用于治疗胃肠病症的物质及方法

摘要

本文提供一种散装组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)‑6‑[4‑(4‑氨基‑5‑氯‑2‑甲氧基‑苯甲酰氨基)‑3‑甲氧基‑哌啶‑1‑基]‑己酸1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3'‑基酯二盐酸盐。还提供包含三水合物形式的药物组合物及剂型，及用所述三水合物形式治疗个体内的胃肠病症的方法及用途。在一些实施例中，所述胃肠病症为胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease；GERD)、消化不良(如功能性消化不良或功能性运动障碍)、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(irritable bowel syndrome；IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(enteral feeding intolerance；EFI)或食道炎。在一些实施例中，所述胃肠病症为术后肠阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞或皱胃排空缺陷。

说明书

本申请要求2018年11月5日提交的美国非临时申请第16/181,177号的权益，其内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的散装组合物及药物组合物及用此形式治疗胃肠病症的方法。

背景技术

苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐可充当胃肠运动的刺激物。诸多这些化合物还为多巴胺D2受体的拮抗剂，其也在胃肠系统中起重要作用。胃肠系统中的多巴胺激导性作用可包括恶心及呕吐。因此，这些苯甲酰胺中的一些为有效的止吐剂并且其可用于在癌症化学疗法或放射线疗法期间控制呕吐，尤其在使用高催吐性化合物(如顺铂)时。据信，此止吐作用为苯甲酰胺阻断血清素(5HT)在称为5HT3受体的特定作用位点处的作用的能力的结果。

某些苯甲酰胺衍生物的第二显著作用为增强从食道到近端小肠的胃肠平滑肌活性，由此加速食道及小肠输送以及有助于胃排空并增加食道下端括约肌张力。目前据信，一些苯甲酰胺衍生物的主要平滑肌作用为对一类血清素受体(称为5HT

在20多年前已引入苯甲酰胺西沙必利(Cisapride)(强效的5-HT

然而，许多这些化合物(包括西沙必利)与严重心律不整相关联，如心室性心搏过速、心室性震颤、尖端扭转型室速(torsades de pointer)及QT延长。5HT

那罗普来得(Naronapride)((3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐)为口服生物可利用的选择性血清素5-HT

发明内容

在一些方面，本文提供一种散装组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

在其它方面，本文提供一种药物组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

及药学上可接受的赋形剂。

在某些方面，本文提供一种包括所述药物组合物的剂型。

本文还提供一种治疗有需要的个体的胃肠病症的方法，其包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物或本文所提供的剂型，包含所述三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(irritable bowel syndrome；IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(enteral feeding intolerance；EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病(chronic grass sickness)、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

在其它实施例中，本文提供三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的胃肠病症的药剂。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

在又其它方面，本文提供一种化合物或包含化合物的药物组合物，其用于治疗有需要的个体的胃肠病症，其中所述化合物为三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

在其它方面，本文提供一种改善有需要的个体的胃肠运动的方法，其包括向有需要的所述个体施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物或本文所提供的剂型，包含所述三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，有需要的所述个体患有胃肠病症。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

在其它实施例中，本文提供三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂。在一些实施例中，有需要的所述个体患有选自由以下组成的组的胃肠病症：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

在又其它方面，本文提供一种化合物或包含化合物的药物组合物，其用于改善有需要的个体的胃肠运动，其中所述化合物为三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在一些实施例中，有需要的所述个体患有胃肠病症。在一些实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。在一些实施例中，有需要的所述个体为非人类动物，如反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

附图说明

图1为二盐酸盐在25℃(左侧两条线)及50℃(右侧两条线)下的水蒸汽吸附等温线。

图2描绘无水物及三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的傅立叶转换红外(Fourier transform infrared；FTIR)光谱。

图3描绘无水物(底部)及三水合物(顶部)形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction；XRPD)图。

图4为二盐酸盐在25℃下的水蒸汽吸附等温线。

图5提供无水物(顶线)及三水合物(底线)形式的热像分析扫描。

图6为三水合物形式的代表性

图7为三水合物形式的代表性13C-NMR光谱。

图8描绘在实验开始时(零时，底部)；在25℃及60％相对湿度(relativehumidity；RH)下，敞开，持续一周(中部)及在25℃及60％相对湿度(RH)下，敞开，持续两周(顶部)的三水合物形式的XRPD图。

图9描绘在开始实验时(零时，底部)；在40℃及75％相对湿度(RH)下，敞开，持续一周(中部)，及在40℃及75％相对湿度(RH)下，敞开，持续两周(顶部)的三水合物形式的XRPD图。

图10描绘在开始实验时(零时，底部)，在60℃下并封闭一周(中部)，及在60℃下并封闭两周(顶部)的三水合物形式的XRPD图。

具体实施方式

本文提供一种三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐(化合物1)，其具有下式：

本文还提供包含化合物1及容器的散装组合物。在其它方面，本文提供包含化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文进一步提供：治疗有需要的个体的病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1或包含治疗有效量的化合物1的药物组合物；化合物1或包含化合物1的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的个体的病症；及化合物1的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的病症的药剂。

I.化合物1

已意外地发现，(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的二盐酸盐可以三水合物形式存在。三水合物形式(化合物1)具有优于无水形式的许多优势，包括更广范围的储存条件的耐受性及与水合物和/或吸湿赋形剂一起调配的能力。如果使用错误形式(例如，当预期为无水时使用三水合物，或当预期为三水合物时使用无水)，那么无水形式(FW＝610.01g/mol)与三水合物(FW＝664.06g/mol)之间的式量的差异将导致最终调配物中出现约8％至9％缺陷。因此，本文还提供可在一些实施例中用于鉴别以何种形式存在于组合物中的X射线粉末衍射峰。

A.X射线粉末衍射(XRPD)

在一些实施例中，化合物1(包括包含如本文所提供的这些中的任一种的散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂中的化合物1)呈结晶形式，并且所述结晶形式在以下处具有XRPD 2-θ(2θ)峰：7.74°±0.5°(>50％相对强度)及20.95°±0.5°(100％相对强度)。在一些实施例中，化合物1在以下处具有XRPD 2-θ(2θ)峰：7.6°±0.2°(>50％相对强度)及20.7°±0.2°(100％相对强度)。在其它实施例中，化合物1呈非晶形式。

在一些实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在(2-θ°(2θ))7.74°±0.5°及20.95°±0.5°处具有XRPD峰，并且XRPD 2-θ(2θ)峰中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个或每一个选自由以下组成的组：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。

在一些实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°及20.7°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在某些实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°及20.7°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在其它实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°及33.4°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在另外其它实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在一些实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在其它实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、30.1°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在某些实施例中，化合物1呈结晶形式，并且所述结晶形式在7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、26.0°±0.2°、30.1°±0.2°、33.4°±0.2°及38.2°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。在另外其它实施例中，化合物1呈结晶形式，并且结晶形式具有选自由以下组成的组的XRPD 2-θ(2θ)峰中的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个或每一个：7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。在一些实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少三个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少四个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少五个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少六个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少七个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少八个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少九个。在其它实施例中，化合物1的结晶形式具有这些峰中的至少十个。在某些实施例中，对于在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰的化合物1的结晶形式(包括例如具有如本文中所述的三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多个XRPD峰的结晶形式)，在7.6°±0.2°处的峰具有大于50％相对强度并且在20.7°±0.2°处的峰具有100％相对强度。

B.散装组合物

在一些实施例中，本文提供包含化合物1的散装组合物。散装组合物可包括例如包含至少1kg化合物1、至少10kg化合物1、至少50kg化合物1、至少100kg化合物1、至少150kg化合物1、至少200kg化合物1、至少250kg化合物1、至少300kg化合物1、至少350kg化合物1、至少400kg化合物1、至少450kg化合物1或至少500kg化合物1的组合物。在一些实施例中，散装组合物包含约50kg至约500kg之间的化合物1、约100kg至约400kg之间的化合物1、约100kg至约300kg之间的化合物1、约150kg至约250kg之间的化合物1、约200kg至约350kg之间的化合物1或约200kg至约300kg之间的化合物1。

在其它实施例中，本文提供包含化合物1及至少一种容器的散装组合物。可使用任何适合容器。举例来说，在一些实施例中，容器为盒、桶、圆筒、瓶、罐、袋、箱、提桶、盘或油布。在一些实施例中，散装组合物包含化合物1及两个或更多个容器，如三个容器、四个容器、五个容器或大于五个容器。在包含两个或更多个容器的散装组合物中，在一些实施例中，两个或更多个容器中的每一个为相同类型，例如其各自为筒，各自为桶，各自为盒等。在包含两个或更多个容器的散装组合物的其它实施例中，至少两个容器属于不同类型。在某些实施例中，散装组合物包含化合物1及至少一种容器，其中每个容器独立地选自由以下组成的组：盒、桶、圆筒、瓶、罐、袋、箱、提桶、盘及油布。在某些实施例中，容器包含封盖，例如螺旋顶盖或扣合的封盖。在一些实施例中，封盖为可拆卸的，而在其它实施例中其例如通过系链附接。容器可包含任何适合物质或物质的组合。举例来说，在一些实施例中，容器包含玻璃、金属、塑料、纸板、木材，或其任何组合。在散装组合物包含两个或更多个容器的实施例中，在一些实施例中，每个容器包含相同物质，而在其它实施例中，容器中的至少两个包含不同物质。在一些实施例中，散装组合物的一个或多个容器不含污染物。举例来说，在一些实施例中，一个或多个容器适用于储存意图施用于哺乳动物(如人类)的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient；API)。

在一些实施例中，散装组合物的化合物1的至少一部分在一个或多个容器内。在某些实施例中，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％的散装组合物位于一个或多个容器内。在一些实施例中，本文提供一种包含化合物1及两个或更多个容器的散装组合物，其中每个容器含有化合物1的至少一部分。在某些实施例中，总共至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％的化合物1位于两个或更多个容器内。在一些实施例中，散装组合物的化合物1的至少一部分可均匀地分布在两个或更多个容器之间，或在其它实施例中可不均匀地分布。

在一些实施例中，散装组合物包含至少50重量％、至少55重量％、至少60重量％、至少65重量％、至少70重量％、至少75重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％或至少99.9重量％的化合物1，其中重量％排除容器的重量。在某些实施例中，散装组合物包含至少75重量％的化合物1，排除容器的重量。

在一些实施例中，散装组合物包含低于约6000ppm的有机溶剂。在一些实施例中，散装组合物包含低于约5500ppm、低于约5000ppm、低于约4500ppm、低于约4000ppm、低于约3500ppm、低于约3000ppm、低于约2500ppm或低于约2000ppm的有机溶剂。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

C.药物组合物、剂型和试剂盒

本文还提供包含化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药学上可接受的赋形剂可包括例如佐剂、载剂、助滑剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂，其已由美国食品药物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准为对于人类或家畜为可接受的。

在一些实施例中，药物组合物为固体。举例来说，在一些实施例中，药物组合物为散剂或锭剂。在某些实施例中，将化合物1的固体形式或包含化合物1的固体药物组合物经口施用于有需要的个体(例如，作为散剂、一种或多种锭剂或一种或多种胶囊)。在某些实施例中，药物组合物与适合介质合并以产生液体，并向有需要的个体施用液体。在一些实施例中，肠胃外(例如，静脉内)施用液体。在其它实施例中，经肠，如经由胃肠管(例如，经由胃肠管经口或经直肠)施用液体。在一些实施例中，经口，如使用注射器、杯子或勺子施用液体。在一些实施例中，适合介质为水溶液。

本文进一步提供包含如本文中所述的药物组合物的剂型。在一些实施例中，剂型包含一种或多种锭剂或一种或多种胶囊。在一些实施例中，剂型为经密封小瓶中的散剂，其在施用之前与适合介质合并。在一些实施例中，适合介质为水溶液。

