用于治疗病理状况的芳族分子

摘要

本发明包括新型芳族分子，其可在人和兽医学中用于治疗病理状况，诸如癌症、皮肤病、肌肉病症，和免疫系统相关病症，诸如包括血液系统在内的造血系统的病症。

说明书

本发明涉及新型化合物及其在人类和兽医学中作为治疗剂的用途。本发明的化合物可用于治疗病理状况，包括癌症、皮肤病症、肌肉病症、肺病症、造血系统病症，包括血液系统和免疫系统相关病症。

发明描述

本发明涵盖对人和动物来源的细胞显示显著生物活性的新型分子。据发现，相应的化合物影响癌细胞和原发性非癌细胞的生长和存活。特别地，鉴定出了能够完全或部分抑制细胞生长或导致细胞死亡的分子。此外，发现一些化合物影响细胞信号传导途径，特别是Notch信号传导途径。发现相应的分子增强Notch信号传导途径。

因此，本发明涉及本文定义的具有抗增殖活性的化合物，其可用于治疗人和兽医学中的良性和恶性过度增殖性病症。具体而言，本发明涉及本文定义的用于在人和兽医学中治疗以下病症的化合物：造血系统病症(包括血液系统和免疫系统相关病症)的化合物，涉及髓系和淋巴系的恶性肿瘤、皮肤和粘膜的恶性和非恶性疾病(例如角化病)、肌肉的恶性和非恶性疾病(包括肌肉过度增生性疾病，诸如肌肉增生和肌肉肥大)、神经内分泌系统病症、过度增生性病症、皮肤和粘膜的癌症和癌前病变，诸如非黑色素瘤皮肤癌(包括鳞状细胞癌和基底细胞癌)、光化性角化病、口腔和舌的过度增生性疾病和癌症、神经内分泌系统的过度增生性病症和癌症(诸如甲状腺髓样癌)、造血系统(包括血液系统)的过度增生性疾病和癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、肺、乳腺、胃、泌尿生殖道的过度增生性病症和癌症，例如宫颈癌，包括卵巢癌。

所要求保护的化合物的生物活性，例如抗增殖活性可归因于但不限于Notch信号传导增强活性。因此，本发明还涉及本文定义的表征Notch增强活性的化合物，其可用于治疗人和兽医学中对Notch调节有反应的病理状况，诸如癌症、皮肤病、肌肉病症、造血系统病症，包括血液系统和免疫系统相关病症。

本发明的化合物涉及由两个六元芳环组成的双芳基醚结构，其中芳环之一是未取代的或取代的苄基环，另一个芳环是未取代的或取代的芳基环，其任选包含N原子，因此任选地是六元杂芳环。所有这此类双芳基醚结构都有一个共同的特征，即在相对于醚键的两个对位都含有取代基，其中苄基环上不能是杂芳环的这种取代基优选选自非极性残基和/或空间要求高的残基；并且其中芳基环上的任选为杂芳环的这种取代基选自优选地含有大量杂原子的结构单元。

本发明的第一方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物：

R

其中包含在R

其中当包含在R

其中包含在R

其中包含在R

其中包含在R

其中包含在R

其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环系统；

并且其中R

并且其中R

R

其中包含在R

其中包含在R

其中R

其中如通式(I)中定义的取代基R

X

R

其中包含在R

其中包含在R

其中R

并且其中通式(I)中定义的含X

其中包含在R

Y＝-H、-OH、直链或支链-OC

其中包含在Y的定义中的所有芳族和杂芳族残基通过–O–、或–S–、或–O-CH

其中包含在Y的定义中的所述接头未被取代或被一个或多个独立选自以下取代基的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH

其中包含在Y的定义中的所有芳族和杂芳族残基未被取代或被一个或多个独立地选自以下取代基的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH

其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基残基是直链或支链的，并且未被取代或被一个或多个独立选自以下取代基的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、-OH、-NH

其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂芳族残基可包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子来取代碳原子；

其中包含在Y的定义中的所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳族和杂芳族残基以及所述接头可被部分或全部卤化，特别地被氟化，更特别地被全氟化；

其中Y优选为-H、-OH、-OCH

Z

其中Z

其中包含在Z

其中包含在Z

其中包含在Z

其中包含在Z

其中包含在Z

其中包含在Z

其中Z

或者其中Z

其中Z

或者其中Z

其中如果Y不同于-H，则Z

其中Z

其中包含在Z

R

1)R

2)R

3)R

4)R

5)R

6)R

7)R

8)优选两个，或者更优选三个独立选自R

9)在独立地选自R

10)由X

11)优选两个，或者更优选三个独立选自R

12)在独立地选自R

13)Y优选选自-OH、-OCH

本发明的优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R

并且其中R

并且其中R

并且其中R

并且其中R

并且R

本发明的另一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R

并且其中R

并且其中R

并且其中R

并且其中R

并且R

本发明的又一优选方面涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其落在本文中定义的亚属的范围内：

S.1如果Z

则R

S.2如果Y如通式(I)中所定义，包括其取代和优选的定义，条件是Y不同于-OH，或直链未取代的或支链未取代的-OC

则R

S.3如果Z

则R

其中所有C

并且所有C

其中所有-OC

其中包含在R

并且其中包含在R

其中包含在R

其中二环和三环残基包括稠合、桥接和螺环系统；

并且R

S.4如果Z

则R

其中所有C

其中所述C

其中包含在R

并且R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.5如果Z

则X

并且R

N(C

其中所有C

其中C

其中包含在R

并且R

S.6如果Z

则X

并且R

其中所有C

其中C

其中包含在R

并且R

S.7如果Z

则X

并且R

其中所有C

其中C

其中包含在R

并且R

S.8如果Z

则X

并且R

其中所有C

其中C

其中包含在R

并且R

S.9如Z

则X

并且R

S.10如果Z

则X

并且R

S.11如果Z

则X

并且R

S.12如果Z

则X

并且R

S.13如果R

则R

S.14如果Z

则R

S.15如果Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是Y与-OH、或-OC

其中所有所述-OC

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则R

S.16如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则R

其中所有C

并且所有-OC

其中所有-OC

其中包含在R

并且其中包含在R

其中二环或三环残基包括稠合、桥接和螺环系统；

并且R

S.17如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.18如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.19如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.20如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.21如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可以任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

