光声成像在乳腺肿瘤评分系统中的应用及评分系统

摘要

本发明涉及光声成像在乳腺肿瘤评分系统的应用，包括如下步骤，(1)光声/超声双模态成像通过体外形式对乳腺肿瘤进行图像信息采集；(2)分析采集到的图像信息并分别进行定量评分和半定量评分；(3)结合定量评分和半定量评分结果，得出综合评分并判断乳腺肿瘤是否具有恶性倾向结果；如定量评分或半定量评分一项或全部判断为恶性倾向则认为肿瘤为恶性倾向。还涉及了该具体评分系统。与先前研究中应用的评分系统相比，基于诊断模型以及列线图来对恶性和良性肿瘤进行区分，更加方便、可重复性高、诊断更客观。

说明书

技术领域

本发明涉及医疗诊断技术领域，具体涉及光声成像在乳腺肿瘤评分系统中的应用及评分系统。

背景技术

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2018年全球女性乳腺癌新发病例达208.9万，62.7万女性因乳腺癌死亡。早期诊断和治疗对改善乳腺癌患者的预后具有重要意义。目前临床常用的乳腺影像学检查手段主要包括钼靶、超声和核磁共振，通用的乳腺影像报告与数据系统Breast Imaging Report and Data System(BI-RADS)的分类体系以病灶的形态学特征为主，血流供应及分布等信息发挥作用有限。然而，肿瘤血管作为多年乳腺癌研究的焦点之一，实际蕴含有可观的诊断价值。血管生成是乳腺癌等实体肿瘤发生、发展、浸润及转移的基础，显著影响肿瘤的生物学行为、疗效和预后。既往研究提示，肿瘤在1-3mm直径时其周围无新生血管生成，生长缓慢。当肿瘤周围有足够多的新生血管生成时，周围血管通过芽生方式生成新生血管进入肿瘤组织，肿瘤得以快速生长。因此，一种能够准确地显示肿瘤血管并量化评估的影像学手段对提高乳腺肿瘤诊断效率，改善患者预后具有重要的临床意义。

光声成像(photoacoustic imaging，PAI)是一种新型成像技术，兼具光学成像对比度高及声学成像穿透力强的特点，在获得高分辨率组织影像的同时，定量分析组织一系列生理参数变化，实现功能成像。血管内的血红蛋白能够强烈地吸收可见光波段的电磁波，光声成像系统可通过检测血红蛋白来对肿瘤血管进行高质量显像。此外，利用双波长成像，光声成像可定量的评价肿瘤组织内氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的相对含量，进而获得组织含氧量等信息，进一步评估肿瘤的生长和代谢，在乳腺癌诊断中具有很大的潜力。

目前临床常用的乳腺影像学检查是钼靶和超声(Ultrasound，US)，二者均基于形态学特征发现和鉴别乳腺良、恶性结节。钼靶检查具有放射性，检查时对乳腺的按压也令患者感到不适，而且其对致密型乳腺组织的成像效果不佳。乳腺超声对乳腺组织及病灶有较高的分辨率，能够实时、动态成像，但特异性较低，检查结果受医师主观影响较大。另一方面，乳腺肿瘤具有异质性，良、恶性结节在形态学表现上存在一定的重叠，因此，单纯的形态学影像手段无法全面的反映乳腺结节的性质。钼靶和常规超声检查在鉴别乳腺良、恶性结节方面存在一定的局限性。彩色多普勒超声和能量多普勒超声是目前临床显示组织血管分布的常用影像学手段，但对低速血管的敏感性相对较低。动态增强MRI(Dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)具有定量评价血流灌注和肿瘤血管分布的能力，但其特异性相对较低，成本高，对部分患者不适用，尚未得到临床推广。

既往的研究已经证实PAI在显示肿瘤血管和鉴别乳腺癌方面的可行性，但尚未建立起可靠、便捷的基于光声成像的乳腺癌辅助诊断的方法。在大多数研究中，均采用了复杂的图像处理和分析方法来定量评估PA信号，距离临床应用仍有一定距离。因此，一个简单而完善的乳腺肿瘤光声成像分析方法可能具有潜在的临床应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乳腺肿瘤光声成像评分系统，标准化获取PA/US图像、标准化处理PA/US图像并且建立了诊断模型，根据诊断模型计算获得的数据区分恶性和良性肿瘤，方法简单，准确性和可行性高。