在又其它实施例中，本文提供包含如本文中所述的剂型及封装的试剂盒。可使用任何适合封装。在一些实施例中，封装包含瓶或泡壳封装或小瓶。在一些实施例中，试剂盒包含剂型及封装，其中所述剂型包含一种或多种锭剂或一种或多种胶囊，其中所述封装为泡壳封装。在一些实施例中，用塑料膜或箔膜或包含塑料及箔片的膜来密封泡壳封装。在一些实施例中，试剂盒包含在向有需要的个体施用之前待与剂型混合的适合介质。举例来说，在一些实施例中，试剂盒包含作为经密封小瓶中的散剂的剂型及单独容器(如小瓶或注射器或瓶)中的水性介质，并且在向有需要的个体施用之前(例如，经口)，所述剂型与所述水性介质合并。

在一些实施例中，药物组合物、剂型或试剂盒包含低于约6000ppm的有机溶剂。在一些实施例中，药物组合物、剂型或试剂盒包含低于约5500ppm、低于约5000ppm、低于约4500ppm、低于约4000ppm、低于约3500ppm、低于约3000ppm、低于约2500ppm或低于约2000ppm的有机溶剂。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

D.水含量及比率

在某些实施例中，相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂包含至少约5.0重量％、至少约5.5重量％、至少约6.0重量％、至少约6.5重量％、至少约7.0重量％、至少约7.5重量％、至少约8.0重量％、至少约8.5重量％、至少约9.0重量％、至少约9.5重量％、至少约10.0重量％、至少约10.5重量％、至少约11.0重量％、至少约11.5重量％或至少约12.0重量％水。在一些实施例中，相对于以三水合物形式及(如果存在)无水形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂包含约6.5重量％至约10重量％之间、或约7.5重量％至约9.0重量％之间或约8.5重量％的水。在一些实施例中，仅存在三水合物形式。在某些实施例中，还存在无水形式，并相对于呈三水合物及无水形式两种形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量来评估水含量。在一些实施例中，相对于以三水合物形式及(如果存在)无水形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂包含至少约7.5重量％水。散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂的水含量包括以化合物的三水合物形式存在的水。

在一些实施例中，本文所提供的散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂进一步包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。在某些实施例中，化合物1与无水形式的比率为至少约2比1、至少约3比1、至少约4比1、至少约5比1、至少约6比1、至少约7比1、至少约8比1、至少约9比1、至少约10比1、至少约11比1或至少约12比1。在一些实施例中，散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒或药剂包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，并且化合物1与无水形式的比率为至少4比1或至少11比1。

E.稳定性

在一些实施例中，相对于包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒，本文所提供的包含化合物1的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒具有增加的稳定性。举例来说，在一些实施例中，与包含无水化合物的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒相比，本文所提供的包含化合物1的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒随时间推移具有更稳定的重量。在某些实施例中，历经至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月或至少48个月，本文所提供的包含化合物1的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒具有小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％或小于0.5％的质量变化。在一些实施例中，质量变化为质量增加。在一些实施例中，质量变化为质量减少。在一些实施例中，与包含无水化合物的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒相比，包含化合物1的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒在某些条件下更稳定。举例来说，在一些实施例中，环境具有大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％、10％或更大、20％或更大、30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大或约60％的相对湿度。在一些实施例中，温度在15℃与35℃之间或在20℃与30℃之间。在某些实施例中，温度为约25℃。在其它实施例中，温度低于35℃、低于30℃、高于10℃、高于15℃或高于20℃。在某些实施例中，当储存于15℃与35℃之间(如20℃与30℃之间或约25℃)及相对湿度大于30％(如大于50％或约60％)的环境中时，历经至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月或至少36个月，本文所提供的包含化合物1的散装组合物、药物组合物、剂型、药剂或试剂盒具有小于8％、小于4％或小于2％的质量变化(如质量增加)。

II.使用化合物1的方法

本文进一步提供治疗有需要的个体的病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1。在一些实施例中，向个体施用包含化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文进一步提供改善有需要的个体的胃肠运动的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或施用包含化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物的用途，其用于治疗有需要的个体的病症或用于改善有需要的个体的胃肠运动；及化合物1的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的病症或用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂。

在治疗有需要的个体的病症的一些实施例(如方法、化合物1的用途、包含化合物1的药物组合物的用途或用于制造药剂的化合物1的用途)中，病症为胃肠病症。在改善有需要的个体的胃肠运动的一些实施例(如方法、化合物1的用途、包含化合物1的药物组合物的用途或用于制造药剂的化合物1的的用途)中，有需要的个体患有胃肠病症。在某些实施例中，胃肠病症为胃食道逆流病(GERD)、消化不良(如功能性消化不良或功能性运动障碍)、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)、食道炎、慢性青草病、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞或皱胃排空缺陷。

在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在某些实施例中，其中有需要的个体为人类，胃肠病症为胃食道逆流病(GERD)、消化不良(如功能性消化不良或功能性运动障碍)、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)或食道炎。在其它实施例中，有需要的个体为非人类哺乳动物，如反刍动物(例如，绵羊、母牛、牦牛、野牛或水牛)、马科动物(例如，马(包括小型马)或驴)、猫、狗、兔或天竺鼠。在一些实施例中，其中本文中的有需要的个体为非人类哺乳动物，胃肠病症为术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞或皱胃排空缺陷。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的胃食道逆流病(GERD)的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗GERD；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗GERD的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、或包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为GERD。GERD为以胃内容物逆流到食道中为特征的疾病。胃食道逆流病的发病机制中的一个重要因素为由食道下端括约肌的衰竭所致的压力障壁的降低。食道下端括约肌的衰竭可由低基础压力、括约肌松弛或胃内压的无补偿增加引起。疾病的发病机制中的其它因素可包括胃排空延迟、由蠕动受损所致的食道清洁不足或逆流物质的腐蚀性，其可损伤食道粘膜。在一些实施例中，GERD为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)抗性GERD。PPI抗性GERD可包括例如在施用PPI的情况下未改善的个体中的GERD或其中在施用PPI的情况下个体的主要疾病改善小于50％的GERD。因此，在一些实施例中，本文提供一种治疗方法；用于治疗的化合物1；用于治疗的包含化合物1的药物组合物；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗GERD的药剂，其中GERD为PPI抗性GERD。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供治疗有需要的个体的消化不良的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗消化不良；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗消化不良的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为消化不良。消化不良为以消化能力或功能受损为特征的病症，并可作为原发性肠胃功能失调的症状或作为如阑尾炎、胆囊病症或营养不良的其它病症的并发症出现。因此，在一些实施例中，治疗消化不良包含治疗与阑尾炎相关联的消化不良、治疗与胆囊病症相关联的消化不良、或治疗与营养不良相关联的消化不良、或治疗功能性消化不良(functional dyspepsia；FD)或治疗所有这些病症。在一些实施例中，治疗消化不良为治疗功能性消化不良(FD)。功能性消化不良还可称为功能性运动障碍(functional motility disorder；FMD)。在一些实施例中，有需要的个体为人类。在其它实施例中，有需要的个体为非人类动物，如反刍动物(如绵羊、母牛、牦牛、野牛或水牛)、马科动物(如马(其可包括小型马)或驴)、猫、狗、兔或天竺鼠。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的胃轻瘫的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗胃轻瘫；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗胃轻瘫的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为胃轻瘫。胃轻瘫为由胃中的异常运动而引起的胃瘫痪，并可为如糖尿病、进行性全身性硬化症、神经性厌食症或肌强直性营养不良的疾病的并发症。在一些实施例中，治疗胃轻瘫包含治疗糖尿病性胃轻瘫、治疗与进展性全身性硬化症相关联的胃轻瘫、治疗与神经性厌食症相关联的胃轻瘫、或治疗与肌强直性营养不良相关联的胃轻瘫或治疗这些胃轻瘫的任何组合。在一些实施例中，胃轻瘫为特发性胃轻瘫或功能性胃轻瘫。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供治疗一种有需要的个体的麻痹性肠阻塞的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗麻痹性肠阻塞；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗麻痹性肠阻塞的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为麻痹性肠阻塞。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的术后肠阻塞的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗术后肠阻塞；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗术后肠阻塞的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为术后肠阻塞。术后肠阻塞为由手术后肌肉张力中断所致的肠中阻塞。在治疗术后肠阻塞的一些实施例中，有需要的个体为人类。在其它实施例中，有需要的个体为非人类动物，如马科动物，例如马(其可包括小型马)。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的恶心或呕吐的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗恶心或用于治疗呕吐；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗恶心或用于治疗呕吐的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为恶心。在其它实施例中，胃肠病症为呕吐。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的胃灼热的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗胃灼热；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗胃灼热的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为胃灼热。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的假性肠梗阻的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗假性肠梗阻；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗假性肠梗阻的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为假性肠梗阻。假性肠梗阻为以便秘、绞痛及呕吐为特征的病症，但无物理阻塞的证据。在一些实施例中，治疗假性肠梗阻包含治疗与假性肠梗阻相关联的便秘、治疗与假性肠梗阻相关联的绞痛、或治疗与假性肠梗阻相关联的呕吐或治疗所有这些病症。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的肠易激综合征(IBS)的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗IBS；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗IBS的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为IBS。IBS为以由异常结肠收缩所致的腹痛为特征的病症，并且通常与便秘及腹泻相关联。因此，在一些实施例中，治疗IBS包含治疗与IBS相关联的腹痛、或治疗与IBS相关联的便秘或治疗与IBS相关联的腹泻。在一些实施例中，IBS为便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome constipation type；IBSc)。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的便秘的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗便秘；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗便秘的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为便秘。便秘为以粪便排出不频繁或困难为特征的病症，并可由如缺乏肠肌张力或肠痉挛的病况引起。因此，在一些实施例中，治疗便秘包含治疗与低肠肌张力相关联的便秘、治疗与肠痉挛相关联的便秘、治疗与IBS相关联的便秘、治疗与假性肠梗阻相关联的便秘、治疗鸦片剂诱发的便秘(opiate-induced constipation；OIC)、治疗慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation；CIC)或治疗与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。在一些实施例中，便秘为慢性便秘。在一些实施例中，有需要的所述个体为人类。在其它实施例中，有需要的个体为非人类哺乳动物，如猫或狗。

在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的肠道摄食不耐受(EFI)的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗EFI；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗EFI的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为EFI。危重患者中的EFI为常见的。其通常以呕吐、腹部膨胀、不适症状、高鼻胃管输出、间隔测量的高胃残余体积(gastricresidual volume；GRV)、腹泻、胃肠气及粪便的通道减小或腹部放射照片异常中的一种或多种为特征。患有EFI的危重患者与更长待在ICU中及降低的存活率相关联。在一些实施例中，治疗EFI包含以下中的一种或多种：治疗与EFI相关联的呕吐、治疗与EFI相关联的腹部膨胀、治疗与EFI相关联的不适、治疗与EFI相关联的高鼻胃管输出、治疗与EFI相关联的高胃残余体积(GRV)、治疗与EFI相关联的腹泻或治疗与EFI相关联的减小的胃肠气及粪便通道。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在另外其它实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的食道炎的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或向有需要的个体施用包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗食道炎；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗食道炎的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为食道炎。食道炎包括食道内层的炎症，并可由例如酸从胃回流到食道中(例如，在GERD中)或食道组织的过敏性炎症所引起。在一些实施例中，食道炎为糜烂性食道炎(erosive esophagitis；EE)或嗜酸性食道炎(eosinophilicesophagitis；EoE)。因此，在一些实施例中，治疗食道炎包括治疗糜烂性食道炎或嗜酸性食道炎。在一些实施例中，有需要的个体为人类。

在其它实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的慢性青草病的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗慢性青草病；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的慢性青草病的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为慢性青草病。在用于治疗有需要的个体的慢性青草病的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗有需要的个体的慢性青草病的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体为非人类动物，如马科动物或反刍动物。在一些实施例中，马科动物为马(其可为小型马)或驴。在一些实施例中，反刍动物为绵羊。慢性青草病包括由于自主(非自主)神经系统受损所致的肠道活性受损，并且为自主肌张力障碍的一种形式。马科动物中的慢性青草病还可称为马科动物自主神经障碍。