其中包含在R

其中包含在R

并且R

S.22如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

S.23如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

S.24如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

S.25如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

S.26如果Z

并且其中所有所述-OC

并且其中所有所述烷基和环烷基残基可任选地被卤化或全卤化，

则X

并且R

S.27如果R

其中所述C

其中所述C

并且其中所述C

其中所有所述烷基、烯基和炔基残基是直链或支链的，并且未被取代或被取代一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS和-OC

其中所有所述环烷基和环烯基残基未被取代或被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NCO、-NCS、C

并且其中所有所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基残基可任选地被全卤化，

则R

在某一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R

并且其中Z

并且其中R

并且其中R

并且其中所述化合物共享以下结构(I-1)：

并且其中结构(I-1)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0014、XPA-0140、XPA-0154、XPA-0168、XPA-0182、XPA-0196、XPA-0210、XPA-0238、XPA-0518、XPA-0644、XPA-0658、XPA-0672、XPA-1278、XPA-1280、XPA-1308、XPA-1311、XPA-1312、XPA-1316、XPA-1318、XPA-1326、XPA-1327、XPA-1328、XPA-1329、XPA-1330、XPA-1331、XPA-1333、XPA-1336和XPA-1338。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R

并且其中Z

并且其中R

并且其中R

并且其中所述化合物共享以下结构(I-2)：

并且其中结构(I-2)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-1299、XPA-1300、XPA-1320、XPA-1321、XPA-1326和XPA-1327。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R

并且其中R

并且其中Z

并且其中R

并且其中R

并且其中所述化合物共有以下结构(I-3):

并且其中结构(I-3)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-1270、XPA-1272、XPA-1274、XPA-1276、XPA-1278、XPA-1280、XPA-1284和XPA-1286。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，并且其中R

并且其中Z

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，任选地条件是Y不同于-H，

并且其中R

并且其中R

并且其中所述化合物共有以下结构(I-4)：

并且其中结构(I-4)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0006、XPA-0007、XPA-0008、XPA-0009、XPA-0014、XPA-0132、XPA-0140、XPA-0146、XPA-0154、XPA-0160、XPA-0168、XPA-0174、XPA-0182、XPA-0188、XPA-0196、XPA-0210、XPA-0230、XPA-0238、XPA-0510、XPA-0518、XPA-0644、XPA-0658、XPA-0672、XPA-1266、XPA-1277、XPA-1278、XPA-1279、XPA-1280、XPA-1281、XPA-1282、XPA-1293、XPA-1296、XPA-1297、XPA-1308、XPA-1309、XPA-1310、XPA-1311、XPA-1312、XPA-1313、XPA-1315、XPA-1316、XPA-1317、XPA-1318、XPA-1325、XPA-1326、XPA-1327、XPA-1328、XPA-1329、XPA-1330、XPA-1331、XPA-1333、XPA-1336、XPA-1338和XPA-1884。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y和Z

并且其中R

并且其中R

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-1)：

并且其中结构(Ia-1)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-1277、XPA-1278、XPA-1279、XPA-1280、XPA-1293、XPA-1296和XPA-1297。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Y和Z

并且其中R

并且其中Z

并且其中R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ia-2)：

并且其中结构(Ia-2)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下，优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0510、XPA-0518、XPA-1281、XPA-1327、XPA-1333、XPA-1338和XPA-1884。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-1)：

并且其中结构(Ib-1)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)和舌癌。

实例为化合物XPA-1273、XPA-1274、XPA-1275、XPA-1276和XPA-1292。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式的化合物(Ib)及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-2)：

并且其中结构(Ib-2)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)以及舌癌。

实例为化合物XPA-1274和XPA-1276。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-3)：

并且其中结构(Ib-3)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)以及舌癌。

实例为化合物XPA-1273、XPA-1274、XPA-1275、XPA-1276和XPA-1292。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-4)：

并且其中结构(Ib-4)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-1302、XPA-1303、XPA-1304、XPA-1305、XPA-1306、XPA-1322、XPA-1323和XPA-1324。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式的化合物(Ib)及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，条件是Y不同于-H，

并且其中R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-5)：

并且其中结构(Ib-5)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、舌癌和乳腺癌，

实例为化合物XPA-1334和XPA-1335。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y不同于-H，

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-6)：

并且其中结构(Ib-6)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、舌癌和乳腺癌，

实例为化合物XPA-1299、XPA-1300、XPA-1320和XPA-1321。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-7)：

并且其中结构(Ib-7)的化合物优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、舌癌和乳腺癌。

实例为化合物XPA-1299、XPA-1300、XPA-1301、XPA-1320、XPA-1321和XPA-1344。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-8)：

并且其中结构(Ib-8)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0020、XPA-0028、XPA-0280、XPA-0511、XPA-0512、XPA-0524、XPA-0532、XPA-1283、XPA-1284、XPA-1285、XPA-1286、XPA-1298、XPA-1337和XPA-1339。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-9)：

并且其中结构(Ib-9)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-1283、XPA-1284、XPA-1285、XPA-1286和XPA-1298。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中R

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y不同于-H，任选地附加条件是Y不同于-OCH

其中R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ib-10)：

并且其中结构(Ib-10)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、胃癌和乳腺癌。

实例为化合物XPA-0035、XPA-0036、XPA-0037、XPA-0063、XPA-0064、XPA-0065、XPA-0079、XPA-0541、XPA-0569、XPA-1267和XPA-1268。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

任选地条件是所述环状结构不被全卤化，

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y不同于-H，

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-1)：

并且其中结构(Ic-1)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0132、XPA-0140、XPA-0146、XPA-0154、XPA-0160、XPA-0168、XPA-0174、XPA-0182、XPA-0188、XPA-0196、XPA-0210、XPA-0230、XPA-0238、XPA-0644、XPA-0658、XPA-0672、XPA-1308、XPA-1309、XPA-1310、XPA-1311、XPA-1312、XPA-1313、XPA-1315、XPA-1316、XPA-1317、XPA-1318和XPA-1331。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中Y如通式(I)中所定义，包括取代和优选的定义，其中Y不同于-H，任选地附加条件是Y不同于-OH和-OCH

