可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法

摘要

一种可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法，包括以下步骤：取式A和式B所示化合物溶于溶液中；加入催化剂，调整缓冲溶液的PH值为4‑11，A和B的化合物在缓冲溶液中直接生成式1所示化合物，其中，R1为生物大分子，R2，R3为化学小分子。本发明基于iminosulfuroxydifluoride这一核心连接子的生物正交连接技术基础上，difluoride的两个氟本身就可以与氨基、酚羟基选择性的结合。因此，其中一个氟与酚羟基结合之后，得到的B可以与蛋白大分子在生物兼容条件下高效连接，同时官能团兼容性好，而且具有一定稳定性；同时在特定条件下又可以选择性的解离，是ADC药物开发中非常重要的连接子候选。

说明书

技术领域

本发明涉及化学生物技术领域，尤其是一种可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法。

背景技术

抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate(ADC)是由抗体、细胞毒性药物及偶联物桥接而成的药物。其中，抗体会特异性地识别并引导药物到达病灶，而偶联物一般可以在病灶部位PH环境下发生断裂，从而释放出具有治疗作用的细胞毒素。拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，可提高肿瘤治疗的选择性，还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。

在抗体偶联药物开发过程中，抗体与小分子的连接需要有一定的稳定性，这样使得药物在体内运输过程中不会过早的脱靶，造成药物消耗以及对其他正常细胞的误伤；但是到达靶点之后，又不能太稳定，否则不能脱落下来会降低对靶点癌细胞的杀伤。因此对于连接技术有很高要求。对于ADC药物的开发，其中非常重要的一环就是能够使得抗体等生物大分子能够特异性的与小分子化合物在生理条件下进行高效高选择性的连接。而现有的技术在这两方面不能够很好的兼顾。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法，其不但具有一定稳定性；同时在特定条件下又可以选择性的解离，是ADC药物开发中非常重要的连接子候选。

一种可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法，包括以下步骤：

取式A和式B所示化合物溶于溶液中；

加入催化剂；

在pH值为4-11的缓冲溶液中，直接生成式1所示化合物，其中，R1为生物大分子，R2，R3为化学小分子。

进一步地，所述催化剂为氟氢化钾或者氟氢化钠。

进一步地，所述缓冲溶液为PBS buffer，其与乙腈1：1混合。

进一步地，所述所述生物大分子是指蛋白质分子。

进一步地，所述反应当量为生物大分子1当量、化学小分子5-1000当量、催化剂1-5当量；溶液浓度为1umol。

采用本发明的技术方案，具有以下技术效果：

本发明基于iminosulfur oxydifluoride这一核心连接子的生物正交连接技术基础上，difluoride的两个氟本身就可以与氨基、酚羟基选择性的结合。因此，其中一个氟与酚羟基结合之后，得到的B可以与蛋白大分子在生物兼容条件下高效连接，同时官能团兼容性好，而且具有一定稳定性；同时在特定条件下又可以选择性的解离，是ADC药物开发中非常重要的连接子候选。

附图说明

图1为合成方法的化学式。

具体实施方式

下面将通过实施例的方式对本发明作更详细的描述，这些实施例仅是举例说明性的而没有任何对本发明范围的限制。

实施例一

一种可用于制备ADC药物的新型生物大分子的合成方法，包括以下步骤：

取式A(R

可以理解,本领域技术人员在实际操作过错中可以适当调整化学小分子和催化剂的比例,通常来说反应当量为生物大分子1当量、小分子5-1000当量、催化剂1-5当量。

实施例二:

实施例二与实施例一的区别在于,催化剂为氟氢化钠,缓冲溶液PBS buffer与乙腈1：1混合。

实施例三:

实施例三与实施例一的区别在于,PBS buffer缓冲溶液的PH值为11,可以理解,PBS buffer缓冲溶液的PH值也可以是7,5,6,8,9,10。

通过检测,本发明的方法可以稳定有效生成

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。