在其它实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的巨结肠的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1或包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗巨结肠；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗巨结肠的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为巨结肠。在用于治疗有需要的个体的巨结肠的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗有需要的个体的巨结肠的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体为非人类动物，如伴侣动物。在某些实施例中，有需要的个体为猫或狗。巨结肠包括结肠(也称为大肠)的异常扩张，并通常伴随着肠蠕动运动的麻痹。

在另外其它实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的胃炎的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗胃炎；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗胃炎的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为胃炎。在用于治疗有需要的个体的胃炎的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗有需要的个体的胃炎的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体为非人类动物，如伴侣动物。在某些实施例中，有需要的个体为猫。在某些实施例中，胃炎为萎缩性胃炎。胃炎为胃粘膜的炎症，并且症状可包括急性呕吐、食欲下降、脱水、嗜睡或抑郁、口渴加剧、呕吐物或粪便中有血液及腹痛。

在某些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的胃肠郁滞的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗胃肠郁滞；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的胃肠郁滞的药剂。在用于治疗胃肠郁滞的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗胃肠郁滞的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体为兔或天竺鼠。胃肠郁滞为胃肠运动减慢或完全停止。举例来说，在兔或天竺鼠中，肠可由于各种原因变得静止，所述原因可包括压力、脱水、来自另一潜在病症或疾病(如气体、牙齿问题、感染或尿道病症)的疼痛、肠阻塞或膳食粗纤维不足。如果未经治疗，那么正常肠运动(蠕动)的减缓或完全停止可导致死亡。

在其它实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的皱胃排空缺陷的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物1，或包含治疗有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于治疗皱胃排空缺陷；或化合物1的用途，其用于制造用于治疗皱胃排空缺陷的药剂。在用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体患有胃肠病症，其中胃肠病症为皱胃排空缺陷。在用于治疗有需要的个体的皱胃排空缺陷的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗有需要的个体的皱胃排空缺陷的药剂的化合物用途的一些实施例中，有需要的个体为非人类动物，如反刍动物，例如家养反刍动物。在一些实施例中，反刍动物为绵羊、母牛(其可包括公牛)、牦牛、野牛或水牛。皱胃排空缺陷为皱胃排空减慢或完全停止，其以皱胃扩张及阻塞为特征。

在一些实施例中，本文提供一种增加被动免疫向初乳喂养的小牛转移的方法，其包含向小牛施用有效量的化合物1，或包含有效量的化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本文提供：化合物1或包含化合物1的药物组合物，其用于增加被动免疫向初乳喂养的小牛转移；或化合物1的用途，其用于制造用于增加被动免疫向初乳喂养的小牛转移的药剂。在一些实施例中，初乳喂养的小牛为初乳喂养的乳用小牛。新生小牛必须在出生后头24小时期间摄取初乳以经由横越小肠上皮细胞主动摄取母体IgG(母体抗体)来获得被动免疫。由初乳喂养的小牛的小肠吸收的IgG质量可部分地视皱胃排空速率(皱胃排空的速率，反刍动物胃的第四腔室)而定。皱胃排空速率可影响初乳的IgG递送到小肠中的IgG吸收部位的速率。在一些实施例中，增加的皱胃排空速率可引起吸收的表观效率的增加，这是因为初乳的IgG可更早地到达小肠中的吸收部位并且鲁米那(luminal)浓度更高。

如本文中所述，提供用于改善有需要的个体的胃肠运动的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂的化合物用途。不佳胃肠运动可包括不佳胃运动、不佳小肠运动、不佳大肠运动或不佳盆底运动，或其组合。在一些实施例中，不佳胃肠运动包括运动完全停止。与不佳胃肠运动相关联的症状可包括例如便秘、呕吐、腹胀、腹泻或恶心。在一些实施例中，不佳胃肠运动性与胃肠病症(如本文中所述的胃肠病症中的一种)相关联。在某些实施例中，改善如本文中所述的胃肠运动包含改善胃运动或改善肠运动，或其组合。在某些实施例中，改善肠运动包含改善小肠运动或改善大肠运动，或其组合。在一些实施例中，改善胃肠运动包括增加从食道穿过近端小肠的胃肠平滑肌活动。在某些实施例中，此加速食道及小肠输送，并且还可有助于胃排空并增加食道下端括约肌张力。在一些实施例中，改善胃肠运动包含治疗功能性运动障碍。因此，在一些实施例中，本文提供用于治疗功能性运动障碍(FMD)的治疗方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗功能性运动障碍的药剂的化合物用途。功能性运动障碍还可称为功能性消化不良(FD)。在改善胃肠运动的一些实施例中，有需要的个体为人类。在其它实施例中，有需要的个体为非人类动物，如反刍动物(如绵羊、母牛、牦牛、野牛或水牛)、或马科动物(如马(其可包括小型马)或驴)、猫、狗、兔或天竺鼠。

在本文所提供的方法及用途的一些实施例中，个体为新生儿。在一些实施例中，新生儿为新生人类。在其它实施例中，新生儿为牛新生儿，如初乳喂养的小牛。在一些实施例中，将化合物1或包含化合物1及药学上可接受的赋形剂的药物组合物肠胃外(如经静脉内)施用于个体。在一些实施例中，其经皮下施用。在其它实施例中，其经肌内施用。在另外其它实施例中，其经腹膜内施用。在一些实施例中，其经直肠施用。在某些实施例中，其经口施用。在其它实施例中，其经由胃管施用。举例来说，在一些实施例中，将化合物1的固体形式(如散剂或锭剂)或包含化合物1的固体药物组合物(如包含化合物1的散剂或锭剂组合物)溶解于适合介质中以形成液体，并且肠胃外(如静脉内)或经口或通过胃管来施用所述液体。在某些实施例中，将化合物1的固体形式或包含化合物1的固体药物组合物经口施用于有需要的个体(例如，作为散剂、一种或多种锭剂或一种或多种胶囊)。在一些实施例中，如本文中所述的向有需要的个体施用(如在药物组合物中)或用于制造如本文中所述的药剂的化合物1具有本文中所述的特性中的一种或多种，例如具有如本文中所述的一个或多个XRPD峰的结晶形式。

在本文所提供的用于治疗有需要的个体的本文中所述的病症或用于改善有需要的个体的如本文中所述的胃肠运动的方法及用途(包括例如治疗方法、供使用的化合物1、供使用的包含化合物1的药物组合物或用于制造药剂的化合物1的用途)中的任一种的某些实施例中，有需要的个体为动物。在一些实施例中，动物为哺乳动物。在某些实施例中，动物为人类。在其它实施例中，动物为非人类动物。在某些实施例中，动物为反刍动物，如家养反刍动物。在一些实施例中，反刍动物为绵羊、母牛(其可包括公牛)、牦牛、野牛或水牛。在其它实施例中，哺乳动物为马科动物，如家养马科动物。在某些实施例中，马科动物为马(包括小型马)或驴。在其它实施例中，动物为猫、狗、兔或天竺鼠。在某些实施例中，动物为伴侣动物，例如宠物马、宠物驴、宠物猫、宠物狗、宠物兔或宠物天竺鼠。在其它实施例中，动物为用于食物制造的动物，如绵羊、母牛、野牛、水牛或牦牛。因此，本文提供用于治疗人类中的本文中所述的病症或用于改善人类中的如本文中所述的胃肠运动的方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗人类中的本文中所述的病症或用于改善人类中的如本文中所述的胃肠运动的药剂的化合物1的用途。在另一方面，本文提供用于治疗非人类哺乳动物中的本文中所述的病症或用于改善非人类哺乳动物中的如本文中所述的胃肠运动的方法、化合物1、包含化合物1的药物组合物或用于制造用于治疗非人类哺乳动物中的本文中所述的病症或用于改善非人类哺乳动物中的如本文中所述的胃肠运动的药剂的化合物1的用途。

如本文中所述，提供包含化合物1的散装组合物、药物组合物、试剂盒及剂型，其具有特定稳定性、或有机溶剂含量、或水含量、或三水合物与无水形式的比率、或XRPD光谱，或这些的不同组合。在一些实施例中，这些药物组合物、剂型或试剂盒中的任一种可用于本文中所述的用于治疗如本文所提供的有需要的个体的病症或促进如本文所提供的有需要的个体的胃肠运动的方法及用途中。在一些实施例中，这些散装组合物中的任一种可用于本文中所述的用于治疗本文所提供的有需要的个体的病症或促进如本文所提供的有需要的个体的胃肠运动的方法及用途中，或可用于制造用于本文中所述的用于治疗如本文所提供的有需要的个体的病症或促进如本文所提供的有需要的个体的胃肠运动的方法及用途中的药物调配物或剂型或试剂盒。

III.制造化合物1的方法

在一些方面，本文提供制造化合物1及包含化合物1的散装组合物的方法。在研发制造化合物1的散装组合物的方法中，已意外地发现，仅干燥(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的二盐酸盐的湿混合物不总是可靠地产生包含具有低(无水)残余溶剂的化合物1的组合物。相反地，在一些实施例中，不同温度及压力范围的阶梯式程序为大规模生产包含化合物1的组合物的程序的关键方面。此外，已发现，存在至少三种结晶形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的无水二盐酸盐及至少一种结晶形式的化合物1(三水合物)，并且在一定溶剂及温度条件下，这些形式中的某些可互换。制备本文中所述的化合物1的方法可用低(无水)残余溶剂可再生产地制造化合物1，并可适用于实验室规模及商购规模制造二者。制备化合物1的方法还可产生具有良好处理特性的结晶形式，例如低结块和/或良好流动。

在一些实施例中，制备化合物1的方法(如制备包含化合物1的散装组合物的方法)包含：

(a)将游离碱(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯与有机溶剂合并以形成混合物；

(b)通过添加盐酸将所述混合物的pH调节到3.5与4.5之间；

(c)搅拌所述混合物直到形成沉淀物；

(d)分离所述沉淀物以形成经分离沉淀物；以及

(e)在减压下干燥所述经分离沉淀物，以产生三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐(化合物1)。

任何适合有机溶剂可与游离碱合并以形成混合物。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种化合物，如一种或多种有机化合物，或至少一种有机化合物及一种或多种非有机化合物。在某些实施例中，有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

在某些实施例中，游离碱与有机溶剂及水合并以形成混合物。举例来说，在一些实施例中，游离碱与水及有机溶剂合并以形成混合物，其中有机溶剂包含一种或多种醇，如异丙醇。在一些实施例中，混合物可包含例如不同量的水。在某些实施例中，混合物包含有机溶剂及至少1重量％水、至少5重量％水、至少10重量％水、不超过20重量％水、不超过15重量％水、不超过10重量％水、约1重量％至约20重量％水、约5重量％至约15重量％水、约8重量％至约12重量％水或约10重量％水，其中水的重量％是相对于混合物中有机溶剂的重量。在某些实施例中，混合物包含有机溶剂及约5重量％至约15重量％水(相对于有机溶剂的量)。在其它实施例中，有机溶剂包含约8重量％至约12重量％水。在一些实施例中，混合物包含有机溶剂及约10重量％水。在某些实施例中，混合物包含有机溶剂，其中有机溶剂包含一种或多种醇；及水，其中水以约5重量％至约15重量％、约8重量％至约12重量％或约10重量％存在，其中水的重量％是相对于有机溶剂的量。在另外其它实施例中，混合物包含有机溶剂，其中有机溶剂包含乙醇、正丙醇或异丙醇，或其任何组合；及水，其中相对于有机溶剂的量，水以约5重量％至约15重量％、约8重量％至约12重量％或约10重量％存在。在另外其它实施例中，混合物包含有机溶剂，其中有机溶剂包含异丙醇；及水，其中相对于有机溶剂的量，水以约5重量％至约15重量％、约8重量％至约12重量％或约10重量％存在。在某些实施例中，混合物包含体积比小于3:7的水及有机溶剂。在某些实施例中，混合物包含体积比小于1:4的水及有机溶剂。在某些实施例中，混合物包含按体积计体积比小于1:3、小于1:4、小于1:5、小于1:6、小于1:7、小于1:8或小于1:9的水及有机溶剂。在某些实施例中，比率为约1:9。在这些实施例中的任一个中，有机溶剂可包含一种或多种C