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-2)：

并且其中结构(Ic-2)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0132、XPA-0140、XPA-0146、XPA-0154、XPA-0160、XPA-0168、XPA-0174、XPA-0182、XPA-0188、XPA-0196、XPA-0210、XPA-0230、XPA-0238、XPA-0644、XPA-0658、XPA-0672、XPA-1308、XPA-1309、XPA-1310、XPA-1311、XPA-1312、XPA-1313、XPA-1315、XPA-1316、XPA-1317、XPA-1318和XPA-1331。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式(Ic)的化合物及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中Y为-OH，

并且其中R

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-3)：

并且其中结构(Ic-3)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症。

实例为化合物XPA-0132、XPA-0140、XPA-0174、XPA-0182、XPA-0644、XPA-1308、XPA-1309、XPA-1312和XPA-1313。

在另一特定实施方案中，本发明涉及通式的化合物(Ic)及其盐和溶剂化物，其中Z

并且其中Y为-OCH

并且R

并且其中所述化合物共享以下结构(Ic-4)：

并且其中结构(Ic-4)的化合物-尤其是在没有附加条件的情况下-优选用于人和兽医学，特别是用于本发明所述的医学用途，优选用于包括免疫疗法和本发明所定义的其它免疫疗法方法在内的免疫系统相关应用，以及用于治疗免疫系统相关病症、皮肤病、肌肉疾病、过度增殖性病症和癌症，包括造血和血液系统的癌症(诸如白血病和淋巴瘤)、皮肤癌、口腔粘膜癌、舌癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和神经内分泌系统癌症，

实例为化合物XPA-0146、XPA-0154、XPA-0188、XPA-0196、XPA-0230、XPA-0238、XPA-0658、XPA-1310、XPA-1311、XPA-1315和XPA-1316。

在一些实施方案中，在表1至表3中所示的下列化合物被明确排除在本发明的范围之外：

在本申请中已经确定了落在包含在未决申请PCT/EP2018/054686中的化合物范围内的化合物的具体实例，其具有新的医学用途，特别是对角质细胞以及选自皮肤T细胞淋巴瘤和急性早幼粒细胞白血病的细胞和恶性细胞具有生长抑制特性。

因此，这些化合物及其盐和溶剂化物特别适用于治疗本文定义的过度增殖性皮肤病，以及治疗造血系统疾病，包括血液系统和免疫系统相关病症，诸如本文定义的皮肤T细胞淋巴瘤和急性早幼粒细胞白血病。

在本申请中已经确定了落在包含在未决申请PCT/EP2018/054686中的化合物范围内的化合物的具体实例，具有进一步的新医学用途，特别是对选自T细胞白血病、B细胞白血病、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、表皮样鳞状细胞癌、口腔和舌鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、急性髓细胞白血病和肌肉细胞的细胞和恶性细胞具有生长抑制特性。

因此，这些化合物及其盐和溶剂化物特别适用于治疗造血系统疾病，包括造血系统疾病，如T细胞白血病、B细胞白血病、胃癌、乳腺癌和卵巢癌、表皮样皮肤癌，如非黑色素瘤皮肤癌、口腔癌、舌癌、肺癌、急性髓细胞白血病和本文定义的过度增殖性肌肉疾病。

表4和表5示出了落在待决申请PCT/EP2018/054686中所含化合物范围内的特定化合物的本文确定的新医学用途，其中医学用途选自本文定义的过度增殖性皮肤病(A)、皮肤T细胞淋巴瘤(B)、急性早幼粒细胞白血病(C)、T细胞白血病(D)、B细胞白血病(E)、胃癌(F)、乳腺癌(G)、卵巢癌(H)、表皮样皮肤癌(I)、舌癌(J)、肺癌(K)、急性髓细胞白血病(L)、口腔癌(M)、和过度增殖性肌肉疾病(N)的治疗。

在PCT/EP2018/054686中描述的下列化合物被特别要求用于指定的医学用途。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

属于式(Ⅰ)范围的化合物的具体示例见表6至表29。中间体用“XPA-1”表示。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物，以及用于合成所述具体指明的化合物的中间体及其盐和溶剂化物的个体化描述。中间体本身以及其盐和溶剂化物也是本发明的一部分，也在生成最终化合物的过程框架内。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物，以及用于合成所述具体指明的化合物的中间体及其盐和溶剂化物的个体化描述。中间体本身以及其盐和溶剂化物也是本发明的一部分，也在生成最终化合物的过程框架内。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物，以及用于合成所述具体指明的化合物的中间体及其盐和溶剂化物的个体化描述。中间体本身以及其盐和溶剂化物也是本发明的一部分，也在生成最终化合物的过程框架内。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

上表构成了其中每一种具体指明的化合物及其盐和溶剂化物的个体化描述。

还包括上文所列化合物的异构体，例如对映异构体或非对映异构体或异构体的混合物、盐，特别是药学上可接受的盐和溶剂化物。

其它定义：

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

对于R

如果碳原子被选自O、N或S的杂原子取代，相应的杂原子上的取代基数量根据其化合价进行调整，例如–CR

术语“全卤化”涉及碳支架的彻底卤化；相应的残基包括相应的全氟化、全氯化、全溴化和周期性基团。优选地，术语“全卤化”涉及全氟化或全氯化基团，更优选全氟化基团。

以下包含本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则在本文中为组或术语提供的初始定义单独地或作为另一组的一部分适用于整个说明书中的组或术语。

本发明的化合物可以形成盐，这也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文中对本发明化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。如本文中所用，术语“一种或多种盐”表示由无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。两性离子(内盐(internal salt)或内盐(inner salt))包括在本文所用的术语“一种或多种盐”中(并且可以在例如取代基包含酸部分(诸如羧基)和氨基的情况下形成)。本文还包括季铵盐，诸如烷基铵盐。化合物的盐可以例如通过使化合物与一定量的酸或碱，诸如等量的酸或碱，在诸如盐沉淀于其中的介质等的介质中或在含水介质中反应，然后冻干来形成。

添加酸得到的示例性盐包括乙酸盐(诸如由乙酸或三卤乙酸形成的那些，例如三氟乙酸)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionates)、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐诸如甲苯磺酸盐、十一酸盐等。

由添加碱产生的(例如，在取代基包括酸性部分诸如羧基的情况下形成的)示例性盐包括铵盐、诸如钠盐、锂盐和钾盐等的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐等的碱土金属盐、与有机碱(例如，有机胺)的盐诸如苄星青霉素、二环己胺、水胺(hydrabamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等剂进行季铵化。

