的分枝杆菌)构成。

“Abscessus-Chelonae”进化枝由以下分枝杆菌物种构成：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp.abscessus)、脓肿分枝杆菌博莱亚种(M.abscessus subsp.bolletii)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(M.abscessussubsp.massiliense)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、龟分枝杆菌龟亚种(M.chelonaesubsp.chelonae)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、嗜鲑鱼分枝杆菌(M.salmoniphilum)、富兰克林分枝杆菌(M.franklinii)和圣保罗分枝杆菌(M.saopaulense)。

“Fortuitum-Vaccae”进化枝由以下分枝杆菌物种构成：偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌偶发亚种(M.fortuitum subsp.fortuitum)、偶发分枝杆菌去乙酰胺亚种(M.fortuitum subsp.acetamidolyticum)、M.acapulcense、田野分枝杆菌(M.agri)、爱知分枝杆菌(M.aichiense)、河槽分枝杆菌(M.alvei)、安阳分枝杆菌(M.anyangense)、阿拉伯分枝杆菌(M.arabiense)、阿尔克伊分枝杆菌(M.arcueilence)、去芳香分枝杆菌(M.aromaticivorans)、奥巴涅分枝杆菌(M.aubagnense)、金色分枝杆菌(M.aurum)、南非分枝杆菌(M.austroafrinacum)、菌血症分枝杆菌(M.bacteremicum)、波尼克分枝杆菌(M.boenickei)、布里斯班分枝杆菌(M.brisnanense)、冬天分枝杆菌(M.brumae)、加那利群岛分枝杆菌(M.canariasense)、快生黄色分枝杆菌(M.celeriflavum)、千田分枝杆菌(M.chitae)、氯酚分枝杆菌(M.chlorophenolicum)、楚布分枝杆菌(M.chubuense)、设计分枝杆菌(M.conceprionense)、科布伦茨分枝杆菌(M.confluentis)、美容品分枝杆菌(M.cosmeticum)、藏红色分枝杆菌(M.crocinum)、迪氏分枝杆菌(M.diernhoferi)、多瑞卡分枝杆菌(M.doricum)、杜氏分枝杆菌(M.duvalii)、象分枝杆菌(M.elephantis)、诡诈分枝杆菌(M.fallax)、产鼻疽分枝杆菌(M.facinogenes)、微黄分枝杆菌(M.flavescens)、食荧蒽分枝杆菌(M.fluoranthenivorans)、腓特烈斯堡分枝杆菌(M.frederikspergense)、加地斯分枝杆菌(M.gadium)、浅黄分枝杆菌(M.gilvum)、古德分枝杆菌(M.goodii)、黑森分枝杆菌(M.hassiacum)、弱黄色分枝杆菌(M.helvum)、海马分枝杆菌(M.hippocampi)、霍德勒分枝杆菌(M.hodieri)、荷尔斯泰因分枝杆菌(M.holsaticum)、休斯顿分枝杆菌(M.houstonense)、英苏布里亚分枝杆菌(M.insubricum)、伊朗分枝杆菌(M.iranicum)、M.komanii、科莫斯分枝杆菌(M.komossense)、海滨分枝杆菌(M.litorale)、拉特分枝杆菌(M.llatzerense)、卢泰西亚分枝杆菌(M.lutetiense)、马达加斯加分枝杆菌(M.madagascariense)、玛格丽特分枝杆菌(M.mageritense)、马姆斯伯里分枝杆菌(M.malmesburyense)、慕里黑分枝杆菌(M.monacense)、蒙特马分枝杆菌(M.montmartrense)、盛冈分枝杆菌(M.moriokaense)、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、墙分枝杆菌(M.murale)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、新奥尔良分枝杆菌(M.neworleansense)、纽卡斯尔分枝杆菌(M.novocastrense)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、稻螨分枝杆菌(M.oryzae)、淡黄分枝杆菌(M.pallens)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、草分枝杆菌(M.phlei)、福西亚分枝杆菌(M.phocaicum)、猪分枝杆菌(M.porcinum)、海绵分枝杆菌(M.ponferae)、耐冷分枝杆菌(M.psychrotolerans)、灰尘分枝杆菌(M.pulvens)、食芘分枝杆菌(M.pyrenivorans)、罗德西亚分枝杆菌(M.rhodesiae)、红色分枝杆菌(M.rufum)、铁锈色分枝杆菌(M.rutilum)、瓶子草分枝杆菌(M.sarraceniae)、沉积分枝杆菌(M.sediminis)、塞内加尔分枝杆菌(M.senegalense)、败血症分枝杆菌(M.septicum)、赛特分枝杆菌(M.setense)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、泥炭藓分枝杆菌(M.sphagni)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistibile)、东海分枝杆菌(M.tokaiense)、托斯卡纳分枝杆菌(M.tusciae)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、范巴伦分枝杆菌(M.vanbaalenii)、伤口分枝杆菌(M.vulneris)和沃林斯基分枝杆菌(M.wolinskyi)。

“Terrae”进化枝由以下分枝杆菌物种构成：土分枝杆菌(M.terrae)、阿尔及利亚分枝杆菌(M.algericus)、阿罗普分枝杆菌(M.arupensis)、英格贝克分枝杆菌(M.engbaekii)、赫拉克利翁分枝杆菌(M.heraklionensis)、爱尔兰分枝杆菌(M.hiberniae)、M.icosiumassiliensis、熊本分枝杆菌(M.kumamotonensis)、伦巴第分枝杆菌(M.longobardus)、明尼苏达分枝杆菌(M.minnesotensis)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicus)、副土分枝杆菌(M.paraterrae)、首尔国立大学分枝杆菌(M.senuense)、M.sinensis和弗吉尼亚分枝杆菌(M.virginiensis)。

“Triviale”进化枝由以下分枝杆菌物种构成：次要分枝杆菌(M.trivialis)、韩国分枝杆菌(M.koreensis)和副韩国分枝杆菌(M.parakoreensis)。

“Tuberculosis-Simiae”进化枝由以下分枝杆菌物种构成：结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、结核分枝杆菌结核亚种(M.tuberculosis subsp.tuberculosis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、阿尔斯分枝杆菌(M.alsense)、神仙鱼分枝杆菌(M.angelicum)、奥尔胡斯分枝杆菌(M.arosiense)、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌鸟亚种(M.avium subsp.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.aviumsubsp.paratuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.avium subsp.silvaticum)、鸟分枝杆菌hominissuis亚种(M.avium subsp.Hominissuis)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicum)、波特尼分枝杆菌(M.botniense)、罗讷河口分枝杆菌(M.bouchedurhonense)、布尔热拉分枝杆菌(M.bourgelatii)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌牛亚种(M.bovis subsp.bovis)、牛分枝杆菌山羊亚种(M.bovis subsp.caprae)、布兰德分枝杆菌(M.branderi)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、隐蔽分枝杆菌(M.celatum)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、库克分枝杆菌(M.cookii)、欧洲分枝杆菌(M.europaeum)、佛罗伦萨分枝杆菌(M.florentinum)、弗拉加分枝杆菌(M.fragae)、胃分枝杆菌(M.gastri)、日内瓦分枝杆菌(M.genavsnse)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(M.heckshornense)、海德堡分枝杆菌(M.heidelbergense)、M.indicus pranii、居间分枝杆菌(M.interjectum)、中间分枝杆菌(M.intermedium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、库比卡分枝杆菌(M.kubicae)、杏林分枝杆菌(M.kyorinense)、湖分枝杆菌(M.lacus)、慢生黄分枝杆菌(M.lentiflavum)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鼠麻风分枝杆菌(M.lepraemurium)、弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)、M.liflandii、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、曼滕分枝杆菌(M.mantenii)、海分枝杆菌(M.marinum)、马萨分枝杆菌(M.marseillense)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、蒙特非奥分枝杆菌(M.monteriorense)、M.mungi、内布拉斯加分枝杆菌(M.nebraskense)、奈梅享分枝杆菌(M.novomagense)、M.orygis、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、帕拉分枝杆菌(M.paraense)、石蜡分枝杆菌(M.parraffinicum)、副戈登分枝杆菌(M.paragordonae)、副胞内分枝杆菌(M.paraintracellulare)、副瘰疬分枝杆菌(M.parascrofulaceum)、副首尔分枝杆菌(M.paraseculense)、帕尔马分枝杆菌(M.parmense)、波斯分枝杆菌(M.perscum)、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、假肖茨分枝杆菌(M.pseudoshotsii)、利雅得分枝杆菌(M.riyadhense)、莎斯喀彻温分枝杆菌(M.saskatchewanense)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、首尔分枝杆菌(M.seculense)、雪利分枝杆菌(M.sherrisii)、施氏分枝杆菌(M.shimoidei)、新宿分枝杆菌(M.shinjukuense)、肖茨分枝杆菌(M.shottsii)、猿分枝杆菌(M.simiae)、大口非鲫分枝杆菌(M.stomatepiae)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、蒂莫内分枝杆菌(M.timonense)、三重分枝杆菌(M.triplex)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)和莲建洞分枝杆菌(M.yongonense)。

因此，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向该受试者施用如上所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中分枝杆菌感染可以由属于以上列出的任何分枝杆菌物种的分枝杆菌引起。在一些实施例中，分枝杆菌感染可以由属于以上列出的两种或更多种分枝杆菌物种的分枝杆菌引起。

在一些实施例中，分枝杆菌可以属于分枝杆菌物种麻风分枝杆菌(M.leprae)或弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)。

在一些实施例中，分枝杆菌可以属于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)复合体(MTBC)。MTBC是一类遗传相关的分枝杆菌物种，其可在受试者(例如人)中引起结核病。MTBC由以下物种构成：非洲分枝杆菌(M.africanum)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌BCG(M.bovis BCG)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、M.mungi、M.orygis、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、M.suricattae和结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。在一个具体的实施例中，分枝杆菌属于分枝杆菌物种结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。