在某些实施例中，通过向由游离碱及有机溶剂及任选的水形成的混合物添加盐酸水溶液而用盐酸来调节混合物的pH。举例来说，在一些实施例中，盐酸为经浓缩盐酸。在某些实施例中，盐酸作为水溶液添加，所述水溶液包含约30重量％至约45重量％盐酸、或约30重量％至约40重量％盐酸、或约35重量％至约40重量％盐酸或约37重量％盐酸。在一些实施例中，使用不同浓度的盐酸水溶液，例如20重量％、或15重量％、或10重量％或5重量％盐酸水溶液。在其它实施例中，通过将气态氯化氢鼓泡穿过混合物以形成盐酸而用盐酸来调节混合物的pH。在本文所提供的方法的一些实施例中，通过添加盐酸将混合物的pH调节到3.5至4.5之间、或3.6至4.4之间、或3.7至4.3之间、或3.8至4.2之间、或3.9至4.1之间、或约4.0。

在一些实施例中，在小于50℃的温度下搅拌混合物直到形成沉淀物。在一些实施例中，在45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低或20℃或更低的温度下搅拌混合物直到形成沉淀物。在某些实施例中，在20℃至45℃之间、20℃至40℃之间、20℃至35℃之间、25℃至45℃之间、25℃至40℃之间或25℃至35℃之间的温度下搅拌混合物直到形成沉淀物。在一些实施例中，在30℃或更低的温度下搅拌混合物直到形成沉淀物。在某些实施例中，在低于50℃(如20℃至40℃之间、或25℃至35℃之间或约30℃)的温度下搅拌混合物直到形成沉淀物比在更高温度下搅拌混合物由过程产生更高产量的结晶形式的化合物1。

在某些实施例中，在形成沉淀物之后，将其分离以产生经分离沉淀物。在某些实施例中，从混合物直接分离沉淀物以形成经分离沉淀物。在其它实施例中，在分离沉淀物以形成经分离沉淀物之前，在形成沉淀物之后进行一个或多个步骤，如一个或多个再结晶步骤。可通过任何适合手段(如离心、过滤或其它手段)来分离沉淀物以形成经分离沉淀物。在减压下干燥之前，经分离沉淀物可经历一个或多个额外步骤(如一个或多个洗涤步骤)。

在可与本文中所述的任何其它实施例合并的某些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物之前，在一个或多个步骤处添加水。举例来说，在一些实施例中，游离碱与有机溶剂及水合并以形成混合物；或向通过将游离碱及有机溶剂合并而形成的混合物中添加水；或水中添加盐酸以调节混合物的pH；或在调节pH之后向混合物中添加水；或在形成沉淀物之后但在分离沉淀物之前向混合物中添加水；或在本文中所述的额外步骤(如再结晶或洗涤)中的任一个期间或之前或之后添加水。在一些实施例中，在方法期间添加水两次或更多次，所述方法如使有机溶剂与游离碱合并以形成混合物，并同时通过添加盐酸来调节混合物的pH。

A.水及有机溶剂含量

在一些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物直到达成6.5％重量至10重量％之间的水含量，以产生化合物1。在某些实施例中，在减压(如此处所述的减压)下干燥经分离沉淀物直到达成在6.5重量％、6.6重量％、6.7重量％、6.8重量％、6.9重量％、7.0重量％、7.1重量％、7.2重量％、7.3重量％、7.4重量％、7.5重量％、7.6重量％、7.7重量％、7.8重量％、7.9重量％或8.0重量％至8.4重量％、8.5重量％、8.6重量％、8.7重量％、8.8重量％、8.9重量％、9.0重量％、9.1重量％、9.2重量％、9.3重量％、9.4重量％、9.5重量％、9.6重量％、9.7重量％、9.8重量％、9.9重量％或10.0重量％之间的水含量。在一些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物直到达成7.5％重量至9.0重量％之间的水含量，以产生化合物1。在某些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物直到达成7.6％重量至8.8重量％之间的水含量，以产生化合物1。在另外其它实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物直到达成约8.2％重量的水含量，以产生化合物1。经分离沉淀物的水含量包括以三水合物形式(化合物1)存在的水。

在一些实施例中，在减压(如此处所述的减压)下干燥经分离沉淀物直到有机溶剂含量低于约6000ppm。在一些实施例中，在减压下干燥所述经分离沉淀物直到有机溶剂含量低于约5500ppm、低于约5000ppm、低于约4500ppm、低于约4000ppm、低于约3500ppm、低于约3000ppm、低于约2500ppm或低于约2000ppm。在某些实施例中，在减压下干燥所述经分离沉淀物直到有机溶剂含量低于约5000ppm或低于约4000ppm。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

B.干燥条件

在一些实施例中，用于干燥经分离沉淀物的减压在约20mm Hg至约60mm Hg之间、或在约20mm Hg至约55mm Hg之间、或在约20mm Hg至约50mm Hg之间、或在约25mm Hg至约50mm Hg之间、或约25mm Hg至约45mm Hg、或约30mm Hg至约40mm Hg或约35mm Hg。在一些实施例中，减压在约20mm Hg至约60mm Hg之间。在其它实施例中，减压为约25mm Hg至约50mmHg。在某些实施例中，减压为约30mm Hg至约50mm Hg。在另外其它实施例中，减压为约30mmHg至约40mm Hg或约35mm Hg。

在本文所提供的方法的一些实施例中，在约10℃至约70℃之间、或在约20℃至约60℃之间、或在约25℃至约55℃之间或在约30℃至约50℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在一些实施例中，在一个或多个步骤中在减压下干燥经分离沉淀物，例如其中经分离沉淀物的温度在干燥过程期间随时间推移而改变。在某些实施例中，在一定温度范围内逐步干燥经分离沉淀物产生包含化合物1的组合物(如散装组合物)，其具有比在单一温度或较窄温度范围下干燥经分离沉淀物所达成的量更低的残余有机溶剂量。举例来说，在一些实施例中，逐步干燥经分离沉淀物产生包含化合物1的组合物(如散装组合物)，其具有低于6000ppm的残余有机溶剂含量。在其它实施例中，逐步干燥经分离沉淀物产生包含化合物1的组合物(如散装组合物)，其具有低于约5000ppm、或低于约4000ppm、或低于约3000ppm或低于约2000ppm的残余有机溶剂含量。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

在一些实施例中，在约10℃至约50℃之间的温度下并接着在约35℃至约70℃之间的温度下在减压下干燥经分离沉淀物，以产生化合物1。在某些实施例中，在约20℃至约50℃之间的温度下并接着在约35℃至约60℃之间的温度下；或在约25℃至约45℃之间的温度下并接着在约40℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，在约20℃至约40℃之间的温度下；接着在约30℃至约50℃之间的温度下；接着在约35℃至约55℃之间的温度下；并接着在约40℃至约60℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，在约25℃至约35℃之间的温度下，接着在约35℃至约45℃之间的温度下，接着在约40℃至约50℃之间的温度下，并接着在约45℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。

在一些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物持续特定时间段及特定温度或温度范围。举例来说，在某些实施例中，进行逐步干燥包含在特定温度或温度范围下干燥经分离沉淀物持续特定时间段。在某些实施例中，以此方式干燥经分离沉淀物提供包含化合物1的组合物(如散装组合物)，其具有比将以其它方式达成的量更低的残余有机溶剂量。在一些实施例中，在约10℃至约50℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时，并接着在约35℃至约70℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时，在减压下干燥经分离沉淀物，以产生化合物1或包含化合物1的散装组合物。在某些实施例中，在约20℃至约50℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时，并接着在约35℃至约60℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时；或在约25℃至约45℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时，并接着在约40℃至约55℃之间的温度下持续约0.5小时至约10小时，在减压下干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，在约20℃至约40℃之间的温度下持续约0.5小时至约4小时；接着在约30℃至约50℃之间的温度下持续约0.5小时至约4小时；接着在约35℃至约55℃之间的温度下持续约0.5小时至约4小时；并接着在约40℃至约60℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，进行在约40℃至约60℃的温度下干燥经分离沉淀物的步骤持续约0.5至10小时或持续约2至10小时或持续约3至7小时。在某些实施例中，在约25℃至约35℃之间的温度下持续约0.5小时至约3小时；接着在约35℃至约45℃之间的温度下持续约0.5小时至约3小时；接着在约40℃至约50℃之间的温度下持续约0.5小时至约3小时；并接着在约45℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在另其它实施例中，在约25℃至约35℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约35℃至约45℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约40℃至约50℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；并接着在约45℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，进行在约45℃至约55℃的温度下干燥经分离沉淀物的步骤持续约0.5至15小时或持续约2至12小时或持续约3至10小时或持续约3至7小时或持续约4至8小时。在另其它实施例中，在约30℃的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约40℃的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约45℃的温度下持续约0.5至约2.5小时；并接着在约50℃的温度下，在减压干燥经分离沉淀物。在某些实施例中，进行在约50℃的温度下干燥经分离沉淀物的步骤持续约0.5至15小时或持续约2至12小时或持续约3至10小时或持续约3至7小时或持续约4至8小时。

在本文所提供的方法的其它实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物持续约2小时至约20小时、约2小时至约18小时、约2小时至约16小时、约2小时至约14小时、约2小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约6小时、约3小时至约20小时、约3小时至约18小时、约3小时至约16小时、约3小时至约14小时、约3小时至约12小时、约3小时至约10小时、约3小时至约8小时、约3小时至约6小时、约5小时至约20小时、约5小时至约18小时、约5小时至约16小时、约5小时至约14小时、约5小时至约12小时、约5小时至约10小时、约5小时至约8小时、约7小时至约20小时、约7小时至约18小时、约7小时至约16小时、约7小时至约14小时、约7小时至约12小时或约7小时至约10小时。在本文所提供的方法的其它实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物持续约3小时至约10小时。在其它实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物持续约5小时至约10小时。在另外其它实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物持续约7小时至约10小时。

在一些实施例中，在减压下干燥约150kg至约400kg之间或约200kg至约300kg之间的经分离沉淀物持续约3小时至约10小时、或约5小时至约10小时或约7小时至约10小时，以产生化合物1。在某些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物(如约150kg至约400kg之间)(例如，约3小时至约12小时、或约5小时至约12小时、或约3小时至约10小时、或约5小时至约10小时或约7小时至约10小时)直到存在低于约6000ppm有机溶剂、或低于约5000ppm有机溶剂、或低于约4000ppm有机溶剂、或低于约3000ppm有机溶剂、或低于约2000ppm有机溶剂，以产生化合物1。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

在一些实施例中，在约20mm Hg至约60mm Hg、或约25mm Hg至约45mm Hg或约35mmHg的减压下，干燥约150kg至约400kg之间或约200kg至约300kg之间的经分离沉淀物持续约3小时至约15小时、或约5小时至约12小时或约7小时至约10小时，以产生化合物1。在某些实施例中，在减压下干燥经分离沉淀物(如约150kg至约400kg之间)(例如，约20mm Hg至约60mm Hg、或约25mm Hg至约45mm Hg、或约35mm Hg，例如约3小时至约15小时、或约5小时至约12小时或约7小时至约10小时)直到存在低于约6000ppm有机溶剂、或低于约5000ppm有机溶剂、或低于约4000ppm有机溶剂、或低于约3000ppm有机溶剂或低于约2000ppm有机溶剂，以产生化合物1。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

在一些实施例中，对于本文所提供的干燥经分离沉淀物的方法中的任一种，所陈述温度为在干燥期间分离沉淀物的温度。在其它实施例中，所述温度为接触经分离沉淀物的至少部分的一种或多种加热元件的温度。举例来说，在一些实施例中，使用带夹套的容器在干燥期间控制经分离沉淀物的温度。在一些实施例中，带夹套的容器为带夹套的分批反应器。在某些实施例中，带夹套的容器为带夹套的真空干燥器，如锥形干燥器、螺旋形干燥器或桨叶干燥器。因此，在一些实施例中，干燥经分离沉淀物的方法中所陈述的温度为带夹套的容器的夹套温度。在一些实施例中，使用具有夹套的锥形干燥器来干燥经分离沉淀物，并且在方法中所陈述的温度为夹套温度。