本发明的一个方面，提供光声成像在乳腺肿瘤评分系统的应用，其特征在于，包括如下步骤，

(1)光声/超声双模态成像通过体外形式对乳腺肿瘤进行图像信息采集；

(2)分析采集到的图像信息并分别进行定量评分和半定量评分；

(3)结合定量评分和半定量评分结果，得出综合评分并判断乳腺肿瘤是否具有恶性倾向结果；如定量评分或半定量评分一项或全部判断为恶性倾向则认为肿瘤为恶性倾向。

以上所述的应用，其中，所述定量评分通过采集到的图像信息定量计算肿瘤及其周边区域的PA信号空间密度，再通过定量评分分析公式计算得到；所述半定量评分通过采集到的图像信息定量计算肿瘤及其周边区域的PA信号情况，再通过半定量评分分析公式计算得到。以定量评分值大于0.841和半定量评分值大于0.597为恶性倾向作为评价标准。

以上所述的应用，其中，所述肿瘤及其周边区域包括区域S，即肿瘤外部，其周边5mm范围内的区域；区域T，即肿瘤内部区域，包含区域P和区域S；区域P，即肿瘤边缘区域，肿瘤内部，沿肿瘤外缘1/8肿瘤短轴宽度的环形区域；区域C，即肿瘤中心区域，肿瘤内部，除区域P以外的肿瘤中心区域。

以上所述的应用，其中，所述PA信号空间密度为区域内具有PA信号的像素数与该区域内像素总数的商。

以上所述的应用，其中，所述PA信号情况为对每幅图像中各区域的PA信号进行的评分，无-0分、少量-1分、中等-2分或显著-3分。

以上所述的应用，其中，对所述PA信号进行的评分的具体标准为：0分-未检测到PA信号、1分-检测到1-2个直径小于0.1cm的点状或细线状PA信号、2分-检测到3-4个点状信号或一个较长的条状穿入信号、3分-检测到≥5条或更多的PA信号。

以上所述的应用，其中，所述定量评分分析公式为：Logit(Y)＝-1.52691+2.15350*P

半定量评分分析公式为：Logit(Y)＝-4.37267+2.40903*S

其中P

S

定量分析公式的Logit(Y)值为所述定量评分值，半定量分析公式的Logit(Y)值为所述半定量评分值。

本发明还提供一种基于光声成像技术的乳腺肿瘤评分系统，包括信息采集模块、信息分析模块、计算输出模块和判断模块，所述信息采集模块与光声成像设备连接，获取乳腺肿瘤及其周边区域的图像信息特征参数；所述信息分析模块，根据获得的所述图像信息特征参数，分析计算给出定量评分及半定量评分；所述计算输出模块，分别计算定量评分和半定量评分；判断模块，根据定量评分和半定量评分判断肿瘤性质。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，所述定量评分通过采集到的图像信息定量计算肿瘤及其周边区域的PA信号空间密度，再通过定量评分分析公式计算得到；所述半定量评分通过采集到的图像信息定量计算肿瘤及其周边区域的PA信号情况，再通过半定量评分分析公式计算得到。

以定量评分值大于0.841和半定量评分值大于0.597为恶性倾向作为评价标准。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，所述肿瘤及其周边区域包括区域S，即肿瘤外部，其周边5mm范围内的区域；区域T，即肿瘤内部区域，包含区域P和区域S；区域P，即肿瘤边缘区域，肿瘤内部，沿肿瘤外缘1/8肿瘤短轴宽度的环形区域；区域C，即肿瘤中心区域，肿瘤内部，除区域P以外的肿瘤中心区域。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，所述PA信号空间密度为区域内具有PA信号的像素数与该区域内像素总数的商。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，所述PA信号情况为对每幅图像中各区域的PA信号进行的评分，无-0分、少量-1分、中等-2分或显著-3分。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，对所述PA信号进行的评分的具体标准为：0分-未检测到PA信号、1分-检测到1-2个直径小于0.1cm的点状或细线状PA信号、2分-检测到3-4个点状信号或一个较长的条状穿入信号、3分-检测到≥5条或更多的PA信号。