在一些实施例中，分枝杆菌可以是非结核分枝杆菌(NTM)。本文所用的术语“NTM”是指一类分枝杆菌属物种，其不引起结核病或麻风病，但是可以引起可能类似于结核病的肺部疾病以及由淋巴结、皮肤和软组织、骨骼以及各种刺伤和伤口的感染引起的疾病。术语“NTM”在本文中可以与术语“环境分枝杆菌”、“非典型分枝杆菌”或“非结核分枝杆菌(MOTT)”互换使用。

在某些实施例中，NTM可以属于鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体(MAC)。MAC是一类分枝杆菌，其可以包括分枝杆菌物种鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.avium paratuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.avium silvaticum)、鸟分枝杆菌“hominissuis”亚种(M.avium“hominissuis”)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、M.indicus pranii和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)。在其他实施例中，NTM分枝杆菌物种可以选自鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.avium paratuberculosis)和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)。

在其他实施例中，NTM可以属于分枝杆菌chelonae进化枝。分枝杆菌chelonae进化枝可以由以下分枝杆菌物种构成：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、博莱分枝杆菌(M.bolletii)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)和丝背细鳞鲀鱼分枝杆菌(M.stephanolepidis)。在一个具体的实施例中，NTM可以是脓肿分枝杆菌(M.abscessus)。在另一个具体的实施例中，NTM可以是龟分枝杆菌(M.chelonae)。

NTM也可以属于分枝杆菌fortuitum进化枝。分枝杆菌fortuitum进化枝可以由以下分枝杆菌物种构成：波尼克分枝杆菌(M.boenickei)、布里斯班分枝杆菌(M.brisbanense)、美容品分枝杆菌(M.cosmeticum)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌去乙酰胺亚种(M.fortuitum subsp.acetamidolyticum)、休斯敦分枝杆菌(M.houstonense)、玛格丽特分枝杆菌(M.mageritense)、新奥尔良分枝杆菌(M.neworleansense)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、猪分枝杆菌(M.porcinum)、塞内加尔分枝杆菌(M.senegalense)和败血症分枝杆菌(M.septicum)。在一个具体的实施例中，引起分枝杆菌感染的分枝杆菌属于分枝杆菌物种偶发分枝杆菌(M.fortuitum)。

在某些实施例中，NTM也可以属于以下分枝杆菌物种中的一种或多种：堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌(M.marinum)、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、土分枝杆菌(M.terrae)复合体、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)和蟾分枝杆菌(M.xenopi)。

在其他实施例中，NTM也可以属于以下分枝杆菌物种中的一种或多种：鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、猿分枝杆菌(M.simiae)、M.habana、居间分枝杆菌(M.interjectum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、黑克肖分枝杆菌(M.heckeshornense)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、海分枝杆菌(M.marinum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、隐蔽分枝杆菌(M.celatum)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、沃林斯基分枝杆菌(M.wolinskyi)、古德分枝杆菌(M.goodii)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistible)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、象分枝杆菌(M.elephantis)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicam)和败血症分枝杆菌(M.septicum)。

在一些实施例中，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向受试者施用如上所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中分枝杆菌感染由慢速生长的分枝杆菌引起。本文所用的术语“慢速生长的分枝杆菌(slow-growing mycobacterium)”或SGM可以与术语“慢速生长的分枝杆菌(slowly-growing mycobacterium)”、“慢速生长的分枝杆菌(slowly-growingmycobacteria)”和“慢速生长的分枝杆菌(slow-growing mycobacteria)”互换使用，是指体外培养时需要超过7天才形成菌落、例如肉眼可见菌落的分枝杆菌。

如上所述，“Terrae”进化枝，“Triviale”进化枝和“Tuberculosis-Simiae”进化枝由慢速生长的分枝杆菌构成。

包括慢速生长的分枝杆菌的“Terrae”进化枝包括以下分枝杆菌物种：土分枝杆菌(M.terrae)、阿尔及利亚分枝杆菌(M.algericus)、阿罗普分枝杆菌(M.arupensis)、英格贝克分枝杆菌(M.engbaekii)、赫拉克利翁分枝杆菌(M.heraklionensis)、爱尔兰分枝杆菌(M.hiberniae)、M.icosiumassiliensis、熊本分枝杆菌(M.kumamotonensis)、伦巴第分枝杆菌(M.longobardus)、明尼苏达分枝杆菌(M.minnesotensis)、不产色分枝杆菌(M.nonchromogenicus)、副土分枝杆菌(M.paraterrae)、首尔国立大学分枝杆菌(M.senuense)、M.sinensis和弗吉尼亚分枝杆菌(M.virginiensis)。

包括慢速生长的分枝杆菌的“Triviale”进化枝包括以下分枝杆菌物种：次要分枝杆菌(M.trivialis)、韩国分枝杆菌(M.koreensis)和副韩国分枝杆菌(M.parakoreensis)。

包括慢速生长的分枝杆菌的“Tuberculosis-Simiae”进化枝包括以下分枝杆菌物种：结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、结核分枝杆菌结核亚种(M.tuberculosissubsp.tuberculosis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、阿尔斯分枝杆菌(M.alsense)、神仙鱼分枝杆菌(M.angelicum)、奥尔胡斯分枝杆菌(M.arosiense)、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌鸟亚种(M.avium subsp.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.avium subsp.paratuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.aviumsubsp.silvaticum)、鸟分枝杆菌hominissuis亚种(M.avium subsp.Hominissuis)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicum)、波特尼分枝杆菌(M.botniense)、罗讷河口分枝杆菌(M.bouchedurhonense)、布尔热拉分枝杆菌(M.bourgelatii)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌牛亚种(M.bovis subsp.bovis)、牛分枝杆菌山羊亚种(M.bovis subsp.caprae)、布兰德分枝杆菌(M.branderi)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、隐蔽分枝杆菌(M.celatum)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、库克分枝杆菌(M.cookii)、欧洲分枝杆菌(M.europaeum)、佛罗伦萨分枝杆菌(M.florentinum)、弗拉加分枝杆菌(M.fragae)、胃分枝杆菌(M.gastri)、日内瓦分枝杆菌(M.genavsnse)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(M.heckshornense)、海德堡分枝杆菌(M.heidelbergense)、M.indicus pranii、居间分枝杆菌(M.interjectum)、中间分枝杆菌(M.intermedium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、库比卡分枝杆菌(M.kubicae)、杏林分枝杆菌(M.kyorinense)、湖分枝杆菌(M.lacus)、慢生黄分枝杆菌(M.lentiflavum)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鼠麻风分枝杆菌(M.lepraemurium)、弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)、M.liflandii、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、曼滕分枝杆菌(M.mantenii)、海分枝杆菌(M.marinum)、马萨分枝杆菌(M.marseillense)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、蒙特非奥分枝杆菌(M.monteriorense)、M.mungi、内布拉斯加分枝杆菌(M.nebraskense)、奈梅享分枝杆菌(M.novomagense)、M.orygis、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、帕拉分枝杆菌(M.paraense)、石蜡分枝杆菌(M.parraffinicum)、副戈登分枝杆菌(M.paragordonae)、副胞内分枝杆菌(M.paraintracellulare)、副瘰疬分枝杆菌(M.parascrofulaceum)、副首尔分枝杆菌(M.paraseculense)、帕尔马分枝杆菌(M.parmense)、波斯分枝杆菌(M.perscum)、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、假肖茨分枝杆菌(M.pseudoshotsii)、利雅得分枝杆菌(M.riyadhense)、莎斯喀彻温分枝杆菌(M.saskatchewanense)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、首尔分枝杆菌(M.seculense)、雪利分枝杆菌(M.sherrisii)、施氏分枝杆菌(M.shimoidei)、新宿分枝杆菌(M.shinjukuense)、肖茨分枝杆菌(M.shottsii)、猿分枝杆菌(M.simiae)、大口非鲫分枝杆菌(M.stomatepiae)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、蒂莫内分枝杆菌(M.timonense)、三重分枝杆菌(M.triplex)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)和莲建洞分枝杆菌(M.yongonense)。

在一些实施例中，慢速生长的分枝杆菌可以是NTM，例如属于MAC的分枝杆菌。MAC包括以下分枝杆菌物种：鸟分枝杆菌(M.avium)、鸟分枝杆菌副结核亚种(M.aviumparatuberculosis)、鸟分枝杆菌森林亚种(M.avium silvaticum)、奇美拉分枝杆菌(M.chimaera)、鸟分枝杆菌“hominissuis”亚种(M.avium“hominissuis”)、哥伦比亚分枝杆菌(M.colombiense)、M.indicus pranii和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)。在其他实施例中，慢速生长的分枝杆菌可以属于选自以下的分枝杆菌物种：嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌(M.marinum)、猿分枝杆菌(M.simiae)和蟾分枝杆菌(M.xenopiv)。

在一些实施例中，慢速生长的分枝杆菌可以属于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)复合体(MTBC)，例如，可以属于以下分枝杆菌物种之一：非洲分枝杆菌(M.africanum)、牛分枝杆菌(M.bovis)、牛分枝杆菌BCG(M.bovis BCG)、坎纳分枝杆菌(M.canettii)、山羊分枝杆菌(M.caprae)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、M.mungi、M.orygis、海豹分枝杆菌(M.pinnipedii)、M.suricattae和结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。在一个具体的实施例中，慢速生长的分枝杆菌属于分枝杆菌物种结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。