本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如由无毒的无机酸或有机酸形成的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience 1977,66(2)中，其中每一篇都通过引用以其整体并入本文。

短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

此外，在本发明的化合物含有不对称碳原子或阻转异构键(atropoisomericbond)的情况下，本发明涉及D型、L型以及D、L混合物，并且当存在不止一个不对称碳原子或阻转异构键时，还涉及非对映异构体形式。本发明的那些含有不对称碳原子或阻转异构键并且通常以外消旋物的形式获得的化合物，可以以已知的方式，例如使用光学活性酸，分离成光学活性异构体。然而，还可能从一开始就使用光学活性起始物质，然后获得相应的光学活性或非对映体化合物作为最终产物。

本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生的。互变异构形式包括原致互变异构体(prototropictautomer)，所述原致互变异构体是具有相同实验式(empirical formula)和总电荷的异构质子化状态。原致互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环形，其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态，或者可以通过适当的取代被空间锁定为一种形式。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体都是有意的。含有不对称取代碳的原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何从光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都在本发明的考虑范围内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或分离的异构形式。

本发明的化合物还可包括中间体或最终化合物中出现的所有原子同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。

还包括本发明化合物的溶剂化物和水合物及其药学上可接受的盐的溶剂化物和水合物。

除非另有说明，否则本文使用的术语“化合物”意指包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体、旋转异构体和同位素。

在一些实施方案中，所述化合物可以作为前药提供。如本文中所用，术语“前药”是指在向受试者施用后，通过代谢或化学过程进行化学转化，产生本发明的化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。

在一些实施方案中，本发明的化合物及其盐基本上是分离的。“基本上分离的”意指所述化合物至少部分或基本上与其中形成其或检测到其的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。

制药方法

已经发现，根据本发明的化合物具有药理学上重要的性质，可用于治疗。本发明的化合物可以单独使用，彼此组合使用或与其它活性化合物组合使用。

在某些实施方案中，本发明的化合物可在过度增殖过程中表现出生长抑制特性。

在来源于造血系统(包括髓样细胞区室和淋巴样细胞(T细胞和B细胞))、神经内分泌系统、子宫颈、乳腺、卵巢、肺、胃肠道和粘膜上皮，以及来源于皮肤上皮和来源于肌肉的细胞或细胞系上研究分别属于式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物的抗增殖活性。为此，将HL-60细胞、NB-4细胞、HH细胞、RPMI-8402细胞、TANOUE细胞、TT细胞、HeLa细胞、MDA-MB-231细胞、FU-OV-1细胞、LOU-NH91细胞、23132/87细胞、CAL-27细胞、BHY细胞、SCC-25细胞、A-431细胞、人原代表皮角质形成细胞(HPEK)和C2C12细胞以下列初始细胞数目接种到适合荧光测定的96孔板(CORNING#3598)中：HL-60每孔1000个细胞；NB-4每孔1000个细胞；HH每孔5000个细胞；RPMI-8402每孔5000个细胞；TANOUE每孔1500个细胞；TT每孔9000个细胞；HeLa每孔2000个细胞；MDA-MB-231每孔3000个细胞；FU-OV-1每孔3000个细胞；LOU-NH91每孔4000个细胞；23132/87每孔2000个细胞；CAL-27每孔2000个细胞；BHY每孔1500个细胞；SCC-25每孔1500个细胞；431每孔700个细胞；HPEK每孔1000个细胞；C2C12每孔500个细胞。将细胞用指定的最终浓度(在H

在一式两份或更多次重复的独立的单个实验中进行所述测定，每个实验针对每种条件重复6次。对于每个单独的板，将利用化合物处理的条件下的测量荧光强度值相对于六个DMSO处理的对照孔的荧光强度值的相应等加权算术平均值(equally weightedarithmetic mean)作归一化，以获得针对1.0的基线水平的相对值。

根据Peirce和Chauvenet(Ross,Journal of Engineering Technology 2003,1–12)的方法进行了两项独立的异常值分析。由至少一种方法确认的异常值被排除在计算之外，但在单个实验中，在每种化合物的6个值中不超过1个值。从各个重复6次的单个实验的所有独立重复的归一化值计算每种化合物的加权算术平均值(此处缩写为AVE

在由两个独立重复得出的归一化等加权算术平均值有相当大变化的情况下，独立重复的数量增加到三个或更多。在四个或更多个以上独立重复的情况下，根据上述Peirce和Chauvenet的方法，对所有归一化的等加权重算术平均值进行二线异常值分析。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是过度增殖过程(包括恶性和非恶性过度增殖过程)中的生长抑制剂。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HL-60细胞(人急性髓细胞样白血病细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 3。在37℃和5％CO

如果在20μM的参考浓度下，相对于1.0的总体基础水平，添加相应的组合标准偏差后，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为HL-60细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HL-60细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HL-60生长抑制剂涉及表30和表31中所列的化合物。表30和表31的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表30中的数据涉及新型化合物，其中表31中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制NB-4细胞(人急性早幼粒细胞白血病细胞)的生长，所述NB-4细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 207。在37℃和5％CO