以上所述的乳腺肿瘤评分系统，其中，所述

定量评分分析公式为：Logit(Y)＝-1.52691+2.15350*P

半定量评分分析公式为：Logit(Y)＝-4.37267+2.40903*S

其中P

S

定量评分分析公式的Logit(Y)值为所述定量评分值，半定量评分分析公式的Logit(Y)值为所述半定量评分值。

本发明的有益效果如下：

本发明的乳腺肿瘤评分系统优势在于能够使用定量评分和半定量来区分恶性和良性肿瘤，本发明利用图像处理软件对光声图像进行像素分析，构建了定量分析和半定量分析的诊断模型。此外，参考目前多普勒成像评分系统，提出了半定量的PA评分方法，为临床医生对PA图像的解读提供了一种简便可行的方法。此外，与先前研究中应用的评分系统相比，基于诊断模型以及列线图来对恶性和良性肿瘤进行区分，更加方便、可重复性高、诊断更客观。

附图说明

图1本发明PA图像采集及数据处理标准化流程图；

图2本发明定量评分与半定量评分诊断模型的诊断效能的ROC曲线图(模型1：定量分析，曲线下面积：0.824，模型2：半定量评分：曲线下面积：0.865)；

图3本发明评分应用实例1的PA/US显像图；

图4本发明评分应用实例1的定量评分模型的列线图结果和半定量评分模型的列线图结果；

图5本发明评分应用实例2的PA/US显像图；

图6本发明评分应用实例2的定量评分模型的列线图结果和半定量评分模型的列线图结果。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。

本实施例中所述的“PA”指光声，“US”指超声。

PA/US双模态成像系统

本研究中使用的PA/US双模态系统基于高端临床超声机器(Resona 7，MindrayBio-Medical Electronics Co.，Ltd。)，能够执行并采集PA成像所需数据。利用延迟和求和算法在线重建PA成像结果。临床线性探针(L9-3U，Mindray Bio-Medical ElectronicsCo.，Ltd。)具有192个元件，每个元件的尺寸为0.2mm，中心频率为5.8MHz。激光源是OPO可调谐激光器(Spitlight 600-OPO，Innolas laser GmbH)，其以10Hz产生700-850nm激光脉冲。在我们的研究中，750nm和830nm用于PA功能成像。

患者

从2017年11月到2018年1月，从北京协和医院乳腺外科住院部连续招募了39名乳腺局灶性病变患者，共计40个结节。乳腺病变的纳入标准为：1)病灶最大径小于3cm；2)病灶前缘距皮肤表面≥5mm；3)由于激光在组织中的穿透深度有限，因此限定病灶后缘距皮肤表面≤3cm。所有患者首先由经验丰富的影像科医生进行超声、X线乳腺钼靶和/或MRI诊断。3名影像科医师完成了所有患者的常规超声检查，这些医师在乳腺疾病超声诊断方面有超过10年的诊断经验。在常规超声检查之后，由1名影像科医师对40例结节行PA/US双模态成像，该医师有超过20年的乳腺疾病超声诊断经验以及3年以上的光声成像诊断经验。影像学检查后，患者在一周内接受超声引导下穿刺活检和/或手术。所有病变均经病理结果证实。

实施例1乳腺肿瘤评分系统的构建

1、图像获取

首先，对每个病人进行常规超声检查，确定每个病灶的解剖结构。随后，使用手持式双模PA/US成像探头沿肿瘤短轴方向连续、匀速扫描整个肿瘤及肿瘤周围区域。在获得的PA/US视频中提取每一帧的图像。

2、图像分区

对于每个病例(结节)，在所有图像中选取包含整个肿瘤及其周边5mm组织的图像进行分析，每1mm选择一帧。对选取的每一帧图像，我们使用图像处理软件Image J，根据其在肿瘤及其周边区域的位置将其细分为不同区域，具体如下。