在一些实施例中，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向受试者施用如上所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述分枝杆菌感染由快速生长的分枝杆菌引起。术语“快速生长的分枝杆菌(rapid-growing mycobacterium)”在本文中也称为“RGM”，并且可以与术语“快速生长的分枝杆菌(rapidly-growing mycobacterium)”、“快速生长的分枝杆菌(rapidly-growing mycobacteria)”和“快速生长的分枝杆菌(rapid-growing mycobacteria)”互换使用，是指在体外培养时需要少于7天即形成菌落、例如肉眼可见菌落的分枝杆菌。

如上所述，“Abscessus-Chelonae”进化枝和“Fortuitum-Vaccae”进化枝由快速生长的分枝杆菌构成。

由快速生长的分枝杆菌构成的“Abscessus-Chelonae”进化枝包括以下分枝杆菌物种：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessussubsp.abscessus)、脓肿分枝杆菌博莱亚种(M.abscessus subsp.bolletii)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(M.abscessus subsp.massiliense)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、龟分枝杆菌龟亚种(M.chelonae subsp.chelonae)、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)、嗜鲑鱼分枝杆菌(M.salmoniphilum)、富兰克林分枝杆菌(M.franklinii)和圣保罗分枝杆菌(M.saopaulense)。在一些实施方案中，包括在“Abscessus-Chelonae”进化枝中的分枝杆菌是NTM。

由快速生长的分枝杆菌构成的“Fortuitum-Vaccae”进化枝包括以下分枝杆菌物种：偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、偶发分枝杆菌偶发亚种(M.fortuitumsubsp.fortuitum)、偶发分枝杆菌去乙酰胺亚种(M.fortuitumsubsp.acetamidolyticum)、M.acapulcense、田野分枝杆菌(M.agri)、爱知分枝杆菌(M.aichiense)、河槽分枝杆菌(M.alvei)、安阳分枝杆菌(M.anyangense)、阿拉伯分枝杆菌(M.arabiense)、阿尔克伊分枝杆菌(M.arcueilence)、去芳香分枝杆菌(M.aromaticivorans)、奥巴涅分枝杆菌(M.aubagnense)、金色分枝杆菌(M.aurum)、南非分枝杆菌(M.austroafrinacum)、菌血症分枝杆菌(M.bacteremicum)、波尼克分枝杆菌(M.boenickei)、布里斯班分枝杆菌(M.brisnanense)、冬天分枝杆菌(M.brumae)、加那利群岛分枝杆菌(M.canariasense)、快生黄色分枝杆菌(M.celeriflavum)、千田分枝杆菌(M.chitae)、氯酚分枝杆菌(M.chlorophenolicum)、楚布分枝杆菌(M.chubuense)、设计分枝杆菌(M.conceprionense)、科布伦茨分枝杆菌(M.confluentis)、美容品分枝杆菌(M.cosmeticum)、藏红色分枝杆菌(M.crocinum)、迪氏分枝杆菌(M.diernhoferi)、多瑞卡分枝杆菌(M.doricum)、杜氏分枝杆菌(M.duvalii)、象分枝杆菌(M.elephantis)、诡诈分枝杆菌(M.fallax)、产鼻疽分枝杆菌(M.facinogenes)、微黄分枝杆菌(M.flavescens)、食荧蒽分枝杆菌(M.fluoranthenivorans)、腓特烈斯堡分枝杆菌(M.frederikspergense)、加地斯分枝杆菌(M.gadium)、浅黄分枝杆菌(M.gilvum)、古德分枝杆菌(M.goodii)、黑森分枝杆菌(M.hassiacum)、弱黄色分枝杆菌(M.helvum)、海马分枝杆菌(M.hippocampi)、霍德勒分枝杆菌(M.hodieri)、荷尔斯泰因分枝杆菌(M.holsaticum)、休斯顿分枝杆菌(M.houstonense)、英苏布里亚分枝杆菌(M.insubricum)、伊朗分枝杆菌(M.iranicum)、M.komanii、科莫斯分枝杆菌(M.komossense)、海滨分枝杆菌(M.litorale)、拉特分枝杆菌(M.llatzerense)、卢泰西亚分枝杆菌(M.lutetiense)、马达加斯加分枝杆菌(M.madagascariense)、玛格丽特分枝杆菌(M.mageritense)、马姆斯伯里分枝杆菌(M.malmesburyense)、慕里黑分枝杆菌(M.monacense)、蒙特马分枝杆菌(M.montmartrense)、盛冈分枝杆菌(M.moriokaense)、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、墙分枝杆菌(M.murale)、新金色分枝杆菌(M.neoaurum)、新奥尔良分枝杆菌(M.neworleansense)、纽卡斯尔分枝杆菌(M.novocastrense)、奥布分枝杆菌(M.obuense)、稻螨分枝杆菌(M.oryzae)、淡黄分枝杆菌(M.pallens)、副偶发分枝杆菌(M.parafortuitum)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)、草分枝杆菌(M.phlei)、福西亚分枝杆菌(M.phocaicum)、猪分枝杆菌(M.porcinum)、海绵分枝杆菌(M.ponferae)、耐冷分枝杆菌(M.psychrotolerans)、灰尘分枝杆菌(M.pulvens)、食芘分枝杆菌(M.pyrenivorans)、罗德西亚分枝杆菌(M.rhodesiae)、红色分枝杆菌(M.rufum)、铁锈色分枝杆菌(M.rutilum)、瓶子草分枝杆菌(M.sarraceniae)、沉积分枝杆菌(M.sediminis)、塞内加尔分枝杆菌(M.senegalense)、败血症分枝杆菌(M.septicum)、赛特分枝杆菌(M.setense)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、泥炭藓分枝杆菌(M.sphagni)、抗热分枝杆菌(M.thermoresistibile)、东海分枝杆菌(M.tokaiense)、托斯卡纳分枝杆菌(M.tusciae)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、范巴伦分枝杆菌(M.vanbaalenii)、伤口分枝杆菌(M.vulneris)和沃林斯基分枝杆菌(M.wolinskyi)。在一些实施方案中，属于“Fortuitum-Vaccae”进化枝的分枝杆菌是NTM。

在一些实施例中，快速生长的分枝杆菌可以是NTM，例如属于以下分枝杆菌物种的分枝杆菌：脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、外来分枝杆菌(M.peregrinum)或产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)。在一些实施例中，快速生长的分枝杆菌可以属于分枝杆菌物种脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)或偶发分枝杆菌(M.fortuitum)。

在一些实施例中，分枝杆菌可以是耐药性分枝杆菌，例如多重耐药性分枝杆菌，诸如广泛耐药性(XDR)分枝杆菌或泛耐药性(PDR)分枝杆菌。例如，分枝杆菌可耐受至少一种选自以下的药物：利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazid)、INH-乙硫异烟胺(ethionamide)、链霉素(streptomycin)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、利奈唑胺(linezolid)、氯法齐明(clofazimine)、大环内酯类抗生素、β-内酰胺类抗生素或其组合。大环内酯类抗生素可以选自阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、非达霉素(fidaxomicin)、泰利霉素(telithromycin)、卡波霉素A(carbomycin A)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(midecamycin)/乙酸麦迪霉素(midecamycin acetate)、竹桃霉素(oleandomycin)、索利霉素(solithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰乐菌素(tylosin)/泰乐星(tylocine)和罗红霉素(roxithromycin)。β-内酰胺抗生素可以选自青霉素，例如青霉素G、青霉素V、苄基青霉素(benzylpenicillin)、非奈西林(pheneticillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、替莫西林(temocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、甲亚胺青霉素(mecillinam)、羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)和哌拉西林(piperacillin)；头孢菌素类(cephalosporins)，例如头孢唑林(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢菌素C(cephalosporin C)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢克肟(cefixime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡肟(cefepime)、头孢匹罗(cefpirome)和头孢洛林(ceftaroline)；碳青霉烯类(carbapenems)，例如比阿培南(biapenem)、多立培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、法罗培南(faropenem)、亚胺培南(imipenem)、美洛培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、扎鲁培南(razupenem)、替比培南(tebipenem)和硫霉素(thienamycin)；单内酰环类(monobactams)，例如氨曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、诺卡杀菌素A(nocardicin A)和tabtoxinineβ-内酰胺；和β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸(clavulanic acid)、他唑巴坦(tazobactam)、舒巴克坦(sulbactam)和阿维巴坦(avibactam)。

在一个实施例中，分枝杆菌可以耐受利福平。在另一个实施例中，分枝杆菌可以耐受异烟肼。在另一个实施例中，分枝杆菌可以耐受利福平和异烟肼的组合。在另一个实施例中，分枝杆菌可以耐受大环内酯类抗生素。在其他实施例中，分枝杆菌可耐受阿米卡星、乙胺丁醇、莫西沙星、利福平或链霉素。

术语“耐性”或“耐受”是指微生物例如分枝杆菌抵抗抗生素药物作用的能力，例如当暴露于抗生素时存活并继续生长的能力。该术语还涵盖某些抗生素对某些分枝杆菌物种的已知的缺乏效力。在一些实施例中，该术语还指由临床和实验室标准协会(the Clinicaland Laboratories Standards Institute，CLSI)和/或食品药物管理局(the Food andDrug Administration，FDA)定义的抗生素/生物体标准。

治疗或预防与分枝杆菌感染相关的疾病的方法

本发明还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的分枝杆菌疾病的方法。该治疗或预防分枝杆菌疾病的方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。