如果在参考浓度在20μm时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为NB-4细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为NB-4细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的NB-4生长抑制剂涉及表32和表33中所列的化合物。表32和表33的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表32中的数据涉及新型化合物，其中表33中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HH细胞(人皮肤T细胞淋巴瘤细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 707。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为HH细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HH细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HH生长抑制剂涉及表34和表35中所列的化合物。表34和表35的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表34中的数据涉及新型化合物，其中表35中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制RPMI-8402细胞(人T细胞急性淋巴母细胞性白血病细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 290。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为RPMI-8402细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为RPMI-8402细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的RPMI-8402生长抑制剂涉及表36和表37中所列的化合物。表36和表37的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表36中的数据涉及新型化合物，其中表37中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制TANOUE细胞(人B细胞白血病细胞)的生长，所述TANOUE细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 399。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为TANOUE细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为TANOUE细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的RPMI-8402生长抑制剂涉及表38和表39中所列的化合物。表38和表39的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表38中的数据涉及新型化合物，其中表39中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制MDA-MB-231细胞(人乳腺癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 732。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被认为是MDA-MB-231细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为MDA-MB-231细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的MDA-MB-231生长抑制剂涉及表40和表41中所列的化合物。表40和表41的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表40中的数据涉及新型化合物，其中表41中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物能抑制FU-OV-1细胞(人卵巢癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 444。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为是FU-OV-1细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为FU-OV-1细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的FU-OV-1生长抑制剂涉及表42和表43中所列的化合物。表42和表43的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表42中的数据涉及新型化合物，其中表43中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制LOU-NH91细胞(人肺鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 393。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为LOU-NH91细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为LOU-NH91细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的LOU-NH91生长抑制剂涉及表44和表45中所列的化合物。表44和表45的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表44中的数据涉及新型化合物，其中表45中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制23132/87细胞(人胃腺癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 201。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为23132/87细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为23132/87细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的23132/87生长抑制剂涉及表46和表47中所列的化合物。表46和表47的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表46中的数据涉及新型化合物，其中表47中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制CAL-27细胞(人舌鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 446。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为CAL-27细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)和(Ib)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为CAL-27细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的CAL-27生长抑制剂涉及表48中所列的化合物。表48的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物可抑制BHY细胞(人口腔鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 404。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为BHY细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为BHY细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的BHY生长抑制剂涉及表49和表50中所列的化合物。表49和表50的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表49中的数据涉及新型化合物，其中表50中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物可抑制SCC-25细胞(人舌鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(DSMZ)获得，登录号ACC 617。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为SCC-25细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ib)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为SCC-25细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的SCC-25生长抑制剂涉及表51和表52中所列的化合物。表51和表52的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表51中的数据涉及新型化合物，其中表52中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制A-431细胞(人表皮样鳞状细胞癌细胞)的生长，所述细胞可从Cell Lines Service GmbH(CLS)获得，登录号为300112。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为A-431细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)和(Ib)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为A-431细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的A-431生长抑制剂涉及表53和表54中所列的化合物。表53和表54的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表53中的数据涉及新型化合物，其中表54中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制人表皮角质形成细胞祖细胞(HPEKp，合并的)的生长，所述人表皮角质形成细胞祖细胞可从CELLnTEC Advanced CellSystems AG获得，登录号为HPEKp。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为10μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为HPEKp细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)和(Ib)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HPEKp细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HPEKp生长抑制剂涉及表55、表56和表57中所列的化合物。表55、表56和表57的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表55中的数据涉及新型化合物，其中表56和表57中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制C2C12细胞(鼠成肌细胞)的生长，所述C2C12细胞可从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH(DSMZ)获得，登录号为ACC 565。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为C2C12细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)和(Ib)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为C2C12细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的C2C12生长抑制剂涉及表58和表59中所列的化合物。表58和表59的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

表58中的数据涉及新型化合物，其中表59中的数据涉及PCT/EP2018/054686中公开的化合物的新型医学用途。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制TT细胞(人甲状腺髓样癌细胞)的生长，所述细胞可从American Type Culture Collection(ATCC)获得，登录号为ATCC-CRL-1803。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为TT细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落在本文中的式(Ia)、(Ib)和(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为TT细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的TT生长抑制剂涉及表60中所列的化合物。表60的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

在一个实施方案中，发现本发明的几种化合物抑制HeLa细胞(人宫颈腺癌细胞)的生长，所述细胞可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得，登录号为ATCC-CCL-2。在37℃和5％CO

如果在参考浓度为20μM时，将相应的组合标准偏差相加后，相对于1.0的总体基础水平，归一化的荧光强度值的加权算术平均值等于或低于0.9，特别地等于或低于0.8，等于或低于0.7，等于或低于0.6，等于或低于0.4，等于或低于0.2，则化合物被视为HeLa细胞的生长抑制剂。与对测试化合物进行的计算类似，将总基础水平计算为来自DMSO对照测量的所有归一化值的加权算术平均值。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，落在本文中的式(Ic)中定义的化合物的范围内的几种分子已被鉴定为HeLa细胞的生长抑制剂。迄今已鉴定的HeLa生长抑制剂涉及表61中所列的化合物。表61的条目按照化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围内。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以是调节剂，特别是Notch信号传导的增强剂。

细胞间通过Notch信号传导的通讯(综述见Kopan等人，Cell 2009,137,216–233；Bray,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2016,17,722–735)是由两种跨膜蛋白介导的第一步骤：分布在信号接收细胞的细胞膜上的Notch受体和覆盖信号发送细胞的细胞膜的Notch配体。从机制上来说，Notch信号传导是由受体-配体相互作用激活的，这导致膜结合Notch受体的胞内结构域(NICD)蛋白水解释放到信号接收细胞内部。NICD随后转移到细胞核中，进而导致某些细胞类型特异性基因的转录激活。Notch介导的细胞先前基因表达程序的改变表现为相应的细胞变化，这种变化代表了细胞对Notch信号的反应。

通过测量Notch特异性靶基因的表达水平，可以在体外可靠地定量Notch信号传导的激活水平。这可通过定量特定Notch靶基因的相应mRNA或蛋白质来实现。或者，可对细胞进行遗传修饰，以携带萤光素酶基因作为人工Notch靶基因，该基因的表达依赖于Notch活性。在这种情况下，Notch信号传导水平可通过测量萤光素酶衍生的生物发光值来定量。

此处使用相应的Notch报告子测定，即基于萤光素酶的发光读数，来定量要求保护的化合物在细胞系统中增强Notch信号传导的能力。为此，使用

通过额外包括普遍接受的商业Notch抑制剂(即DAPT)作为阴性对照，以及报道的Notch增强剂白藜芦醇(RES)作为阳性对照，来控制用于监测Notch信号传导的测定的适用性(Pinchot等人，Cancer 2011,117,1386–1398；Truong等人，Ann.Surg.Oncol.2011,18,1506–1511；Yu等人，Mol.Cancer Ther.2013,12,1276–1287)。两种对照化合物同样在10μM下进行测试。