区域S:肿瘤外部，其周边5mm范围内的区域。

区域T:肿瘤内部区域，包含区域P和区域S。

区域P:肿瘤边缘区域，肿瘤内部，沿肿瘤外缘1/8肿瘤短轴宽度的环形区域。

区域C:肿瘤中心区域，肿瘤内部，除区域P以外的肿瘤中心区域。

3、定量与半定量评估

3.1定量评估

使用软件MATLAB(Mathworks，Inc.，USA)计算每个区域的PA信号空间密度。PA信号的空间密度定义为某一区域内具有PA信号的像素数与该区域内像素总数的商。在本申请中，我们将S区、T区、P区和C区的平均PA信号空间密度分别称为P

3.2半定量评估

除了计算PA信号的空间密度外，还通过对每个区域的光声成像结果评分来进行半定量分析。参照Adler的多普勒评分方法，对每幅图像中各区域的PA信号进行评分，分为无(0分)、少量(1分)、中等(2分)或显著(3分)，具体标准如下：

0分：未检测到PA信号；

1分：检测到1-2个直径小于0.1cm的点状或细线状PA信号；

2分：检测到3-4个点状信号或一个较长的条状穿入信号；

3分：检测到≥5条或更多的PA信号。

对每个病例，统计所有图像中每个区域(S区、T区、P区和C区)光声信号评分的平均值，分别记作：S

采用了logistic回归的后退逐步法(backward stepwise)，建立定量分析变量(P

定量分析：Logit(Y)＝-1.52691+2.15350*P

半定量分析：Logit(Y)＝-4.37267+2.40903*S

2、统计分析

使用统计软件SPSS for Windows 22.0(SPSS Inc，Chicago，IL)和EmpowerStats软件(X&Y Solutions)进行统计数据分析。连续数据表示为平均值±标准差。采用Studentt检验评价良恶性肿瘤信号强度及评分的差异。P值<0.05被认为具有统计学意义。为了探讨PA信号定量分析和半定量评分两种方法的诊断效能，我们采用了一种后向逐步logistic回归方法，分别建立了定量分析变量(P

ROC曲线绘制：对疾病组和参照组测定结果进行分析，确定测定值的上下限、组距以及截断点(cut-off point)，按选择的组距间隔列出累积频数分布表，分别计算出所有截断点的敏感性、特异性和假阳性率(1-特异性)。以敏感性为纵坐标代表真阳性率，(1-特异性)为横坐标代表假阳性率，作图绘成ROC曲线。

ROC曲线下的面积值在1.0和0.5之间。在AUC＞0.5的情况下，AUC越接近于1，说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时有较低准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高准确性。AUC＝0.5时，说明诊断方法完全不起作用，无诊断价值。AUC＜0.5不符合真实情况，在实际中极少出现。

灵敏度：反映诊断病人的能力；特异度：反映判断实际无病的人的能力；阳性预测值(PPV)：反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。即，某诊断试验诊断为有病的人中，真正有病的人占多少；阴性预测值(NPV)：反映检测结果为阴性受试者中真正未患病的可能性。即，某诊断试验诊断为无病的人中，真正无病的人占多少。似然比(LR)：结合了敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值的优点，不受患病率的影响，是个相对稳定的综合指标。+LR越大，试验结果阳性时真阳性的概率越大。-LR越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大。

3、结果

表1.定量分析评分与半定量评分诊断模型的诊断效能

具体ROC曲线图见图2，图中可见模型1(定量分析评分)与模型2(半定量分析评分)的ROC曲线明显位于参考线左上角，说明具有较高诊断价值。AUC均大于0.7，说明有一定准确性。模型1的最佳诊断阈值为0.841，对应的诊断敏感度为0.769，特异度为0.786；模型2的最佳诊断阈值为0.597，对应的诊断敏感度为0.808，特异度为0.857。

实施例2、评分应用例

应用实例1

2018年4月，于乳腺外科住院部招募了乳腺肿瘤最大径小于3cm，常规乳腺超声BI-RADS评分为4拟行手术切除的40岁女性患者1名，患者图像如图3所示。

图3所示，可见肿瘤中心区PA信号较少，周围及周边区PA信号丰富(S

应用实例2

2018年4月，于乳腺外科住院部招募了乳腺肿瘤最大径小于3cm，常规乳腺超声BI-RADS评分为3拟行手术切除的36岁女性患者1名，患者图像如图5所示。

图5所示，在所有区域(S

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。