在一些实施例中，在本发明的上下文中向受试者施用的四环素化合物为奥马环素(“OMC”或“PTK 0796”或“化合物1”，也称为

在一些实施例中，奥马环素可以由式(5)表示：

本文所用的术语“分枝杆菌疾病”是指可能与分枝杆菌感染相关、例如由分枝杆菌感染引起的疾病。分枝杆菌感染可以是被上面列出的分枝杆菌物种中的任何一种或多种感染。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以盐的形式施用给受试者以治疗或预防分枝杆菌疾病。该盐可以是药学上可接受的盐，诸如甲苯磺酸盐。例如，奥马环素的甲苯磺酸盐可以是无定形的或结晶的，例如，奥马环素的结晶甲苯磺酸盐的1型多晶型物、2型多晶型物或3型多晶型物，如美国专利号8,383,610中所述，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，可以游离碱、例如结晶游离碱的形式施用给受试者。

在一些实施例中，分枝杆菌疾病可能由属于MTBC的分枝杆菌例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的感染引起。例如，疾病可以是结核病。结核病通常会影响肺部，但也可影响身体的其他部位，例如肾脏、脊柱和大脑。潜伏性结核病无症状，但可能发展为活动性疾病，如果不治疗，可能会杀死约一半的感染者。活动性结核病的典型症状是慢性咳嗽并伴有痰中含血、发烧、夜晚盗汗和体重减轻。

在一些实施例中，分枝杆菌疾病可能由属于分枝杆菌物种麻风分枝杆菌(M.leprae)或弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)的分枝杆菌的感染引起。例如，分枝杆菌疾病可以是麻风病，也称为汉森氏病(HD)。麻风病的症状可能包括神经、呼吸道、皮肤和眼部的肉芽肿。这最终可能导致无法感觉到疼痛，这可能导致由于反复受伤所致的肢体丢失或由于未引起注意的伤口所致的感染。症状也可能表现为虚弱和视力不佳。

在一些实施例中，分枝杆菌疾病可以是肺部疾病。肺部疾病的非限制性实例可包括支气管扩张、例如特发性或结节性支气管扩张，肺部感染、例如分枝杆菌造成的肺部感染，及其组合。

在一些实施例中，分枝杆菌疾病可以是NTM疾病，即，可以与NTM感染相关。与NTM感染相关的分枝杆菌疾病已经例如由Katoch,Indian J.Med.Res.2004,120:290-304描述，其全部内容通过引用并入本文。例如，NTM疾病可以是肺部(肺)NTM疾病，其特征为可能包括以下中的一种或多种的症状：慢性或反复的咳嗽、生痰、疲劳、萎靡不振、呼吸困难(即呼吸困难或艰难)、发烧、咯血(即从支气管、喉、气管或肺中咳出血或带血黏液)、胸痛和体重减轻。在某些具体的实施例中，肺部NTM疾病可能由脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染引起。在其他实施例中，肺部NTM疾病可能与MAC感染相关，例如，属于以下分枝杆菌物种之一的分枝杆菌：鸟分枝杆菌(M.avium)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、猿分枝杆菌(M.simiae)、M.habana、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)或黑肖克分枝杆菌(M.heckeshornense)。

在一些实施例中，肺部疾病可以是空洞性肺病。本文所用的术语“空洞性肺病”是指以肺中存在空洞为特征的任何疾病。本文所用的术语“空洞”或“肺中存在的空洞”可指与壁厚无关，具有内部透明区域的任何射线照相不透明性。在一个实施例中，空洞可以是在肺实变区域内或在肿块或结节内的充满气体的空间，其通过经由支气管树排出病变的坏死部分而产生。在另一个实施例中，空洞还可以是在肺实变区域、肿块或结节内的透明区域；因此，可能包含或可能不含液面、并且由壁包围的肺内的透明区域通常具有变化的厚度。

空洞可能是由于任何病理过程引起的，该病理过程例如包括化脓性坏死(例如化脓性肺脓肿)、干酪样坏死(例如结核病)、缺血性坏死(例如肺梗死)、肺结构的囊性扩张(例如球瓣阻滞和肺囊虫性肺炎)或由囊性结构(例如棘球绦虫)导致的肺组织移位。

在一个实施例中，空洞性肺病可能由分枝杆菌感染引起，例如，以上列出的任何分枝杆菌物种的感染。在另一个实施例中，空洞性肺病可能由结核分枝杆菌(M.tuberculosis)感染引起。在另一个实施例中，空洞性肺病可能由脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染引起。

肺部疾病的严重性可以从无症状到严重，例如，肺部疾病可以是无症状、轻度、中度或严重的。在一个具体的实施例中，肺部疾病可以为无症状的支气管扩张、轻度支气管扩张、中度支气管扩张或重度支气管扩张。

在其他实施例中，NTM疾病可以是淋巴腺炎。淋巴腺炎是一种淋巴疾病，其特征为可能包括淋巴结肿大(有时可能破裂，并形成窦道，该窦道导致局部引流时间延长)的症状。在一些实施例中，淋巴腺炎可能与MAC感染相关，例如，属于以下分枝杆菌物种之一的分枝杆菌：鸟分枝杆菌(M.avium)、瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)、波西米亚分枝杆菌(M.bohemicum)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)或居间分枝杆菌(M.interjectum)。

NTM疾病也可能是皮肤病、眼部疾病、软组织疾病或骨骼疾病，在一些实施例中，其可能与伤口或开放创伤性损伤部位被NTM感染、从而导致病变相关。在一些实施例中，NTM疾病可以是皮肤感染(例如蜂窝组织炎)，或者是由于眼睛被属于分枝杆菌chelonae进化枝的分枝杆菌(例如属于分枝杆菌物种龟分枝杆菌(M.chelonae)的分枝杆菌)感染而引起的眼部疾病。这样的感染可能是由龟分枝杆菌(M.chelonae)分枝杆菌污染各种设施和/或器具(例如热水器、修脚床、纹身店和医院)引起的。在某些实施例中，龟分枝杆菌(M.chelonae)可能耐受常规消毒剂(诸如氯和戊二醛)。在一些实施例中，感染了属于分枝杆菌chelonae进化枝的分枝杆菌、例如龟分枝杆菌(M.chelonae)的受试者可能是免疫适格的。在其他实施例中，感染了属于分枝杆菌chelonae进化枝的分枝杆菌、例如龟分枝杆菌(M.chelonae)的受试者可能是免疫受损的。

在其他实施例中，NTM疾病可以是软组织感染，或者医院获得的术后感染，例如可能与被属于分枝杆菌fortuitum进化枝的细菌、诸如分枝杆菌物种偶发分枝杆菌(M.fortuitum)感染相关。

NTM疾病也可能是与骨关节感染相关的疾病，例如，具有NTM的受试者的关节或骨骼中的感染。

在其他实施例中，NTM疾病可以是水族馆肉芽肿，也称为“鱼缸肉芽肿”或“游泳池肉芽肿”。水族馆肉芽肿可能是由海分枝杆菌(M.marinum)感染引起的皮肤病变。

NTM疾病也可能是布鲁里溃疡，例如由溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)感染皮肤和/或骨骼引起。

NTM疾病也可能与已引入或放置有异物的受试者体内的部位处的NTM感染相关。例如，感染可能涉及其中已经引入有医疗装置、植入物或纹身墨水的受试者体内的部位。医疗装置可以是例如心脏起搏器。植入物可以是心血管植入物，诸如心脏瓣膜；整形外科植入物，诸如销、杆、螺钉和板；或美容植入物，诸如乳房植入物、鼻假体或可注射填充物。

在其他实施例中，NTM疾病可以是传播性疾病。传播性NTM疾病主要影响免疫受损的受试者，例如感染HIV的受试者和感染AIDS的受试者。在一些实施例中，在感染HIV的受试者中的传播性NTM疾病的特征可以在于可包括以下中的一种或多种的症状：发烧、夜晚盗汗、体重减轻、腹痛或腹泻。在一些实施例中，传播性疾病与神经系统、例如中枢神经系统(CNS)的感染相关，诸如脑膜炎。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的结核病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的结核病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的麻风病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的麻风病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的支气管扩张的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的支气管扩张的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的空洞性肺病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的空洞性肺病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的淋巴腺炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的淋巴腺炎的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的软组织疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的软组织疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，软组织疾病是皮肤病，例如蜂窝组织炎。在某些实施方案中，四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的水族馆肉芽肿的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的水族馆肉芽肿的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的布鲁里溃疡的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的布鲁里溃疡的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的眼部疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的眼部疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防有需要的受试者的骨骼疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在一些实施例中，本发明还提供了控制或降低有需要的受试者的骨骼疾病的进展、严重性或影响的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，所述四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

治疗或预防分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的四环素化合物的施用

可以将四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药单独或作为药物组合物的一部分施用给有需要的受试者以治疗或预防分枝杆菌感染或治疗或预防分枝杆菌疾病。包含四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的任何示例性药物组合物可以包含有效量的四环素化合物例如奥马环素的盐或奥马环素游离碱，以及任选的药学上可接受的载体。四环素化合物，诸如奥马环素的盐，例如甲苯磺酸盐，或奥马环素游离碱，可以是无定形形式或结晶形式。

用语“药学上可接受的载体”包括能够与四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药共同施用，并且可以允许两者都执行其预期的功能、例如治疗或预防细菌感染的物质。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、香料油、脂肪酸单甘油酯和甘油二酯、石油醚脂肪酸酯(petroethral fatty acid ester)、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药物组合物灭菌，并且如果需要，可以与辅助剂混合，所述辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，该辅助剂不会与奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药发生有害反应。

可用于本发明方法中以治疗或预防分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的药物组合物可适应于通过口服、胃肠外或局部途径施用。在一些实施例中，可用于本发明的方法的药物组合物也可适应于通过气溶胶递送。通常，四环素化合物最期望以有效剂量施用，这取决于所治疗受试者的体重和状况以及所选择的特定施用途径。可能发生变化，这些变化取决于所治疗的受试者的物种及其对四环素化合物的个体应答，以及取决于所选择的药物组合物的类型以及进行这种施用的时段和间隔。