在一些实施例中，使用特定温度或压力或时间、或温度或压力或时间的范围或其任何组合产生包含化合物1的散装组合物，其具有特定稳定性、或有机溶剂含量、或水含量、或三水合物与无水形式的比率、或XRPD光谱，或这些的不同组合，如本文中所述。在一些实施例中，如本文中所述的用于干燥经分离沉淀物的温度或压力或时间、或其范围或前述中的任一种的组合可与例如以下合并：用于所述的过程中的任何量的沉淀物或经分离沉淀物或游离碱或化合物1；或一个或多个额外步骤，如再结晶或洗涤；或本文中所述的其它病况或步骤中的任一种。

C.数量

在一些实施例中，干燥经分离沉淀物以产生化合物1所需的时间量涉及所制备化合物1的量、或所使用游离碱的量、或经分离沉淀物的量或经干燥的经分离沉淀物的量。在一些实施例中，至少约100kg游离碱(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯与有机溶剂合并，至少约150kg游离碱与有机溶剂合并，至少约175kg游离碱与有机溶剂合并，至少约200kg游离碱与有机溶剂合并，至少约250kg游离碱与有机溶剂合并，至少约300kg游离碱与有机溶剂合并，至少约350kg游离碱与有机溶剂合并，至少约400kg游离碱与有机溶剂合并，至少约450kg游离碱与有机溶剂合并，或至少约500kg游离碱与有机溶剂合并。在一些实施例中，例如使用大电容反应器，至少约1公吨游离碱与有机溶剂合并。在一些实施例中，约100kg至约2,000kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约100kg至约1,000kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约100kg至约800kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约100kg至约600kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约100kg至约400kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约2,000kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约1,000kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约800kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约600kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约400kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约300kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约150kg至约250kg之间的游离碱与有机溶剂合并，约200kg至约350kg之间的游离碱与有机溶剂合并，或约200kg至约300kg之间的游离碱与有机溶剂合并。如本文中所述，在一些实施例中，游离碱与有机溶剂及水合并以制备混合物。因此，对于与如本文中所述的有机溶剂合并的任何量的游离碱，在一些实施例中，所述量的游离碱与有机溶剂及水合并以形成混合物。

在一些实施例中，分离至少约100kg沉淀物，分离至少约150kg沉淀物，分离至少约175kg沉淀物，分离至少约200kg沉淀物，分离至少约250kg沉淀物，分离至少约300kg沉淀物，分离至少约350kg沉淀物，分离至少约400kg沉淀物，分离至少约450kg沉淀物，或分离至少约500kg沉淀物。在某些实施例中，例如使用大电容反应器，分离至少1公吨沉淀物。在一些实施例中，分离约100kg至约2,000kg之间的沉淀物，分离约100kg至约1,000kg之间的沉淀物，分离约100kg至约800kg之间的沉淀物，分离约100kg至约600kg之间的沉淀物，分离约100kg至约400kg之间的沉淀物，分离约150kg至约2,000kg之间的沉淀物，分离约150kg至约1,000kg之间的沉淀物，分离约150kg至约800kg之间的沉淀物，分离约150kg至约600kg之间的沉淀物，分离约150kg至约400kg之间的沉淀物，分离约150kg至约300kg之间的沉淀物，分离约150kg至约250kg之间的沉淀物，分离约200kg至约350kg之间的沉淀物，或分离约200kg至约300kg之间的沉淀物。

在一些实施例中，干燥至少约100kg经分离沉淀物，干燥至少约150kg经分离沉淀物，干燥至少约175kg经分离沉淀物，干燥至少约200kg经分离沉淀物，干燥至少约250kg经分离沉淀物，干燥至少约300kg经分离沉淀物，干燥至少约350kg经分离沉淀物，干燥至少约400kg经分离沉淀物，干燥至少约450kg经分离沉淀物，或干燥至少约500kg经分离沉淀物。在商用中，例如使用大电容干燥器，干燥至少1公吨经分离沉淀物。在一些实施例中，干燥约100kg至约2,000kg之间的经分离沉淀物，干燥约100kg至约1,000kg之间的经分离沉淀物，干燥约100kg至约800kg之间的经分离沉淀物，干燥约100kg至约600kg之间的经分离沉淀物，干燥约100kg至约400kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约2,000kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约1,000kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约800kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约600kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约400kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约300kg之间的经分离沉淀物，干燥约150kg至约250kg之间的经分离沉淀物，干燥约200kg至约350kg之间的经分离沉淀物，或干燥约200kg至约300kg之间的经分离沉淀物。

在另其它实施例中，生产至少约100kg化合物1，生产至少约150kg化合物1，生产至少约175kg化合物1，生产至少约200kg化合物1，生产至少约250kg化合物1，生产至少约300kg化合物1，生产至少约350kg化合物1，生产至少约400kg化合物1，生产至少约450kg化合物1，或生产至少约500kg化合物1。在某些实施例中，例如使用商用生产设备，生产至少1公吨化合物1。在一些实施例中，生产约100kg至约2,000kg之间的化合物1，生产约100kg至约1,000kg之间的化合物1，生产约100kg至约800kg之间的化合物1，生产约100kg至约600kg之间的化合物1，生产约100kg至约400kg之间的化合物1，生产约150kg至约2,000kg之间的化合物1，生产约150kg至约1,000kg之间的化合物1，生产约150kg至约800kg之间的化合物1，生产约150kg至约600kg之间的化合物1，生产约150kg至约400kg之间的化合物1，生产约150kg至约300kg之间的化合物1，生产约150kg至约250kg之间的化合物1，生产约200kg至约350kg之间的化合物1，或生产约200kg至约300kg之间的化合物1。

D.额外步骤

在一些实施例中，本文所提供的制造包含化合物1的散装组合物的方法可包含一个或多个额外步骤。

举例来说，在一些实施例中，在搅拌混合物直到在步骤(c)中形成沉淀物之后或期间，在分离沉淀物之前将额外溶剂添加到混合物中。在一些实施例中，额外溶剂包含有机溶剂。在某些实施例中，有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

a.再结晶

在可与本文中所述的任何其它实施例合并的一些实施例中，制造化合物1的方法包含一个或多个再结晶步骤。因此，举例来说，在一些实施例中，在步骤(d)中形成经分离沉淀物之后，并且在步骤(e)中干燥经分离沉淀物之前，将经分离沉淀物的至少一部分溶解于再结晶溶剂中以形成再结晶混合物，搅拌再结晶混合物直到形成再结晶沉淀物，并分离再结晶沉淀物以形成经分离沉淀物。此经分离沉淀物可例如用于步骤(e)并经干燥以形成化合物1，或在一些实施例中，可经受一个或多个额外步骤，如另一种再结晶或洗涤步骤，或其组合。

可使用任何适合再结晶条件。在某些实施例中，使用包含水及有机溶剂的再结晶溶剂。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种醇，例如异丙醇、正丙醇、乙醇、或甲醇，或其任何组合。在一些实施例中，再结晶溶剂包含水及有机溶剂，其中水以5重量％至15重量％或约8重量％至约12重量％存在。在一些实施例中，再结晶溶剂包含体积比小于3:7的水及有机溶剂。在某些实施例中，再结晶溶剂包含体积比小于1:4的水及有机溶剂。在某些实施例中，再结晶溶剂包含按体积计体积比小于1:3、小于1:4、小于1:5、小于1:6、小于1:7、小于1:8或小于1:9的水及有机溶剂。在某些实施例中，比率为约1:9。在这些实施例中的任一个中，有机溶剂可包含一种或多种C

在一些实施例中，当再结晶经分离沉淀物的至少一部分时，在低于50℃的温度下搅拌再结晶混合物。在一些实施例中，在45℃或更低、40℃或更低、35℃或更低、30℃或更低、25℃或更低或20℃或更低的温度下搅拌再结晶混合物。在某些实施例中，在20℃至45℃之间、20℃至40℃之间、20℃至35℃之间、25℃至45℃之间、25℃至40℃之间或25℃至35℃之间的温度下搅拌再结晶混合物。在一些实施例中，在30℃或更低的温度下搅拌再结晶混合物。在某些实施例中，在低于50℃(如20℃至40℃、或25℃至35℃或约30℃)的温度下再结晶经分离沉淀物的至少一部分以使用更高再结晶温度更高的产量制造结晶形式的化合物1。

在某些实施例中，在低于50℃(如20℃至40℃之间或25℃至35℃之间或约30℃)的温度下再结晶经分离沉淀物的至少一部分及使用包含按体积计体积比小于3:7(如小于1:4，例如约1:9)的水及有机溶剂的再结晶溶剂以比使用更高的再结晶温度或更高比率的水与有机溶剂更高的产量制造结晶形式的化合物1。在一些实施例中，与在相同过程中使用不同有机溶剂相比，在再结晶中使用异丙醇作为有机溶剂也促成更高产量。

因此，在一些实施例中，制备化合物1的方法(如制备包含化合物1的散装组合物的方法)包含使游离碱(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯与有机溶剂合并以形成混合物；通过添加盐酸将混合物的pH调节到3.5与4.5之间；搅拌混合物直到形成沉淀物；分离沉淀物；将经分离沉淀物的至少一部分溶解于再结晶溶剂中以形成再结晶混合物；搅拌再结晶混合物直到形成再结晶沉淀物；分离再结晶沉淀物以形成经分离沉淀物；及在减压下干燥经分离沉淀物以产生三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐(化合物1)。

b.洗涤步骤

在其它实施例中，在减压下干燥之前将经分离沉淀物的至少一部分洗涤一次或多次。在一些实施例中，在减压下干燥之前，用水性洗涤剂将经分离沉淀物的至少一部分洗涤一次或多次。在一些实施例中，将洗涤一次或多次的经分离沉淀物从再结晶混合物分离。在其它实施例中，洗涤一次或多次的经分离沉淀物尚未再结晶。在某些实施例中，水性洗涤剂包含有机溶剂。在一些实施例中，所述有机溶剂包含一种或多种醇。在一些实施例中，有机溶剂包含一种或多种C

在一些实施例中，如本文中所述的用于洗涤经分离沉淀物或用于再结晶或其组合的温度或溶剂(包括有机溶剂与水的比率或百分比)或其范围或前述中的任一种的组合可与例如以下合并：用于所述的过程中的任何量的沉淀物或经分离沉淀物或游离碱或化合物1；或本文中所述的干燥步骤中的温度或压力或时间中的任一种或其范围或这些中的任一种的组合；或本文中所述的其它条件或步骤中的任一种。在一些实施例中，在制备如本文中所述的散装组合物的过程中，包括如本文中所述的一个或多个再结晶或洗涤步骤或其组合产生包含化合物1的散装组合物，其具有特定稳定性、或有机溶剂含量、或水含量、或三水合物与无水形式的比率、或XRPD光谱或这些的各种组合，如本文中所述。

所提供的描述阐述大量示例性配置、方法、参数等。然而，应认识到，此描述并不意图作为本公开的范围的限制，而替代地作为示例性实施例的描述提供。

所列举的实施例

实施例I-1。一种散装组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

及至少一种容器。

实施例I-2。如实施例I-1的散装组合物，其包含至少75重量％的三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述重量排除所述至少一种容器的重量。

实施例I-3。如实施例I-1或I-2的散装组合物，其进一步包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约4比1。

实施例I-4。如实施例I-1或I-2的散装组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含至少约6.5重量％水。

实施例I-5。如实施例I-3的散装组合物，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约11比1。

实施例I-6。如实施例I-1至I-4中任一项的散装组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含至少约7.5重量％水。

实施例I-7。如实施例I-1至I-6中任一项的散装组合物，其中三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD峰。

实施例I-8。一种药物组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

及药学上可接受的赋形剂。

实施例I-9。如实施例I-8的药物组合物，其进一步包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约4比1。

实施例I-10。如实施例I-8的药物组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含约6.5重量％至约10重量％之间的水。