每个单一实验中，每种化合物进行六次重复测量。对于每种化合物，将该实验独立地重复三次或更多次。Notch报告萤光素酶的值通过除以相应的单独的不依赖于Notch的海肾值来进行归一化，以消除样品之间绝对细胞数变化的影响。对于每个单独的板，在单个实验中对六个相关闻的经海肾归一化的DMSO-对照值的等权算术平均值(此处缩写为AVE)进行第二次标准化，以获得相对于为1.0的基线水平的相对值。类似于上述增殖测定进行统计计算。为此，根据Peirce和Chauvenet的方法(Ross,Journal of Engineering Technology2003,1–12)进行了两个独立的异常值分析。由至少一种方法确认的异常值被排除在计算之外，但在单次实验中，不超过每种化合物的6个值中的一个值。每种化合物的加权算术平均值AVE

如果从三个独立重复中得出的双重归一化等权算术平均值有相当大的差异，则将独立重复的数量增加到四个或更多。在四个或超过四个独立重复的情况下，根据上述Peirce和Chauvenet的方法，对所有双归一化等权重算术平均值进行二线异常值分析。

如果相对于1.0的总体基础水平，减去相应的组合标准偏差后的发光值的加权算术平均值达到1.1或更高，特别是1.2或更高，1.3或更高，1.4或更高，1.5或更高，1.7或更高以及2.0或更高，则化合物被认为是Notch信号传导增强分子，即Notch信号传导的增强剂。总体基础水平计算为DMSO对照测量的所有双重归一化值的加权算术平均值，类似于针对试验化合物所进行的计算。DMSO值的相应组合标准偏差小于1·10

根据上述方法，分别落入本文中的式(Ia)和(Ib)中定义的化合物范围的几种分子已被鉴定为Notch信号传导的增强子。迄今为止鉴定的Notch信号传导的增强剂涉及表62中列出的化合物。表62中的条目根据化合物的相应加权算术平均值进行分类，而不考虑各自的标准偏差，因此落入所示的活性范围。

根据上述方法，其它几种分子尚未被鉴定为Notch信号传导的增强剂。

在一些情况下，生长抑制特性与Notch增强特性相关，在其它情况下，生长抑制特性与Notch增强特性无关。

要求保护的化合物的生物活性可归因于但不限于Notch信号传导增强活性。所要求保护的化合物的Notch调节特性可以替代地或与导致抗增殖作用的机制结合用于药物治疗，优选地用于包括癌症和非恶性过度增殖性病症在内的过度增殖性病症的治疗。

一方面，本发明涉及皮肤、皮肤附件、粘膜、粘膜附件、角膜和所有种类的上皮组织的治疗。术语“皮肤”涉及包括表皮和真皮的组织。术语“粘膜”涉及粘膜和粘膜下组织，包括口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、呼吸粘膜、生殖器粘膜、尿路上皮粘膜、肛门粘膜和直肠粘膜。术语“附件”涉及包括毛囊、毛发、手指甲、脚趾甲和腺体在内的组织，所述腺体包括皮脂腺、汗腺，例如顶汗腺或外分泌汗腺和乳腺。

在一个实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：非黑色素瘤皮肤癌和癌前病变，诸如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、皮脂腺癌、默克尔细胞癌、血管肉瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤纤维肉瘤、光化性角化病(AK)或鲍文氏病(BD)，以及其他鳞状上皮的癌症和癌前病变，例如皮肤SCC、肺SCC、头颈部SCC、口腔SCC、舌SCC、食管SCC、宫颈SCC、眼周SCC、甲状腺的SCC、阴茎的SCC、阴道的SCC、前列腺的SCC和膀胱的SCC。

在另一实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：具有角化缺陷(角化病)和/或异常角质形成细胞增殖的皮肤和粘膜病症，诸如银屑病、Darier病、扁平苔藓、红斑狼疮、鱼鳞癣或寻常疣(老年性)。

在另一个实施方案中，本发明涉及以下疾病的治疗：皮肤和粘膜疾病以及各自与病毒感染相关和/或由病毒感染引起的皮肤和粘膜癌症，诸如疣，以及与HPV(人乳头瘤病毒)相关的疣、乳头状瘤、HPV相关乳头状瘤、乳头状瘤病和HPV相关乳头状瘤病，例如疣(跖疣)、扁平疣(扁平疣(flat wart)/扁平疣(plane wart))、丝状疣(丝状疣(filiformwart))、镶嵌疣、甲周疣、甲下疣、口腔疣、生殖器疣、纤维上皮性乳头状瘤(fibroepithelial papilloma)、管内乳头状瘤、导管内乳头状瘤、内翻性乳头状瘤、基底细胞乳头状瘤、鳞状乳头状瘤、皮肤乳头状瘤、纤维血管性乳头状瘤、丛乳头状瘤、鼻乳头状瘤、皮肤乳头状瘤病性类癌瘤(papillomatosis cutis carcinoides)、淋巴抑制性皮肤乳头状瘤病(Papillomatosis cutis lymphostatica)、融合性网状乳头状瘤病(Papillomatosis confluens et reticularis)或喉乳头状瘤病(呼吸性乳头状瘤病)、疱疹相关疾病，例如唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、角膜疱疹或卡波西斯肉瘤以及子宫颈、外阴、阴茎、阴道、肛门、口咽、舌和口腔的HPV相关癌症。

在另一实施方案中，本发明涉及特应性皮炎的治疗。

在另一实施方案中，本发明涉及痤疮的治疗。

在另一实施方案中，本发明涉及皮肤伤口的治疗，其中伤口愈合的过程被加速。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗与病毒感染相关和/或由病毒感染引起的癌症，即癌病毒感染，例如与HBV和HCV(乙型和丙型肝炎病毒)相关的癌症，诸如肝癌，与EBV(爱泼斯坦-巴尔病毒)相关的癌症，诸如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及胃癌，与HPV(人乳头瘤病毒)相关的癌症，诸如宫颈癌，与HHV(人疱疹病毒)相关的癌症，诸如卡波西斯肉瘤，以及与HTLV(人T细胞淋巴营养病毒)相关的癌症，诸如T细胞白血病和T细胞淋巴瘤。

本发明的另一方面涉及免疫系统相关病症的治疗。如本文中所用，术语“免疫系统相关病症”适用于包括血液系统在内的造血系统的病理状况，特别是属于先天性或适应性免疫系统的免疫细胞的病理状况。