对于口服施用，四环素化合物，例如奥马环素，或其药学上可接受的盐、酯或前药，可以以片剂或胶囊剂的形式施用。片剂或胶囊剂可包含各种赋形剂，例如选自微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的赋形剂。片剂或胶囊剂还可包含崩解剂，例如淀粉(并且优选地为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复杂的硅酸盐。片剂或胶囊剂还可包含制粒粘合剂，例如蔗糖、明胶或阿拉伯胶。另外，也可以将润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石添加到片剂或胶囊剂中以用于压片目的。

对于胃肠外施用(包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射)，本发明还提供了包含上述四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的可注射制剂。这样的可注射制剂可以是干燥的、例如冻干的粉末形式，其在施用前用载体例如水性载体诸如水重构。在一些实施方案中，可注射制剂还可包含至少一种或多种其他成分，诸如冻干保护剂、抗氧化剂和pH调节化合物。

可适用于本发明方法的包含奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的某些药物组合物例如见述于美国专利号9,315,475中，其全部内容通过引用并入本文。

在本发明的方法中，式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药也可以通过气溶胶施用给受试者。包含四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的气溶胶药物组合物可以是溶液、悬浮液、粉末制剂或脂质体制剂的形式。包含四环素化合物例如奥马环素的气溶胶药物组合物可包含在气溶胶分配器中，在一些实施例中，该气溶胶分配器还可包括计量喷雾装置。在一些实施例中，气溶胶分配器可以是喷雾器，例如小体积喷雾器(SVN)、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)。在本发明的上下文中，通过气溶胶施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可特别用于治疗肺部疾病，例如与分枝杆菌感染相关的肺部疾病。

对于局部施用，也可以将四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药作为适应于局部施用的药物组合物的一部分施用给受试者。这样的组合物可以是凝胶、软膏、洗剂或乳膏的形式，并且可以包含适当混合在药理学上惰性的局部用载体中的四环素化合物。药理学上惰性的局部用载体可以包括水、甘油、醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或矿物油。其他可能的局部用载体可以是液体凡士林、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇、乙醇、聚氧乙烯单月桂酸酯、月桂基硫酸钠等。另外，如果需要，也可以添加诸如抗氧化剂、湿润剂、粘度稳定剂等的材料。

本文所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以例如约100至约200mg、约100至约300mg、约100至400mg、约100至约500mg、约100至约600mg、约200至约500mg或约300至约600mg四环素化合物的日剂量施用给受试者以治疗或预防分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病。在另外的实例中，可以口服四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另外的实施例中，可以静脉内施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些方面，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以约50至约150mg、约50至约400mg、约50至约300mg、约50至约200mg、约100至约300mg或约200至约300mg或约100mg的剂量施用给受试者。例如，四环素化合物可以一定的剂量例如约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg的日剂量施用给受试者。在一个实施方案中，该剂量是静脉内剂量。

在一些方面，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以约50至约800mg、约100至约700mg、约250至600mg、约300至约500mg、约100至约400mg、约100至约600mg或约300mg的剂量施用给受试者。例如，四环素化合物可以约300mg、约450mg或约600mg的剂量施用。在一个实施方案中，该剂量是口服剂量。

在一个实施方案中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以约100mg、约200mg或约300mg的剂量静脉内施用。在另一个实施方案中，奥马环素或其盐可以约300mg、约600mg或约900mg的剂量口服施用。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以作为气溶胶剂量施用，例如使用气溶胶分配器递送。在一些实施例中，气溶胶分配器可包含约1至约2000mg，例如约1至约500mg、约25mg至约300mg、约50至约400mg、约100至约500mg、约200至约800mg、约500mg至约1000mg、约10mg至约200mg或约300mg至约700mg的剂量的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施例中，气溶胶分配器可包含约1mg、约5mg、约10mg、约30mg、约50mg、约80mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的剂量的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以局部施用，例如通过将包含四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的适应于局部施用的药物组合物施加于受影响区域。例如，适应于局部施用的药物组合物可以是溶液形式，并且基于组合物的体积，包含浓度为约0.01％至约20％w/v，例如约0.01％至约10％w/v、约0.1％至约20％w/v、约0.5％至约5％w/v、约1％至约10％w/v或约5％至约20％w/v的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。例如，适应于局部施用的药物组合物可以包含浓度为0.01％w/v、约0.05％w/v、约0.1％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约5％w/v、约10％w/v、约15％w/v或约20％w/v的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在另一个实施例中，基于组合物的体积，适应于局部施用的药物组合物可包含浓度为约0.01％至约20％w/w，例如为约0.01％至约10％w/w、约0.1％至约20％w/w、约0.5％至约5％w/w、约1％至约10％w/w或约5％至约20％w/w的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或其前药。例如，适应于局部施用的药物组合物可以包含浓度为约0.01％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w或约20％w/w的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以如上所述的剂量每日至少施用一次，例如每日一次、每日两次、每日三次或每日四次。在其他实施例中，将四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药每日两次施用给受试者。在一个具体的实施例中，将四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药每日两次口服施用给受试者。

应该理解的是，包括以上所列剂量的施用剂量范围也包括在本发明中。例如，任何上述剂量可以是包括在本发明的方法中的剂量范围的下限部分或上限部分。甚至还应当理解，在整个本申请使用的所有数值列表或集合也旨在包括如下的数值范围，其中任何列出的数值可以是范围的下限部分或上限部分。这些范围旨在包括在本发明中。

在一个实施方案中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的口服剂量可以是奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的静脉内剂量的3倍。

应当理解，对于所有列出的实施方案，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的剂量也是奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的有效量。

在一个实施方案中，当口服施用时，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的有效量可以为约100至约1000mg的四环素化合物，例如约200至约750mg、约100至约500mg、约200至约600mg或约400到约600mg。在另一个实施例中，当口服施用时，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的有效量可以为约300mg、约450mg或约600mg的四环素化合物。

在另一个实施方案中，当静脉内施用时，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的有效量可以为约50至约500mg奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，例如约50至约400mg、约100至约300mg或约50至约200mg。例如，当静脉内施用时，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的有效量可以为约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg。

在一些实施例中，在本发明的上下文中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以通过口服、胃肠外、全身、局部途径或通过气溶胶递送来施用。通常，最期望以有效剂量施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，该有效剂量取决于所治疗受试者的体重和状况以及所选择的特定施用途径。可能发生变化，这些变化取决于所治疗的受试者的物种及其对所述药物的个体应答，以及取决于所用药物制剂的类型以及进行这种施用的时段和间隔。

在一些实施方案中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以施用持续至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少30天、至少60天、至少5周、至少10周、至少15周、至少20周、至少30周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月、至少20个月、至少21个月、至少22个月、至少23个月或至少24个月。例如，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的施用可以持续3天至7天、3天至14天、3天至21天、3天至30天、3天至60天、7天至14天、7天至21天、7天至30天、7天至60天、14天至21天、14天至30天、14天至60天、21天至30天、21天至60天、30天至60天、1周至5周、3周至10周、5周至20周、10周至30周、20周至35周、1周至1个月、2周至2个月、1个月至3个月、1个月至6个月、1个月至9个月、3个月至12个月、6个月至12个月、9个月至12个月、9个月至16个月、12个月至18个月、14个月至24个月、12个月至24个月或24个月或更长。

例如，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以施用持续3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月。在其他实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以施用超过24个月，例如25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月、37个月、38个月、39个月、40个月、41个月、42个月、43个月、44个月、45个月、46个月、47个月、48个月或长于48个月。

在一些实施方案中，向受试者施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可包括施用一个或多个负荷剂量的四环素化合物，接着施用一个或多个维持剂量的四环素化合物。在一些实施方案中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的所述一个或多个负荷剂量可以大于四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的所述一个或多个维持剂量。例如，负荷剂量可以为约450mg的日剂量，例如每日口服剂量，而维持剂量可以为约300mg的日剂量，例如每日口服剂量。在另一个实施例中，负荷剂量可以为约200mg的日剂量，例如，每日静脉内剂量，而维持剂量可以为约100mg的日剂量，例如，每日静脉内剂量，或300mg的日剂量，例如，每日口服剂量。

四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的负荷剂量和四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的维持剂量可以通过相同的途径或不同的途径施用。例如，负荷剂量可以静脉内施用而维持剂量可以口服施用。在其他实施方案中，负荷剂量和维持剂量二者可以口服施用，或者负荷剂量和维持剂量二者可以静脉内施用。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的负荷剂量可以是每日施用两次的口服剂量或静脉内剂量，并且维持剂量可以是每日施用一次的口服剂量或静脉内剂量。例如，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以每日两次以100mg的静脉内负荷剂量施用，接着每日一次以100mg的静脉内维持剂量施用。在另一个实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以每日两次以100mg的静脉内负荷剂量施用，接着每日一次以300mg的口服维持剂量施用。在另一个实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以每日两次以300mg的口服负荷剂量施用，接着每日一次以300mg的口服维持剂量施用。

在另一个实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的施用可以不包括施用一个或多个负荷剂量的四环素化合物。因此，在一些实施例中，可以在整个治疗期间以相同剂量将四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药施用给受试者。例如，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以约100mg、约200mg或约300mg的静脉内剂量施用给受试者。在整个治疗期间可以每日一次或两次向受试者施用静脉内剂量。在另一个实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以约300mg、约450mg或约600mg的口服剂量施用给受试者。在整个治疗期间可以每日一次向受试者施用口服剂量。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药可以单独或与至少一种其他抗分枝杆菌剂组合施用给受试者以治疗或预防分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病。用语“与抗分枝杆菌剂组合”旨在包括同时施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药和该抗分枝杆菌剂；首先施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药，接着施用该抗分枝杆菌剂；以及首先施用该抗分枝杆菌剂，接着施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一些实施例中，四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药和至少一种其他抗分枝杆菌剂可以作为同一药物组合物的一部分施用给受试者。在其他实施例中，包含四环素化合物例如奥马环素和至少一种其他抗分枝杆菌剂的药物组合物可以是气溶胶药物组合物。在其他实施例中，包含四环素化合物例如奥马环素和至少一种其他抗分枝杆菌剂的药物组合物可以是适应于局部施用的药物组合物。