实施例I-11。如实施例I-9的药物组合物，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约11比1。

实施例I-12。如实施例I-8至I-11中任一项的药物组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含约7.5重量％至约9重量％之间的水。

实施例I-13。如实施例I-8至I-12中任一项的药物组合物，其包含少于1重量％的无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例I-14。如实施例I-8至I-13中任一项的药物组合物，其中三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD峰。

实施例I-15。一种剂型，其包含如实施例I-8至I-14中任一项的药物组合物。

实施例I-16。如实施例I-15的剂型，其中所述剂型包含一种或多种锭剂或一种或多种胶囊。

实施例I-17。一种试剂盒，其包含如实施例I-15或I-16的剂型，及封装。

实施例I-18。如实施例I-17的试剂盒，其中所述封装为泡壳封装。

实施例I-19。一种改善有需要的个体的胃肠运动的方法，其包含向有需要的所述个体施用治疗有效量的如实施例I-8至I-14中任一项的药物组合物，或如实施例如I-15或I-16的剂型。

实施例I-20。如实施例I-19的方法，其中有需要的所述个体患有胃肠病症。

实施例I-21。一种治疗有需要的个体的胃肠病症的方法，其包含向有需要的所述个体施用治疗有效量的如实施例I-8至I-14中任一项的药物组合物，或如实施例I-15或I-16的剂型。

实施例I-22。如实施例I-20或I-21的方法，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。

实施例I-23。如实施例I-22的用途，其中所述GERD为质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD。

实施例I-24。如实施例I-22的用途，其中所述便秘为鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)或与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。

实施例I-25。如实施例I-22的用途，其中所述食道炎为糜烂性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。

实施例I-26。如实施例I-22的用途，其中所述IBS为便秘型肠易激综合征(IBSc)。

实施例I-27。如实施例I-22的用途，其中所述胃轻瘫为糖尿病性胃轻瘫，或特发性或功能性胃轻瘫。

实施例I-28。如实施例I-20或I-21的用途，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD、呕吐、胃轻瘫、鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)、糜烂性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性运动障碍(FMD)、假性肠梗阻、便秘型肠易激综合征(IBSc)、肠道摄食不耐受(EFI)及术后肠阻塞。

实施例I-29。如实施例I-20或I-21的用途，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例I-30。如实施例I-29的用途，其中所述胃炎为萎缩性胃炎。

实施例I-31。一种三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于改善有需要的个体的胃肠运动的药剂。

实施例I-32。如实施例I-31的用途，其中有需要的所述个体患有胃肠病症。

实施例I-33。一种三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的用途，其用于制造用于治疗有需要的个体的胃肠病症的药剂。

实施例I-34。如实施例I-32或I-33的用途，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。

实施例I-35。如实施例I-34的用途，其中所述GERD为质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD。

实施例I-36。如实施例I-34的用途，其中所述便秘为鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)或与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。

实施例I-37。如实施例I-34的用途，其中所述食道炎为糜烂性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。

实施例I-38。如实施例I-34的用途，其中所述IBS为便秘型肠易激综合征(IBSc)。

实施例I-39。如实施例I-34的用途，其中所述胃轻瘫为糖尿病性胃轻瘫，或特发性或功能性胃轻瘫。

实施例I-40。如实施例I-32或I-33的用途，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD、呕吐、胃轻瘫、鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)、糜烂性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性运动障碍(FMD)、假性肠梗阻、便秘型肠易激综合征(IBSc)、肠道摄食不耐受(EFI)及术后肠阻塞。

实施例I-41。如实施例I-32或I-33的用途，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例I-42。如实施例I-41的用途，其中所述胃炎为萎缩性胃炎。

实施例I-43。一种化合物，其用于改善有需要的个体的胃肠运动，其中所述化合物为三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例I-44。如用于实施例I-43的化合物，其中有需要的所述个体患有胃肠病症。

实施例I-45。一种化合物，其用于治疗有需要的个体的胃肠病症，其中所述化合物为三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例I-46。如用于实施例I-44或I-45的化合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。

实施例I-47。如用于实施例I-46的化合物，其中所述GERD为质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD。

实施例I-48。如用于实施例I-46的化合物，其中所述便秘为鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)或与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。

实施例I-49。如用于实施例I-46的化合物，其中所述食道炎为糜烂性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。

实施例I-50。如用于实施例I-46的化合物，其中所述IBS为便秘型肠易激综合征(IBSc)。

实施例I-51。如用于实施例I-46的化合物，其中所述胃轻瘫为糖尿病性胃轻瘫，或特发性或功能性胃轻瘫。

实施例I-52。如用于实施例I-44或I-45的化合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD、呕吐、胃轻瘫、鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)、糜烂性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性运动障碍(FMD)、假性肠梗阻、便秘型肠易激综合征(IBSc)、肠道摄食不耐受(EFI)及术后肠阻塞。

实施例I-53。如用于实施例I-44或I-45的化合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例I-54。如用于实施例I-53的化合物，其中所述胃炎为萎缩性胃炎。

实施例I-55。一种药物组合物，其用于改善有需要的个体的胃肠运动，其中所述药物组合物包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例I-56。如用于实施例I-55的药物组合物，其中有需要的所述个体患有胃肠病症。

实施例I-57。一种药物组合物，其用于治疗有需要的个体的胃肠病症，其中所述药物组合物包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例I-58。如用于实施例I-56或I-57的药物组合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。

实施例I-59。如用于实施例I-58的药物组合物，其中所述GERD为质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD。

实施例I-60。如用于实施例I-58的药物组合物，其中所述便秘为鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)或与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。

实施例I-61。如用于实施例I-58的药物组合物，其中所述食道炎为糜烂性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。

实施例I-62。如用于实施例I-58的药物组合物，其中所述IBS为便秘型肠易激综合征(IBSc)。

实施例I-63。如用于实施例I-58的药物组合物，其中所述胃轻瘫为糖尿病性胃轻瘫，或特发性或功能性胃轻瘫。

实施例I-64。如用于实施例I-56或I-57的药物组合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD、呕吐、胃轻瘫、鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)、糜烂性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性运动障碍(FMD)、假性肠梗阻、便秘型肠易激综合征(IBSc)、肠道摄食不耐受(EFI)及术后肠阻塞。

实施例I-65。如用于实施例I-56或I-57的药物组合物，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、胃肠郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例I-66。如用于实施例I-65的药物组合物，其中所述胃炎为萎缩性胃炎。

实施例I-67。如实施例I-19至I-26中任一项的方法、如实施例I-31至I-40中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-52中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-64中任一项的药物组合物，其中有需要的所述个体为人类。

实施例I-68。如实施例I-19至I-21或I-26至I-28中任一项的方法、如实施例I-31至I-33或I-40至I-42中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-45或I-52至I-54中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-57或I-64至I-66中任一项的药物组合物，其中有需要的所述个体为非人类动物。

实施例I-69。如实施例I-68的方法、用途、供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述非人类动物为反刍动物、马科动物、猫、狗、兔或天竺鼠。

实施例I-70。如实施例I-69的方法、用途、供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述反刍动物为绵羊、母牛、牦牛、野牛或水牛。

实施例I-71。如实施例I-69的方法、用途、供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述马科动物为马或驴。

实施例I-72。如实施例I-19至I-28或I-67至I-71中任一项的方法、如实施例I-31至I-42或I-67至I-71中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-71中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-71中任一项的药物组合物，其中有需要的所述个体为新生儿。

实施例I-73。如实施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一项的方法、如实施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-72中任一项的药物组合物，其中肠胃外施用所述药物组合物。

实施例I-74。如实施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一项的方法、如实施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-72中任一项的药物组合物，其中经口施用所述药物组合物。

实施例I-75。如实施例I-19至I-28或I-67至I-72中任一项的方法、如实施例I-31至I-42或I-67至I-72中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-72中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-72中任一项的药物组合物，其中经由胃管施用所述药物组合物。

实施例I-76。如实施例I-19至I-30或I-67至I-75中任一项的方法、如实施例I-31至I-42或I-67至I-75中任一项的用途、如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-75中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-75中任一项的药物组合物，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。

实施例I-77。如实施例I-1至I-7中任一项的散装组合物、或如实施例I-8至I-14中任一项的药物组合物、或如实施例I-15或I-16的剂型、或如实施例I-17或I-18的试剂盒、或如实施例I-19至I-30或I-67至I-76中任一项的方法、或如实施例I-31至I-42或I-67至I-76中任一项的用途、或如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-76中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-76中任一项的药物组合物，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74°±0.5°处具有大于50％相对强度的XRPD 2-θ(2θ)峰并且在20.95°±0.5°处具有100％相对强度的XRPD 2-θ(2θ)峰。

实施例I-78。如实施例I-1至I-7或I-77中任一项的散装组合物、或如实施例I-8至I-14或I-77中任一项的药物组合物、或如实施例I-15、I-16或I-77中任一项的剂型、或如实施例I-17、I-18或I-77中任一项的试剂盒、或如实施例I-19至I-30或I-67至I-77中任一项的方法、或如实施例I-31至I-42或I-67至I-77中任一项的用途、或如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-77中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-77中任一项的药物组合物，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式具有两个或更多个选自由以下组成的组的XRPD 2-θ(2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。

实施例I-79。如实施例I-1至I-7、I-77或I-78中任一项的散装组合物、或如实施例I-8至I-14、I-77或I-78中任一项的药物组合物、或如实施例I-15、I-16、I-77或I-78中任一项的剂型、或如实施例I-17、I-18、I-77或I-78中任一项的试剂盒、或如实施例I-19至I-30或I-67至I-78中任一项的方法、或如实施例I-31至I-42或I-67至I-78中任一项的用途、或如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-78中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-78中任一项的药物组合物，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。

实施例I-80。如实施例I-79的散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒、方法、用途、供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述7.6°±0.2°XRPD 2-θ(2θ)峰具有大于50％相对强度，并且所述20.7°±0.2°XRPD 2-θ(2θ)峰具有100％相对强度。

实施例I-81。如实施例I-79或I-80的散装组合物、药物组合物、剂型、试剂盒、方法、用途、供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述结晶形式进一步具有两个或更多个选自由以下组成的组的XRPD 2-θ(2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。

实施例I-82。如实施例I-1至I-7或I-77至I-81中任一项的散装组合物、或如实施例I-8至I-14或I-77至I-81中任一项的药物组合物、或如实施例I-15、I-16或I-77至I-81中任一项的剂型、或如实施例I-17、I-18或I-77至I-81中任一项的试剂盒、如实施例I-19至I-30或I-67至I-81中任一项的方法、或如实施例I-31至I-42或I-67至I-81中任一项的用途、或如用于实施例I-43至I-54或I-67至I-81中任一项的化合物或如用于实施例I-55至I-81中任一项的药物组合物，其中所述散装组合物、所述药物组合物、所述剂型、所述试剂盒或所述药剂包含低于约6000ppm有机溶剂。

实施例I-83。如实施例I-82的散装组合物、或药物组合物、或剂型、或试剂盒、或方法、或供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述散装组合物、所述药物组合物、所述剂型、所述试剂盒或所述药剂包含低于约5000ppm、低于约4000ppm、低于约3000ppm或低于约2000ppm有机溶剂。

实施例I-84。如实施例I-82或I-83的散装组合物、或药物组合物、或剂型、或试剂盒、或方法、或供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述有机溶剂包含一种或多种C

实施例I-85。如实施例I-82至I-84中任一项的散装组合物、或药物组合物、或剂型、或试剂盒、或方法、或供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述有机溶剂包含乙醇、正丙醇、或异丙醇，或其组合。

实施例I-86。如实施例I-82至I-85中任一项的散装组合物、或药物组合物、或剂型、或试剂盒、或方法、或供使用的化合物或供使用的药物组合物，其中所述有机溶剂包含异丙醇。