实例是包括血液系统在内的造血系统疾病，诸如髓系恶性肿瘤，包括急性和慢性白血病，例如慢性粒单细胞白血病(CMML)、急性髓系白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)；或淋巴样谱系的恶性肿瘤，包括急性和慢性形式的白血病和淋巴瘤，例如T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、前T细胞急性淋巴母细胞性白血病(pre-T-ALL)、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)，包括T细胞CLL(T-CLL)和B细胞CLL(B-CLL)、包括T细胞PLL(T-PLL)和B细胞PLL(B-PLL)在内的前淋巴细胞白血病(PLL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、前B细胞急性淋巴母细胞性白血病(pre-B-ALL)、皮肤B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤或多发性骨髓瘤；或具有MLL基因易位的急性淋巴母细胞性和急性髓系混合谱系白血病。

本发明的另一方面涉及免疫系统相关应用中的治疗用途。如本文中所用，术语“免疫系统相关应用”适用于对包括造血液系统在内的造血系统的细胞谱系的增殖、分化和/或活化进行干预，以调节免疫反应(免疫调节)。如本文中所用，术语“免疫系统相关应用”也适用于对免疫细胞作用部位的细胞和非细胞微环境的干预，以支持和/或使免疫细胞能够发挥它们的性能。特别地，此处用术语“免疫系统相关应用”定义的干预涉及属于先天性或适应性免疫系统的免疫细胞。

因此，本发明的化合物可单独地或与其它免疫治疗方法或化合物(作为免疫佐剂，例如作为疫苗佐剂，或作为免疫疗法的佐剂)一起用于免疫疗法。如本文中所用，术语“免疫疗法”适用于无免疫缺陷或具有获得性或先天性免疫缺陷的患者的活化免疫疗法，以及免疫恢复，以增强免疫系统在针对病原体或病理转化的内源细胞(诸如癌细胞)的反应中的功能性。

如本文中所用，术语“其它免疫治疗方法”适用于疫苗接种、抗体治疗、细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂和免疫反应刺激药物的使用，以及经遗传修饰或非修饰的免疫细胞的自体移植，所述免疫细胞可用细胞间信号、信号传导分子、抗原或抗体刺激，即过继免疫细胞转移。

本发明在免疫系统相关应用和其它免疫治疗方法中的使用方法分别涉及体内、体外和离体使用。

具体的实例是外周T淋巴细胞(包括T辅助细胞和细胞毒性T细胞)的活化和/或活化增强，以增强免疫反应，特别是在抗原识别时刺激增殖和/或细胞因子和/或细胞毒性剂的产生和/或分泌，以放大免疫反应；以及活化B淋巴细胞和/或增强B淋巴细胞的活化，以放大免疫反应，特别是刺激增殖和/或抗体产生和/或分泌；以及通过增加特定免疫细胞亚型的数量，通过在免疫细胞发育期间调节分化和/或细胞命运决定(例如调节，特别是增加属于T细胞和B细胞谱系的免疫细胞的数量，包括边缘区B细胞、细胞毒性T细胞或T辅助(Th)亚群(特别是Th1、Th2、Th17)和调节性T细胞)来增强免疫反应；或用作免疫佐剂诸如疫苗佐剂。

本发明的另一方面涉及肌肉疾病(包括骨骼肌、心肌和平滑肌的疾病)的治疗。

在一个实施方案中，本发明涉及肌营养不良(MD)的治疗。

具体实例为Duchenne型MD、Becker型MD、先天性MD、Limb-Girdle型MD、面肩肱型MD、Emery-Dreifuss型MD、远端MD、肌强直性MD或眼咽型MD。

在另一个实施方案中，本发明涉及肌肉过度增殖性病症(包括成肌细胞瘤、横纹肌瘤和横纹肌肉瘤，以及肌肉增生和肌肉肥大)的治疗。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可在与衰老相关的肌肉萎缩中或在与疾病相关的肌肉萎缩(诸如肌炎和纤维肌炎或脊髓灰质炎)中，用于例如由创伤引起的、由肌肉缺血引起的或由炎症引起的病理性肌肉变性或萎缩后的肌肉再生。

另一方面涉及以下疾病的治疗：神经内分泌系统的病症，诸如神经内分泌系统的癌症，包括神经内分泌小细胞癌、神经内分泌大细胞癌和类癌肿瘤，例如脑、甲状腺、胰腺、胃肠道、肝、食管和肺的肿瘤，诸如垂体腺的神经内分泌肿瘤、肾上腺的神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)(MTC)、C细胞增生、间变性甲状腺癌(ATC)、甲状旁腺腺瘤、甲状腺内结节、岛状癌、透明小梁肿瘤、副神经节瘤、肺类癌瘤、神经母细胞瘤、胃肠类癌、杯状细胞类癌(Goblet-cell carcinoid)、胰腺类癌、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、病毒瘤(VIPoma)、胰岛素瘤、无功能胰岛细胞瘤、多发性内分泌瘤1型或肺类癌。

另一方面涉及肺部病症诸如肺癌的治疗，所述肺癌包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，包括肺鳞状细胞癌、肺腺癌和肺大细胞癌。

另一方面涉及以下疾病的治疗：脑、胰腺、乳房、卵巢、肝脏、甲状腺、泌尿生殖道、胃肠道和内皮组织的过度增殖性疾病、癌症或癌前病变，包括神经胶质瘤、混合神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤、室管膜瘤、间变性室管膜瘤、粘液乳头状室管膜瘤、室管膜下瘤、脑干神经胶质瘤、视神经胶质瘤和前脑肿瘤、胰腺腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺腺泡细胞癌、胰腺假乳头状肿瘤、胰腺导管内乳头状-粘液性肿瘤、胰腺粘液性囊腺癌、胰母细胞瘤和胰腺上皮内肿瘤、肝细胞癌、纤维板层型肝细胞癌、乳头状甲状腺癌和滤泡性甲状腺癌、宫颈癌、激素受体阳性乳腺癌和激素受体阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌和血管肉瘤。

本发明的使用方法分别涉及体内、体外和离体使用。

如本文中所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现疾病、疾患或病症的病状或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或表现疾病、疾患或病症的病状或症状(即，逆转病状和/或症状)的个体的疾病、疾患或病症，诸如减轻疾病的严重度；以及(3)减缓疾病进展。术语“治疗”还包括治疗后护理。