本领域已知的任何抗分枝杆菌剂均可用于本发明的方法，例如包括已知或怀疑对分枝杆菌感染有效的抗分枝杆菌剂，或已经表现出具有与本文所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的累加或协同活性的抗分枝杆菌剂。在一些实施例中，抗分枝杆菌剂可以选自二芳基喹诺酮(diarylquinolone)、利福喷丁(rifapentine)、利福拉齐(rifalazil)、硝基咪唑、苯并噻嗪酮(benzothiazinone)、卷曲霉素(capreomycin)、氯法齐明(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、氨苯砜(dapsone)、硫脲(thiocarbamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、DC-159a、硝基苯并噻唑(nitrobenzthiazole)、Sutezolid(PNU-100480)、AZD-5847、泼斯唑来(posizolid)(AZD-2563)、对氨基水杨酸、SQ-109、SQ-609、开普拉霉素(capuramycin)、Caprazene核苷、异噻唑并喹诺酮、甲硫哒嗪(thioridazine)、氨硫脲(thiacetazone)、地红霉素(dirithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、阿米卡星(amikacin)、卡那霉素(kanamycin)、链霉素(streptomycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、利福拉齐(rifalazil)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、克拉维酸(clavulanate)和异烟肼(isoniazid)。在其他实施例中，抗分枝杆菌剂可以选自利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazid)、INH-乙硫异烟胺(ethionamide)、链霉素(streptomycin)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、利奈唑胺(linezolid)、氯法齐明(clofazimine)、大环内酯类抗生素或其组合。在其他实施方案中，大环内酯类抗生素可以选自阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、非达霉素(fidaxomicin)、泰利霉素(telithromycin)、卡波霉素A(carbomycin A)、交沙霉素(josamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(midecamycin)/乙酸麦迪霉素(midecamycin acetate)、竹桃霉素(oleandomycin)、索利霉素(solithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰乐菌素(tylosin)/泰乐星(tylocine)和罗红霉素(roxithromycin)。

本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括以下中的一种或多种：(a)抑制、控制、阻止、减少或延迟分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的进展或发展，或在维持治疗的情况下其至少一种临床或亚临床症状的复发；和/或(b)缓解，即减缓或减轻分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的至少一种临床或亚临床症状。对待治疗的受试者的益处在统计学上是显著的或者至少对于受试者或医师而言是可察觉的。

本文所用的术语“预防(prophylaxis)”、“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”包括预防或降低分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的风险。

在一些实施例中，该术语包括在可能已经感染了分枝杆菌但尚未发展成分枝杆菌疾病的受试者中或者在未表现出分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的症状的受试者中预防或延迟分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的临床症状的出现。在一些实施例中，该术语还包括降低已经暴露于分枝杆菌的受试者发展成分枝杆菌感染、分枝杆菌疾病或其症状的可能性。

当在一个或多个疾病状态的参数方面有统计学上显著的改善时、或者由于未加重或未发展出否则会预期的症状，则治疗或预防效果明显。例如，分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的症状的可测量参数中的至少10％的有利变化、并且优选至少20％、30％、40％、50％或更多的有利变化可以表明有效治疗。在另一个实施例中，使用例如合适的量表所测得的、导致例如分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病症状的严重性减轻的任何积极变化表示使用如本文所述的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的适当治疗。

本文所用的术语“有效量”包括治疗或预防分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病所需的四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药的量。例如，术语“有效量”描述了足以通过杀灭分枝杆菌和/或抑制分枝杆菌生长来实现期望的治疗效果的有效水平。在一个实施方案中，有效量足以根除引起分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的分枝杆菌(mycobacterium或mycobacteria)。

术语“受试者”包括经受分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病的动物。受试者的实例包括动物诸如农场动物(例如牛、猪、马、山羊、兔、绵羊、鸡等)、实验动物(小鼠、大鼠、猴、黑猩猩等)、宠物(例如狗、猫、雪貂、仓鼠等)、禽类(例如鸡、火鸡、鸭、鹅、乌鸦、渡鸦、麻雀等)、灵长类动物(例如猴、大猩猩、黑猩猩、倭黑猩猩和人)以及其他动物(例如松鼠、浣熊、小鼠、大鼠等)。在一个实施方案中，受试者为小鼠或大鼠。在一个实施方案中，受试者为牛、猪或鸡。在一个实施方案中，受试者为人。

在一些实施例中，除了分枝杆菌感染或分枝杆菌疾病之外，受试者还可以患有另一种疾病或病理状况。在一些实施例中，另一种疾病或病理状况可以是肺部疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性肺病、结核病、支气管扩张例如特发性或结节性支气管扩张、囊性纤维化、原发性睫状运动障碍、过敏性支气管肺曲霉病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、尘肺病、间质性肺病(出于任何原因)、慢性吸入综合征和肺泡蛋白沉着症。

在其他实施例中，受试者可以是免疫受损的，即患有另一种可能与免疫学缺陷或免疫抑制病症相关的疾病或病理状况。免疫学缺陷或免疫抑制病症可能与以下相关：HIV感染和/或AIDS；取用免疫抑制药物、例如抗癌治疗或在器官移植后抑制免疫系统的药物；取用生物抗炎剂例如对乙酰氨基酚；常见的可变异型免疫球蛋白缺乏综合征；或导致免疫学缺陷的遗传疾病，例如干扰素-γ受体或白介素-12的遗传缺陷。在一些实施例中，免疫受损的受试者为患有癌症的受试者。在这样的受试者中，免疫系统的抑制可以是癌症作用，或者是受试者取用以治疗癌症的药物、例如化疗的作用。

在一个实施例中，受试者可患有肺部疾病。肺部疾病的非限制性实例可包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、α1抗胰蛋白酶缺乏和支气管扩张，例如特发性或结节性支气管扩张。在其他实施例中，受试者可以是免疫受损的或免疫抑制的，例如患有HIV感染和/或AIDS。在另一个实施例中，受试者可能已经进行了器官移植，例如肺移植。

在一些实施方案中，受试者可以是免疫受损的。在其他实施方案中，受试者可以是免疫适格的。在一些实施方案中，受试者可能先前已经接受过结核病的治疗。

在一些实施例中，在施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药之前，已确定受试者患有分枝杆菌感染。因此，本发明的方法还可以包括在向受试者施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药之前，确定受试者患有分枝杆菌感染的步骤。确定受试者患有分枝杆菌感染可以通过本领域中已知的用于诊断分枝杆菌感染的任何方法来完成。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗患有肺部疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，肺部疾病可以选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性肺病、支气管扩张、空洞性肺病、原发性睫状运动障碍、过敏性支气管肺曲霉病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、尘肺病、间质性肺病、慢性吸入综合征和肺泡蛋白沉着症。

在一个实施例中，肺部疾病可以是囊性纤维化。在另一个实施例中，肺部疾病可以是慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一个实施例中，肺部疾病可以是职业性肺病。在另一个实施例中，肺部疾病可以是支气管扩张，例如特发性或结节性支气管扩张。在另一个实施例中，肺部疾病可以是空洞性肺病。在另一个实施例中，肺部疾病可以是原发性睫状运动障碍。在另一个实施例中，肺部疾病可以是过敏性支气管肺曲霉病。在另一个实施例中，肺部疾病可以是α1抗胰蛋白酶缺乏症。在另一个实施例中，肺部疾病可以是尘肺病。在另一个实施例中，肺部疾病可以是间质性肺病。在另一个实施例中，肺部疾病可以是慢性吸入综合征。在另一个实施例中，肺部疾病可以是肺泡蛋白沉着症。

在一些实施方案中，本发明还提供了治疗患有免疫抑制病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的四环素化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述四环素化合物由如上所述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)或式(5)表示。在某些实施方案中，四环素化合物是奥马环素或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，免疫抑制病症可能与HIV感染或AIDS相关。在另一个实施例中，免疫抑制病症可以与对受试者施用免疫抑制药物相关，例如，作为抗癌治疗的一部分施用的化学治疗剂；器官移植后施用的免疫抑制剂；或抗炎剂，诸如对乙酰氨基酚。在另一个实施例中，免疫抑制病症可能是免疫学缺陷的结果，即由疾病例如AIDS或癌症、或遗传缺陷引起的免疫系统功能的缺陷。例如，在一些实施方案中，免疫抑制病症可能是遗传疾病的结果，该遗传疾病诸如干扰素-γ受体或白介素-12的遗传缺陷。

在一些实施方案中，向受试者施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药以治疗或预防分枝杆菌感染或治疗或预防由分枝杆菌感染引起的或与之相关的疾病不会导致实质性的不良作用。在一些实施例中，施用可以是口服施用。在一些实施例中，不良作用可以是胃肠道不良作用，诸如恶心或呕吐。在一些实施方案中，根据本发明的方法施用四环素化合物例如奥马环素或其药学上可接受的盐、酯或前药不需要施用止吐剂诸如恩丹西酮(ondansetron)。

本文所用的术语“约”是指可以比指定值大或小15％、10％、8％、5％、3％、2％、1％或0.5％的值的范围。例如，“约10％”可以是8.5％至11.5％。在一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小5％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小2％的值的范围。在另一个实施方案中，术语“约”是指比指定值大或小1％的值的范围。