实施例II-1。一种制备三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的方法，所述盐具有下式：

所述方法包含：

(a)将游离碱(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯与有机溶剂合并以形成混合物；

(b)通过添加盐酸将所述混合物的pH调节到3.5与4.5之间；

(c)搅拌所述混合物直到形成沉淀物；

(d)分离所述沉淀物以形成经分离沉淀物；以及

(e)在减压下干燥所述经分离沉淀物直到达成6.5重量％至10重量％之间的水含量，以产生三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例II-2。如实施例II-1的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物直到有机溶剂含量低于约6000ppm。

实施例II-3。如实施例II-1或II-2的方法，其中所述有机溶剂包含一种或多种醇。

实施例II-4。如实施例II-1至II-3中任一项的方法，其中所述有机溶剂包含乙醇、正丙醇、或异丙醇，或其组合。

实施例II-5。如实施例II-1至II-4中任一项的方法，其中所述有机溶剂包含异丙醇。

实施例II-6。如实施例II-1至II-5中任一项的方法，其中所述游离碱与水及有机溶剂合并以形成所述混合物。

实施例II-7。如实施例II-1至II-6中任一项的方法，其中所述游离碱与水及有机溶剂合并以形成所述混合物，其中所述水相对于所述有机溶剂以约5重量％至约15重量％存在于所述混合物中。

实施例II-8。如实施例II-1至II-7中任一项的方法，其中与所述游离碱合并的所述有机溶剂包含一种或多种醇。

实施例II-9。如实施例II-1至II-8中任一项的方法，其中与所述游离碱合并的所述有机溶剂包含一种或多种C1-C8醇。

实施例II-10。如实施例II-1至II-9中任一项的方法，其中与所述游离碱合并的所述有机溶剂包含异丙醇。

实施例II-11。如实施例II-1至II-10中任一项的方法，其中在约20℃至约60℃之间的温度下在减压下干燥所述经分离沉淀物。

实施例II-12。如实施例II-1至II-11中任一项的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物持续约3小时至约12小时。

实施例II-13。如实施例II-1至II-12中任一项的方法，其中在约25℃至约35℃之间的温度下，接着在约30℃至约45℃之间的温度下，接着在约30℃至约50℃之间的温度下，并接着在约30℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥所述经分离沉淀物。

实施例II-14。如实施例II-1至II-13中任一项的方法，其中在约25℃至约35℃之间的温度下，接着在约35℃至约45℃之间的温度下，接着在约40℃至约50℃之间的温度下，并接着在约45℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥所述经分离沉淀物。

实施例II-15。如实施例II-1至II-14中任一项的方法，其中在约25℃至约35℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约35℃至约45℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；接着在约40℃至约50℃之间的温度下持续约0.5至约2.5小时；并接着在约45℃至约55℃之间的温度下，在减压下干燥所述经分离沉淀物。

实施例II-16。如实施例II-1至II-15中任一项的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物直到达成7.5重量％至9.0重量％之间的水含量，以产生三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例II-17。如实施例II-1至II-16中任一项的方法，其中所述减压为约20mm Hg至约60mm Hg。

实施例II-18。如实施例II-1至II-17中任一项的方法，其中所述减压为约30mm Hg至约55mm Hg。

实施例II-19。如实施例II-1至II-18中任一项的方法，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD峰。

实施例II-20。如实施例II-1至II-19中任一项的方法，其中至少100kg的所述游离碱与所述有机溶剂合并以形成所述混合物。

实施例II-21。如实施例II-1至II-20中任一项的方法，其中分离至少100kg的沉淀物。

实施例II-22。如实施例II-1至II-21中任一项的方法，其中干燥至少100kg的经分离沉淀物。

实施例II-23。如实施例II-1至II-22中任一项的方法，其中产生至少100kg的所述三水合物形式。

实施例II-24。如实施例II-1至II-23中任一项的方法，其中至少200kg的所述游离碱与所述有机溶剂合并以形成所述混合物。

实施例II-25。如实施例II-1至II-24中任一项的方法，其中分离至少200kg的沉淀物。

实施例II-26。如实施例II-1至II-25中任一项的方法，其中干燥至少200kg的经分离沉淀物。

实施例II-27。如实施例II-1至II-26中任一项的方法，其中产生至少200kg的所述三水合物形式。

实施例II-28。如实施例II-1至II-27中任一项的方法，其中在步骤(b)之后并且在步骤(c)之前，调节所述混合物以包含体积比小于3:7的水及异丙醇。

实施例II-29。如实施例II-1至II-28中任一项的方法，其中在步骤(b)之后并且在步骤(c)之前，调节所述混合物以包含体积比小于1:4的水及异丙醇。

实施例II-30。如实施例II-1至II-28中任一项的方法，其中在步骤(b)之后并且在步骤(c)之前，调节所述混合物以包含水及异丙醇，其中水以5重量％至15重量％存在。

实施例II-31。如实施例II-1至II-30中任一项的方法，其中步骤(c)中的所述混合物在40℃或更低的温度下搅拌以形成所述沉淀物。

实施例II-32。如实施例II-1至II-31中任一项的方法，其中步骤(c)中的所述混合物在30℃或更低的温度下搅拌以形成所述沉淀物。

实施例II-33。如实施例II-1至II-32中任一项的方法，其中在步骤(d)之后并且在步骤(e)之前，将所述经分离沉淀物的至少一部分溶解于再结晶溶剂中以形成再结晶混合物，所述再结晶混合物经搅拌直到形成再结晶沉淀物，并且所述再结晶沉淀物经分离以形成经分离沉淀物。

实施例II-34。如实施例II-33的方法，其中所述再结晶混合物包含体积比小于3:7的水及异丙醇。

实施例II-35。如实施例II-33的方法，其中所述再结晶混合物包含体积比小于1:4的水及异丙醇。

实施例II-36。如实施例II-33的方法，其中所述再结晶混合物包含5重量％至10重量％的水。

实施例II-37。如实施例II-33的方法，其中所述再结晶混合物包含异丙醇及水，其中所述水以5重量％至10重量％存在。

实施例II-38。如实施例II-33或II-37中任一项的方法，其中在40℃或更低的温度下搅拌所述再结晶混合物以形成所述再结晶沉淀物。

实施例II-39。如实施例II-33或II-37中任一项的方法，其中在30℃或更低的温度下搅拌所述再结晶混合物以形成所述再结晶沉淀物。

实施例II-40。如实施例II-1至II-39中任一项的方法，其中在干燥之前洗涤所述经分离沉淀物。

实施例II-41。如实施例II-40的方法，其中用洗涤溶剂洗涤所述经分离沉淀物，所述洗涤溶剂包含体积比小于3:7的水及异丙醇。

实施例II-42。如实施例II-40或II-41的方法，其中用洗涤溶剂洗涤所述经分离沉淀物，所述洗涤溶剂包含体积比小于1:4的水及异丙醇。

实施例II-43。如实施例II-1至II-39中任一项的方法，其中在减压下干燥之前用水性洗涤剂洗涤所述经分离沉淀物，其中所述水性洗涤剂包含有机溶剂及约5重量％至约15重量％水。

实施例II-44。如实施例II-1至II-43中任一项的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物直到所述有机溶剂含量低于约5000ppm、低于约4000ppm、低于约3000ppm或低于约2000ppm。

实施例II-45。如实施例II-44的方法，其中所述有机溶剂包含一种或多种醇。

实施例II-46。如实施例II-2、II-44或II-45中任一项的方法，其中所述有机溶剂包含一种或多种C1-C8醇。

实施例II-47。如实施例II-44至II-46中任一项的方法，其中所述有机溶剂包含异丙醇。

实施例II-48。如实施例II-1至II-47中任一项的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物直到所述异丙醇含量低于约6000ppm。

实施例II-49。如实施例II-1至II-48中任一项的方法，其中在减压下干燥所述经分离沉淀物直到所述异丙醇含量低于约5000ppm、低于约4000ppm、低于约3000ppm或低于约2000ppm。

实施例II-50。如实施例II-1至II-49中任一项的方法，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74°±0.5°处具有大于50％相对强度的XRPD2-θ(2θ)峰，并且在20.95°±0.5°处具有100％相对强度的XRPD 2-θ(2θ)峰。

实施例II-51。如实施例II-1至II-50中任一项的方法，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式具有两个或更多个选自由以下组成的组的XRPD 2-θ(2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。

实施例II-52。如实施例II-1至II-51中任一项的方法，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.6°±0.2°及20.7°±0.2°处具有XRPD 2-θ(2θ)峰。

实施例II-53。如实施例II-52的方法，其中所述7.6°±0.2°XRPD 2-θ(2θ)峰具有大于50％相对强度，并且所述20.7°±0.2°XRPD 2-θ(2θ)峰具有100％相对强度。

实施例II-54。如实施例II-52或II-53的方法，其中所述结晶形式进一步具有两个或更多个选自由以下组成的组的XRPD 2-θ(2θ)峰：10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°及39.4°±0.2°。

实施例II-55。一种治疗有需要的个体的胃肠病症的方法，其包含向有需要的所述个体施用治疗有效量的三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

实施例II-56。如实施例II-55的方法，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD、呕吐、胃轻瘫、鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)、糜烂性食道炎(EE)、嗜酸性食道炎(EoE)、功能性消化不良(FD)或功能性运动障碍(FMD)、假性肠梗阻、便秘型肠易激综合征(IBSc)、肠道摄食不耐受(EFI)及术后肠阻塞。

实施例II-57。如实施例II-55的方法，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例III-1。一种散装组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

及至少一种容器。

实施例III-2。如实施例III-1的散装组合物，其包含至少75重量％的三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述重量排除所述至少一种容器的重量。

实施例III-3。如实施例III-1的散装组合物，其进一步包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约4比1。

实施例III-4。如实施例III-1的散装组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含约6.5重量％至约10重量％之间的水。

实施例III-5。如实施例III-2的散装组合物，其中所述三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD峰。

实施例III-6。一种药物组合物，其包含三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，所述盐具有下式：

及药学上可接受的赋形剂。

实施例III-7。如实施例III-6的药物组合物，其进一步包含无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐，其中所述三水合物形式与所述无水形式的比率为至少约4比1。

实施例III-8。如实施例III-6的药物组合物，其相对于以无水或三水合物形式存在的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐的总重量，其包含约6.5重量％至约9重量％之间的水。

实施例III-9。如实施例III-6的药物组合物，其包含少于1重量％的无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例III-10。如实施例III-6的药物组合物，其中三水合物形式呈结晶形式，并且其中所述结晶形式在7.74±0.5°及20.95±0.5°处具有XRPD峰。

实施例III-11。一种治疗有需要的个体的胃肠病症的方法，其包含向有需要的所述个体施用治疗有效量的如实施例III-6的药物组合物。

实施例III-12。如实施例III-11的方法，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：胃食道逆流病(GERD)、功能性消化不良或功能性运动障碍、胃轻瘫、麻痹性肠阻塞、术后肠阻塞、呕吐、恶心、胃灼热、假性肠梗阻、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠道摄食不耐受(EFI)及食道炎。

实施例III-13。如实施例III-12的方法，其中所述GERD为质子泵抑制剂(PPI)抗性GERD。

实施例III-14。如实施例III-12的方法，其中便秘为鸦片剂诱发的便秘(OIC)、慢性特发性便秘(CIC)或与便秘型肠易激综合征(IBSc)相关联的便秘。

实施例III-15。如实施例III-12的方法，其中所述食道炎为糜烂性食道炎(EE)或嗜酸性食道炎(EoE)。

实施例III-16。如实施例III-12的方法，其中所述IBS为便秘型肠易激综合征(IBSc)。

实施例III-17。如实施例III-12的方法，其中所述胃轻瘫为糖尿病性胃轻瘫，或特发性或功能性胃轻瘫。

实施例III-18。如实施例III-12的方法，其中有需要的所述个体为新生儿。

实施例III-19。如实施例III-11的方法，其中肠胃外施用所述药物组合物。

实施例III-20。如实施例III-11的方法，其中经口施用所述药物组合物。

实施例III-21。如实施例III-11的方法，其中经由胃管施用所述药物组合物。

实施例III-22。如实施例III-11的方法，其中所述胃肠病症选自由以下组成的组：术后肠阻塞、慢性青草病、便秘、巨结肠、胃炎、肠胃郁滞及皱胃排空缺陷。

实施例III-23。如实施例III-22的方法，其中有需要的所述个体为非人类动物。

实施例III-24。如实施例III-11的方法，其中所述药物组合物包含少于1重量％的无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实施例III-25。一种改善有需要的个体的胃肠运动的方法，其向有需要的所述个体施用治疗有效量的如实施例III-6的药物组合物。

实施例III-26。如实施例III-25的方法，其中有需要的所述个体为新生儿。

实施例III-27。如实施例III-25的方法，其中肠胃外施用所述药物组合物。

实施例III-28。如实施例III-25的方法，其中经口施用所述药物组合物。

实施例III-29。如实施例III-25的方法，其中经由胃管施用所述药物组合物。

实施例III-30。如实施例III-25的方法，其中所述药物组合物包含少于1重量％的无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐。

实例

以下实例仅为说明性的并且不意图以任何方式限制本公开的任何方面。

实例1：合成(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐三水合物

向4,000-L反应器中馈入含约250kg粗制(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的异丙醇(300kg)及水(80L)。接着，在氮气气氛下，并以80rpm搅拌，缓慢引入80kg 32％HCl，保持混合物的温度低于45℃并且pH为约4.0。当完成添加时，将溶液温度冷却到25℃并且继续搅拌至少2小时直到产物沉淀。接着，历经2至4小时的时间段将800kg异丙醇馈入反应器中，并将混合物再搅拌90分钟。通过离心分离粗制沉淀物(283kg)。通过以下列下方式进行结晶来纯化粗产物：将水(100L)添加到粗产物。施加部分真空，并接着用氮气吹扫反应器。将搅动设定为80rpm，并使水性混合物的温度达到55℃。在55℃下搅拌混合物直到固体溶解，接着过滤溶液以便去除任何外来固体物质。向溶液中添加330kg异丙醇(得到约100L:420L的水:异丙醇)。使溶液的温度达到25℃，并接着以80rpm搅拌至少2小时直到物质沉淀。通过离心分离沉淀物。

接着将湿二盐酸盐(252kg)馈入锥形干燥器中，并将干燥器的夹套温度设定为30℃并施加真空(压力＝35mmHg)持续1小时20分钟。接着仍在35mmHg压力下使夹套温度达到40℃，持续1小时及10分钟。接着使夹套温度达到45℃持续1小时。最后，使夹套温度达到50℃直到产物中的水％为8.0至8.4％(如通过卡尔费雪(Karl Fisher)分析所测量)，并且异丙醇含量低于5,000ppm。在50℃下2小时之后，水含量为8.46％并且异丙醇含量为50,238ppm。在50℃下5小时之后，含量分别为8.40％及1,994ppm，并停止干燥。

实例2：利用热像分析的脱水概况

使用Perkin Elmer TGA-7产生无水物及三水合物的热像分析(TGA)曲线。将三至五毫克样品称取到铝样品盘中，并且在干燥氮气下以5℃/分钟的速度从25℃至250℃运作。将数据导出到Excel以使得能够绘图。(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯二盐酸盐三水合物的样品在63℃时展现8.2％的损失％，对应于每分子化合物损失3分子水。

无水物及三水合物的代表性TGA扫描展示于图5中。两者不同之处在于三水合物中观察到脱水质量损失的出现，而如所预期，无水物则没有。三水合物的脱水在开始加热后立即开始并且在约50℃时完成。低于100℃的完全脱水符合三水合物作为通道型水合物的分配。

实例3：水蒸汽吸附等温线

使用平衡到25℃的表面测量系统DVS-1来获得水蒸汽等温线。在开始运作之前，将约7mg三水合化合物在玻璃样品架上铺展成薄层并在0％相对湿度(RH)下预干燥。接着通过以每小时2％RH的速率从0％RH扫描样品至90％RH并返回到0％RH来获得等温线。结果展示于图4中。

如图式中所展示，在化合物的薄层上快速发生脱水及再水合。影响再平衡速率的因素包括床深度和/或样品质量，以及湿度从临界湿度变化的幅度。举例来说，将床深度从1毫米增加到7毫米引起脱水或再水合的速率的改变。当使用0％RH及55％RH作为湿度驱动时，在数分钟内建立1mm层的再平衡但建立7mm层需要数小时。如果选择更接近临界RH(15-20％RH)的相对湿度(RH)，那么预期再平衡时间将会更长。

临界相对湿度随温度增加而增加。保持三水合物所需的最小相对湿度为20％RH(25℃)、25％RH(40℃)、30％RH(50℃)及50％RH(60℃)。在高温下使用极高湿度来保持水合物可能为不合理的，这是因为在40℃及更高的温度下，在100％RH下观察到潮解。

实例4：X射线粉末衍射

使用Bruker D5000X射线衍射仪对无水形式及三水合物的样品执行X射线粉末衍射(XRPD)。D5000装配有2.2kW Cu阳极x射线管、Anton Parr TTK-1低温级及高速位置灵敏检测器(position sensitive detector；PSD)。Cu Kα辐射

无水物及三水合物形式的代表性XRPD图展示于图3中。每种形式为独特的结晶相，其由个别衍射图而显而易见。无水物形式在4.55°±0.5°(>50％相对强度)处及在13.50°±0.5°处展现主要特定峰，后者为最强的峰(100％相对强度)。

三水合物形式在7.74°±0.5°(>50％相对强度)处及在20.95°±0.5°处展现主要特定峰，后者为最强峰(100％相对强度)。来自XRPD分析的三水合物的更详细的峰列表包括(以2-θ°(2θ)计)约7.6°±0.2°、10.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.8°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、27.2°±0.2°、30.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.4°±0.2°、38.2°±0.2°、39.4°±0.2°。

在三水合物脱水及再水合期间，未观察到过渡状态，确切地说，视每种个别晶体中保留的水量而定，物质以一种形式或另一形式存在。在原位脱水及再水合作用期间，在不同水平下，在相同图案中观察到两种形式。

实例5：三水合物的NMR特征

表1.三水合物的

表2.三水合物的

实例6：无水形式的二盐酸盐在受控温度及湿度下的12个月稳定性

将二盐酸盐，无水形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯放置于温度及湿度受控的稳定腔室中长达12个月。将温度设定为25℃，并将相对湿度设定为60％。在零时，接着在3、6、9及12个月时使用HPLC方法分析样品。HPLC条件为如下：

管柱：Inertsil C8-3，250mm长度，3mm直径，5μm粒径

流动相A：2000mL水+3mL甲酸

流动相B：1000mL甲醇+3mL甲酸

流速：0.6mL/min

检测波长：275nm

注射量：20μL

时间：50分钟

结果展示于下表3中。尽管化合物的纯度保持在最初针对活性物质设定的规格内(纯度HPLC面积％)，但活性药物成分(API)的浓度随时间推移由于水含量增加(从零时的0.45％至6个月时的8.47％，及接着长达12个月稳定)而降低。活性成分的浓度降低约8％，其使产物超出最初针对此物质设定的良好生产规范(Good Manufacturing Practice；GMP)合格规格的可接受范围。

表3.无水物形式的二盐酸盐在25℃/60％RH下的稳定性

实例7：三水合物形式的二盐酸盐在严格控制的温度及湿度的条件下的36个月稳定性

三水合物形式的(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的二盐酸盐放置于温度及湿度受控的稳定腔室中长达36个月。将温度设定为25℃，并将相对湿度设定为60％。在零时，接着在3、6、9、12、18、24及36个月时使用如上文实例中所述的HPLC方法来分析样品。结果展示于下表4中。

表4.三水合物形式的二盐酸盐在25℃/60％RH下的稳定性

结果展示三水合物形式在纯度及浓度方面稳定至少36个月。API的水含量长达36个月并未变化。在合成API后36个月之后，此批物质将通过用于人类中的GMP认证。

实例8：三水合物形式的二盐酸盐在散装储存于GMP储存设备中时的稳定性

通过在温度及相对湿度的受控条件下(温度＝室温及相对湿度>30％)将三水合物形式储存于GMP设备中，历经长达11年的时间段内针对在纯度及浓度方面的稳定性来评估所述三水合物形式。结果呈现于下表5中。

表5.三水合物形式的二盐酸盐在室温及RH>30％下散装储存时的稳定性

这些结果证实，当在通常应用于GMP储存设备中的温度及湿度条件下储存时，三水合物形式的API在GMP储存下为稳定的。

实例9：多晶型筛选

通过在约90种不同晶体生长条件下使物质再结晶并使用X射线粉末衍射(XRPD)来分析所回收固体，对(3S,4R,3'R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3'-基酯的无水二盐酸盐进行多晶型筛选。使用非竞争性浆料实验进行二次筛选，随后进行固体的X射线衍射。由此筛选鉴别出三种不同固态结晶形式的无水盐(形式I、形式II及形式III)，并鉴别出固态结晶形式的三水合物(形式IV)。还鉴别出非晶形式。此外，发现形式I在某些条件下可转化为形式IV。

再结晶面板的晶体生长或不饱和条件概括于下表6中。每个再结晶面板含有22-32个孔，其中每个孔含有不同的溶剂组合物。用于多晶型筛选的三个面板的溶剂基质及筛选条件提供于表7、8及9中，其还列出基于X射线衍射数据的每个结晶实验的所得结晶形式。

表6.溶剂再结晶面板的概述。

表7.面板I基质(饱和/生长温度＝40℃)。面板的上半部分列出溶剂:共溶剂的溶剂比率。

面板的结果在下半部分中。

表8.面板II基质(饱和/生长温度＝30℃)。面板的上半部分列出溶剂:共溶剂的溶剂比率。

面板的结果在下半部分中。

表9.面板III基质(饱和/生长温度＝50℃)。面板的上半部分列出溶剂:共溶剂的溶剂比率。

面板的结果在下半部分中。

多晶型筛选的非竞争性浆料实验：进行非竞争性浆料实验作为补充多晶型筛选方法。当制备多晶型物质的悬浮液时，任何溶解度降低的多晶形式(热力学上更稳定的形式)可成核。成核形式可经由溶剂介导的相变将所有残余固体转化为成核形式。通过将过量固体添加到若干不同的溶剂系统中来制备经分离形式I的悬浮液。环境温度下剧烈搅拌悬浮液持续3周。通过真空过滤收集剩余固体并通过粉末X射线衍射进行分析，以确定固体的结晶形式是否发生任何变化。非竞争性浆料研究的结果展示于下表10中。

表10.非竞争性浆料实验的概述

基于浆料实验的结果，确定形式I是否为热力学上最稳定的无水形式。

表8(面板II)中的再结晶数据展示，可通过由水:2-丙醇溶剂混合物以按体积计小于3:7的比率(按体积计小于30％水及70％异丙醇)并且在未超过40℃的温度下再结晶来获得三水合物形式IV。用于实验中的某些溶剂(如DMA及DMF)可能由于其高沸点而难以从组合物(如散装组合物)去除。在某些情形下，尝试从组合物去除这些高沸点溶剂需要可对所需化合物去稳定的条件，如需要加热以及极低压力。

实例10：三水合物形式的二盐酸盐的整体稳定性

在加压条件下的整体稳定性：将约20-30mg三水合物形式的二盐酸盐称取到HPLC小瓶中并且在25℃及60％相对湿度(敞开)、40℃及75％相对湿度(敞开)及60℃(封闭)下加压一周及两周。如表11及图8至10中所展示，三水合物形式在所有温度及湿度下物理上及化学上稳定一周或两周。

表11：一周或两周的物理及化学稳定性

在极高湿度中的整体稳定性：在25℃及97％相对湿度(敞开)、40℃及96％相对湿度(敞开)及60℃及96％相对湿度(敞开)下，对三水合物形式的二盐酸盐加压一周。如表12中所展示，三水合物形式在25℃及97％相对湿度(敞开)下物理上及化学上稳定一周，但当温度升高至40℃或60℃时经历液化，使得其在化学上不太稳定。

表12：在高湿度下一周的物理及化学稳定性