应该理解的是，无论在本文中的何处提供值和范围，例如在受试者群体的年龄、剂量和持续时间等方面，这些值和范围所涵盖的所有值和范围均意在涵盖在本发明的范围内。此外，这些值和范围中的所有值也可以是范围的上限或下限。

发明范例

实施例1.奥马环素对抗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)和偶发分枝杆菌(M.fortuitum)的体外活性。

脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)和偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)感染难以治疗。本研究的目的是评估奥马环素对抗脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)和偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)的临床分离株的体外活性，并将其与强力霉素(doxycycline)、替加环素(tigecycline)和阿米卡星(amikacin)对抗相同临床分离株的体外活性进行比较。

在本研究中总共测试了脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)的24种临床分离株、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)的22种临床分离株和偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)的20种临床分离株。出于比较的目的，本研究还使用了抗生素替加环素、强力霉素和阿米卡星。将奥马环素、替加环素和强力霉素各自溶解在蒸馏水中并通过过滤灭菌，然后在-20℃下冷冻。将阿米卡星溶解在DMSO中，然后在-20℃下冷冻。为了进行药敏性测试，将抗生素化合物的储备溶液在聚苯乙烯96孔圆底微量滴定板中在50μL阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(CAMHB)中连续稀释。向每个孔中添加50μL适当的分枝杆菌细胞悬浮液以产生约1x10

在下表2中给出了对每种脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)分离株测得的MIC值。在下表3中给出了针对脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)分离株测得的MIC

表2.对每种脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)分离株测得的MIC值(μg/mL)。

表3.对脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)分离株测得的MIC

在下表4中给出了对每种龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)分离株测得的MIC值。在下表5中给出了对龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)分离株测得的MIC

表4.对每种龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)分离株测得的MIC值(μg/mL)。

表5.对龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)分离株测得的MIC

在下表6中给出了对每种偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)分离株测得的MIC值。在下表7中给出了对偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)分离株测得的MIC

表6.对每种偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)分离株测得的MIC值(μg/mL)。

表7.对偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)分离株测得的MIC

表2-7中给出的结果表明，奥马环素具有对抗脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)和偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)分离株的有前景的活性。

实施例2.奥马环素对抗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)的体外活性。

脓肿杆菌(Mycobacterium abscessus)属于非结核分枝杆菌(NTM)的异类群，并且可在患有潜在的结构性肺部疾病诸如囊性纤维化(CF)的患者中引起严重感染。CF患者中NTM感染的发生率正在上升，并且脓肿分枝杆菌(M.abscessus)是最常见的分离物种之一(Adjemian等人,Ann Am Thorac Soc.2018,15(7):817-26)。这是很重要的，因为与其他病原体相比，该患者群中的肺部脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染已表明造成了最快速的肺功能下降(Qvist等人,J Cyst Fibros.2016,15(3):380-5)。另外，在大多数医疗中心，脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染是肺移植的相对禁忌症。因此，在CF患者中适当治疗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染至关重要。

在不同的NTM物种中，脓肿分枝杆菌(M.abscessus)是臭名昭著的，因为它对多种抗生素具有固有耐药性。脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessus subsp.abscessus)尤其如此，该亚种的特征在于存在功能性红霉素核糖体甲基化酶(erm)基因并赋予对大环内酯类药物的可诱导耐受，而大环内酯类药物被视为治疗的基石性药剂(Guo等人,AntimicrobAgents Chemother.,2018,62(5))。结果是，脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染极难治疗，需要不同的静脉和口服抗分枝杆菌药物的长期组合。药物方案通常容忍性差，并且尽管进行了密集治疗，但结果仍然令人失望(Pasipanodya等人,Antimicrob Agents Chemother.,2017；61(11))。

本研究的目的是探讨奥马环素用于治疗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)感染的潜在用途。在这种情况下，评估了奥马环素对抗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)的体外活性，并将其与替加环素的活性进行比较。

细菌菌株和培养

在37℃、96rpm的摇动条件下，将脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessussubsp.abscessus)CIP 104536(Collection of Institute Pasteur,Paris,France)在经阳离子调节的补充有10％油酸-白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶富集物(OADC，BD)和0.5％甘油(Scharlau Chemie SA,Sentmenat,Spain)的Mueller-Hinton II肉汤(Becton,Dickinsonand Company(BD),Sparks,MD,USA)中培养。装有脓肿分枝杆菌(M.abscessus)悬浮液的小瓶在-80℃下储存。在37℃、5％CO

抗微生物药物

奥马环素由Paratek Pharmaceuticals(Boston,NY,USA)提供。替加环素购自Pfizer(New York,NY,USA)。

时间-杀灭动力学测定

如先前所述地确定奥马环素和替加环素的浓度依赖性和时间依赖性杀灭能力(deSteenwinkel等人,J.Antimicrob Chemother.,2010,65(12):2582-9；Bax等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2016,60(4):2577-9)。简而言之，在37℃、96rpm的摇动条件下，将脓肿分枝杆菌(M.abscessus)培养物以4倍递增浓度暴露于抗微生物药物中持续7天。在没有药物的情况下，分枝杆菌种群显示在7天温育内平均从3.6x10

耐药脓肿分枝杆菌(M.abscessus)的选择

为了在药物暴露7天后评估耐药突变体的选择，还在包含奥马环素和替加环素的固体培养基上进行继代培养。继代培养板中的药物浓度是MIC浓度的4倍，即对于替加环素和奥马环素二者而言浓度均为16mg/L。

抗微生物药物的稳定性

如先前所详述，使用标准大板琼脂扩散测定来评估随时间的抗微生物活性(Bennett等人,Appl.Microbiol.1966,14(2):170-7)。简而言之，将对奥马环素敏感的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株和对替加环素敏感的藤黄微球菌(Micrococcusluteus)菌株接种在固体诊断药敏性试验(D.S.T.)琼脂(Oxoid,Hampshire,UK)上。制备两倍递增标准浓度系列。将标准浓度系列和两个测试浓度的奥马环素和替加环素添加到D.S.T.培养基上并且在第1、3和7天确定抑制区域。将标准浓度系列的抑制区域与测试浓度的区域进行比较，可以确定代表抗生素稳定性的随时间的奥马环素和替加环素浓度。在最初的24小时内观察到奥马环素浓度下降了20％，并且先前已表明替加环素浓度每天下降80％(Bax等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2016,60(4):2577-9)。作为补偿，每天添加20％奥马环素和80％替加环素浓度。

奥马环素和替加环素的浓度依赖性和时间依赖性活性分别示于图1的小图A和B中。奥马环素和替加环素均表现出浓度依赖性抗微生物活性。奥马环素在4mg/L下表现出对分枝杆菌生长的抑制作用，且在浓度≥16mg/L下表现出对分枝杆菌的杀灭作用，但未实现消除。替加环素在浓度≥4mg L下表现出对分枝杆菌的杀灭作用，在浓度≥16mg/L下在第3-7天实现了消除。除了分别在奥马环素为4mg/L和替加环素为4mg/L下适度的1.5％和0.6％之外，在奥马环素或替加环素的任何测试浓度下均未观察到高于自发突变频率的耐药性选择。

暴露7天后的浓度-效果关系如图2所示。这些浓度-效果曲线显示，对于奥马环素在3.3、4.0和4.8mg/L下和对于替加环素在2.2、2.7和3.4mg/L下的停滞、1log和2log分枝杆菌杀灭。

该体外研究表明，奥马环素具有良好的对抗脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.abscessussubsp.abscessus)(其是NTM中最难治疗的物种之一)的活性。尽管发现替加环素的体外活性稍高，但鉴于奥马环素的有利的药代动力学性能，该发现的临床相关性值得怀疑。替加环素具有高蛋白结合力，因此与奥马环素相比其游离活性部分较低。已表明在上皮衬层液、肺泡细胞和血浆中奥马环素的24小时曲线下面积都是替加环素的24小时曲线下面积的约三倍(Gotfried等人,Antimicrob Agents Chemother.2017,61(9))。

在本研究中，奥马环素和替加环素均表现出明显的浓度依赖性抗微生物活性。这与最近关于替加环素对抗脓肿分枝杆菌(M.abscessus)的活性的药代动力学/药效学研究中的观察结果一致。在该观察结果中，需要将当前使用的临床剂量加倍才能达到最佳应答，这也在患者的剂量-应答效果中表明(Ferro等人,Antimicrob Agents Chemother.2016,60(5):2895-900)。但是，在本研究中，模拟的浓度基于总替加环素浓度而不是游离部分，因此奥马环素在体内的活性可能更高。

实施例3.四环素化合物对抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株的体外活性。

本研究的目的是测试所选四环素化合物对抗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的H37Rv菌株的活性。确定了不同的四环素化合物对抗H37Rv菌株的最小抑制浓度(MIC)并示于表8。

表8.四环素化合物对抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv菌株的MIC。

表8中给出的结果表明某些四环素化合物可以抑制结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的H37Rv菌株的生长。

实施例4.奥马环素与利奈唑胺(linezolid)或克拉霉素(clarithromycin)组合对抗BCG的体外活性。

本研究的目的是评估奥马环素(OMC)与利奈唑胺(LZD)或克拉霉素(CLA)组合对抗卡介苗(Bacille Calmette Guerin，BCG)的体外活性。BCG是牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)的减毒型式，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)是与结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)密切相关的物种。

使用圆盘扩散测定评估奥马环素与利奈唑胺或克拉霉素组合的体外活性。将密度为3McFarland单位的BCG细胞悬浮液接种在琼脂板上，并还添加含抗生素的圆盘。含有抗生素的圆盘含有以下抗生素：15μg奥马环素；15μg克拉霉素；30μg利奈唑胺；15μg克拉霉素和15μg奥马环素的组合；30μg利奈唑胺和15μg奥马环素的组合；以及5μg利奈唑胺和5μg奥马环素的组合。将板在37℃下在环境空气中温育约一个月。随后，评估板的细菌生长。

圆盘扩散测定的结果示于下表9中。

表9.圆盘扩散测定的结果。

表9中给出的结果表明，奥马环素，单独或与克拉霉素或利奈唑胺组合，具有有前景的抗BCG的活性。基于该结果，还预期奥马环素将具有抗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的活性。

实施例5.非盲、平行组、多IV剂量研究以评估健康成年受试者体内奥马环素和替加环素的肺内稳态浓度。

为了有效治疗呼吸道感染，在施用时抗生素必须在呼吸道组织中达到足够的浓度以影响呼吸道病原体。引起感染的病原体可以是细胞外或细胞内的，因此，抗生素的细胞外和细胞内浓度二者都必须足够，以使抗生素在体内具有对抗细胞外和细胞内病原体的活性。支气管粘膜中抗生素的浓度为抗生素在支气管中的渗透提供了可靠的指导，并且可能是比血清水平更好的临床疗效预测子。

上皮衬层液(ELF)和肺泡细胞(AC)、包括大部分肺泡巨噬细胞(AM)，分别是常见的细胞外和细胞内病原体的重要感染部位。例如，已知感染了肺部的分枝杆菌诸如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)或NTM可能作为巨噬细胞内的细胞内感染而持续存在。还已知分枝杆菌诸如NTM可以作为生物膜在细胞外持续存在。

直接测量ELF中的抗微生物剂的浓度可以确定抗生素的适当剂量给药，并可以评估该药物对呼吸道感染的药代动力学(PK)和暴露-应答靶标。涉及收集呼吸道液体和组织的支气管肺泡灌洗(BAL)已成为全身性施用抗生素后确定细胞外和细胞内抗生素浓度二者的标准方法。根据反映ELF的液体计算细胞外浓度，并测量AC、包括巨噬细胞中的细胞内浓度。

先前表明，奥马环素的体外活性不受血清或肺表面活性剂的影响，是与奥马环素在治疗呼吸道感染中的潜在效用相一致的重要特征。此外，已表明奥马环素有效治疗小鼠模型的呼吸道感染。在小鼠中，肺组织中的奥马环素浓度是血浆浓度的3.7至4.4倍。对抗细胞内细菌的体外结果和组织培养实验表明，奥马环素在哺乳动物细胞内浓集。

本研究的目的是确定肺室(ELF和在肺AC、包括AM中)中奥马环素的浓度，并与血浆药代动力学(PK)曲线相比较，定义肺分布的时间历程。替加环素具有与奥马环素相似的PK曲线，并且具有其文献记录的在人类ELF中达到的浓度水平，因此在本研究中旨在包含替加环素以提供测定药敏性。

本研究被设计为单中心、多剂量、非盲研究，以确定在施用奥马环素和替加环素到稳态剂量水平之后在健康成年受试者的肺室(ELF和AC)中奥马环素和替加环素的浓度。共有62名健康志愿者参加了研究，他们按照2：1的比率随机分配以接受奥马环素或替加环素。其中，42名受试者在t＝0、12、24、48和72小时处接收作为30分钟输注施用的5次100mg静脉内剂量的奥马环素。其余20名受试者在t＝0处接收作为30分钟输注施用的1次100mg静脉内剂量的替加环素，接着在t＝12、24、36、48、60和72小时处接收作为30分钟输注施用的6次50mg静脉内剂量的替加环素。研究结束访问在最终测试制品给药的第二天进行。在受试者的最后测试制品给药之后的7至14天进行最终随访评估，除非需要进行检查以评估在研究结束访问中发现的不良事件或异常，否则可以通过电话联系或其他互动技术来完成。

在给药前和在第4天给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时处收集血浆PK样品。对奥马环素仅收集24小时的样品。在第4天从每个受试者收集了一份BAL样品。将受试者随机分配至以下采集时间之一：给药后0.5、1、2、4、8、12或24小时。对奥马环素仅收集24小时的样品。

利用先前开发的奥马环素种群PK模型来描述奥马环素血浆PK(Van Wart等人,ECCMID 2015.Abstr.1739)。此外，使用将ELF结合到第一外周室的线性三室和二室模型来对奥马环素和替加环素的PK数据进行建模，并对于奥马环素和替加环素二者计算总药物ELF与总药物血浆AUC的比率以及总药物ELF AUC与游离药物血浆AUC的比率。

使用先前开发的奥马环素种群PK模型计算的参数

对于接受奥马环素的受试者，在第五次奥马环素给药后的平均(±SD)血浆PK参数如下：

C

分布体积：165±58L

清除率：8.03±1.43L/h；和

消除半衰期：14.7±4.2小时。

在下表10中显示了在不同的室中在支气管镜检查和BAL时测量的奥马环素的平均(±SD)浓度(μg/mL)。

表10.在血浆、上皮衬层液和肺泡细胞(主要是肺泡巨噬细胞)中测得的奥马环素的平均(±SD)浓度(μg/mL)。

表10中给出的数据也以图形方式显示在图3中。具体来说，图3示出了在血浆、上皮衬层液和肺泡细胞中随时间的奥马环素浓度。该数据表明，肺泡细胞中的平均奥马环素浓度比血浆中的平均奥马环素浓度至少高一个数量级(约为25倍)，而上皮衬层液中的平均奥马环素浓度比血浆中的平均奥马环素浓度至少高40％。参见下表11中给出的在不同时间的奥马环素浓度的比率。

表11.在不同时间点上皮衬层液和肺泡细胞中的奥马环素浓度与血浆中的奥马环素浓度的比率。

基于上皮衬层液中和血浆中平均和中值奥马环素浓度的AUC

表12.基于在不同室中奥马环素的AUC

使用将ELF结合到第一外周室的线性三室和二室模型计算的参数

在下表13中给出了模型计算的总药物ELF AUC与游离药物血浆AUC的比率。

表13.奥马环素和替加环素的游离药物血浆和总药物ELF浓度以及穿透率。

a.表示总药物ELF AUC

b.表示总药物ELF AUC

在本研究中获得的实验数据表明，静脉内施用奥马环素在肺内产生比在血浆中更高的细胞外和细胞内奥马环素浓度二者。具体而言，在肺中即在上皮衬层液中实现的细胞外奥马环素浓度是血浆奥马环素浓度的超过1.4倍。在肺中即在肺泡细胞例如巨噬细胞中实现的细胞内奥马环素浓度显著地是血浆奥马环素浓度的约25倍。因此，结果表明，在施用给受试者时，奥马环素浓集在肺的肺泡细胞诸如巨噬细胞中。由于这些细胞也经常是分枝杆菌感染的部位，因此奥马环素非常适合治疗肺内的分枝杆菌感染。

实施例6.奥马环素与替加环素、米诺环素、强力霉素和其他比较物抗微生物剂对非结核分枝杆菌分离株的体外药敏性比较

本研究的目的是比较在美国收集的非结核分枝杆菌(NTM)的分离株对用奥马环素治疗、和使用替加环素、米诺环素、强力霉素和其他抗微生物剂作为比较物的体外药敏性。

总共测试了65种NTM分离株。在被测试的分离株中，50种是快速生长的分枝杆菌(RGM)分离株，15种是慢速生长的分枝杆菌(SGM)分离株。分离株在接收到实验室后，通过基因测序(包括erm基因测序)鉴定物种以确定可诱导的大环内酯类药物药敏性，并测试其他抗微生物药敏性。红霉素耐药甲基化酶(erm)基因赋予对大环内酯类药物的可诱导耐受。对于不太常见的物种，通过使用最近5年内从不同地理位置收集的明确表征的美国分离株的原种来补充分离株。进行了抗RGM测试的抗微生物剂包括阿米卡星(Amikacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、强力霉素(doxycycline)、头孢西丁(cefoxitin)、亚胺培南(imipenem)、利奈唑胺(linezolid)、米诺环素(minocycline)、莫西沙星(moxifloxacin)、奥马环素(omadacycline)、甲氧苄氨嘧啶-新诺明(trimethoprim-sulfamethoxazole)和替加环素(tigecycline)。进行了抗RGM测试的抗微生物剂还包括托普霉素(tobramycin)，不过仅针对其抗龟分枝杆菌(M.chelonae)进行了测试。进行了抗SGM测试的抗微生物剂包括阿米卡星(amikacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、强力霉素(doxycycline)、利奈唑胺(inezolid)、米诺环素(minocycline)、莫西沙星(moxifloxacin)、奥马环素(omadacycline)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)和甲氧苄氨嘧啶-新诺明(trimethoprim-sulfamethoxazole)。

MIC值遵循临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI)方法(Performance Standards for Susceptibility Testing ofMycobacteria,Norcadia spp.,and Other Aerobic Actinomycetes；M62,第1版)使用Mueller Hinton肉汤的两倍连续稀释液确定。

在下表14中给出了对RGM分离株测得的MIC值。

表14.不同抗微生物剂抗RGM分离株的MIC值。

下表15给出了对慢速生长的NTM分离株测得的MIC值。

表15.不同的抗微生物剂对抗慢速生长的NTM分离株的MIC值。

奥马环素表现出对抗多种RGM物种的活性，这些RGM物种包括脓肿分枝杆菌复合体(M.abscessus complx)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum group)组、免疫原分枝杆菌(M.immunogenum)组、产黏液分枝杆菌(M.mucogenium)组和耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)组临床分离株，MIC

等同物

仅进行常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同物。这样的等同物旨在被本发明的范围所涵盖。本文引用的所有专利、专利申请和参考文献通过引用明确地并入本文。