在一些实施方案中，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐可有效预防疾病；例如，在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或表现出疾病的病状和/或症候的个体中预防疾病、疾患或病症。

本发明的化合物可用于人和兽医学，包括治疗伴侣动物，例如马、狗、猫、兔、豚鼠、鱼类(例如锦鲤)、鸟类(例如猎鹰)；和家畜(例如牛)、家禽、猪、羊、山羊、驴、牦牛和骆驼。

药物组合物

本发明还提供了用于医学(例如人或兽医学)的药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。

除了生理上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂之外，还使用有效剂量的根据本发明的化合物或其盐、溶剂化物或前药来产生药物组合物。活性化合物的剂量可以根据施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重度以及类似因素而变化。日剂量可以以单剂量施用，所述单剂量可一次施用，或者可被细分为两个或更多个日剂量，一般为0.001-2000mg。特别优选提供0.1-500mg(例如0.1-100mg)的每日施用剂量。

合适的施用形式为局部或全身性的，包括肠内、口服、直肠和肠胃外的，诸如输注和注射、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、心内、硬膜外、大脑内、脑室内、骨内、关节内、眼内、玻璃体内、鞘内、阴道内、海绵窦内、膀胱内、皮下、真皮内、经皮肤、经粘膜、吸入、鼻内、口腔、舌下和病变内制剂。特别优先使用根据本发明的化合物的口服、肠胃外(例如静脉内或肌内)、鼻内制剂(例如干粉或舌下)。可使用常规的盖仑制剂形式，诸如片剂、糖衣片、胶囊剂、可分散粉末、粒剂、水溶液、含醇水溶液、水性或油性悬浮液、凝胶、水凝胶、软膏、霜剂、洗剂、洗发剂(shampoos)、唇膏、漱口水、泡沫、糊剂、酊剂、皮肤贴剂和胶带、闭塞形式或与时间释放药物递送系统、与包括植入物和装置的电泳皮肤递送系统、以及与喷射注射器、脂质体和传递体小囊泡(transfersome vesicle)、蒸汽、喷雾剂、糖浆剂、果汁或滴剂和滴眼液组合的形式。

固体药物形式可包含惰性组分和载体物质，诸如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、硅酮油、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂或者植物或动物脂肪和油，或固体高分子量聚合物(诸如聚乙二醇)；如果需要，适于口服施用的制剂可包含额外的调味剂和/或甜味剂。

液体药物形式可被灭菌并且/或者在适当的情况下包含辅助物质，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、渗透剂、乳化剂、铺展剂、增溶剂、盐、糖或糖醇(用于调节渗透压或用于缓冲)，和/或粘度调节剂。此类添加剂的实例是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乙醇和螯合剂(诸如乙二胺四乙酸及其无毒盐)。高分子量聚合物，诸如液态聚氧化乙烯、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶，适用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪和固体高分子量聚合物，诸如聚乙二醇。

用于肠胃外或局部应用的油性悬浮液可以是植物油、合成油或半合成油，诸如在每种情况下在脂肪酸链中具有8至22个碳原子的液体脂肪酸酯，所述脂肪酸链例如为棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西酸、芥酸或油酸，所述脂肪酸被具有1至6个碳原子的一元至三元醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体、乙二醇或甘油)酯化。此类脂肪酸酯的实例是，除其它以外，商购可得的米格列醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡状脂肪酸酯，诸例如人造鸭尾腺脂肪、椰子脂肪酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯。不同粘度的硅酮油或脂肪醇，诸如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇或油醇，或脂肪酸，诸如油酸也是合适的。还可使用植物油，诸如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。

合适的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或水混溶性溶剂。合适的物质的实例是醇，诸如乙醇或异丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、二丙二醇或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。

可在水中或有机溶剂中溶解或溶胀的纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素，或可溶性淀粉，可用作成膜剂。

胶凝剂和成膜剂的混合物也是完全可能的。在这种情况下，特别地使用离子大分子，诸如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐、支链淀粉半乙醇酸钠、海藻酸或海藻酸丙二醇盐(作为钠盐)、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶。下列物质可用作额外的配方助剂：甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和苯基苯并咪唑磺酸(novantisolicacid)。制剂还需要使用表面活性剂、乳化剂或湿润剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如Tween)、鲸蜡醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐。用于稳定乳液或防止活性物质诸如抗氧化剂(例如生育酚或丁基羟基茴香醚)或防腐剂(诸如对羟基苯甲酸酯)分解的稳定剂，诸如蒙脱土或胶体硅酸，同样可用于制备所需的制剂。

用于肠胃外施用的制剂可以以单独的剂量单位形式(诸如安瓿或小瓶)存在。优选使用活性化合物的溶液，优选水溶液，特别是等渗溶液以及还有悬浮液。通过将活性化合物(例如冻干剂，在适当的情况下含有其它固体载体物质)与所需的溶剂或助悬剂混合，这些注射形式可被制成即用型制剂或仅在使用前直接制备。

鼻内制剂可以以水性或油性溶液或水性或油性悬浮液的形式存在。它们还可以以冻干剂的形式存在，所述冻干剂是在使用前使用合适的溶剂或助悬剂制备的。

可吸入制剂可以以粉末、溶液或悬浮液的形式存在。优选地，可吸入制剂呈粉末形式，例如活性成分与合适的配方助剂诸如乳糖的混合物。

在常规抗菌和无菌条件下生产、等分和密封制剂。

如上所示，可将本发明的化合物作为组合疗法疗法、顺序疗法或同时组合疗法与其它活性剂(例如用于治疗上述病症的治疗活性化合物)一起施用。这些治疗活性化合物可包括但不限于化学治疗剂，诸如核苷和核碱基类似物，例如阿糖胞苷、吉西他滨、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、氮杂胞苷、卡培他滨、去氧氟尿苷；诸如基于铂的药物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂和奈达铂；诸如蒽环类，例如多柔比星、表柔比星、戊柔比星、伊达比星、柔红霉素、沙柔比星、Pixantrone和米托蒽醌；诸如肽抗生素，例如放线菌素和博莱霉素；诸如烷化剂，例如甲氯雷他敏(Mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、美法仑、亚硝基脲、达卡巴嗪、替莫唑胺和环磷酰胺；诸如抗有丝分裂剂，包括紫杉烷类和长春花生物碱，例如多西他赛、紫杉醇、Abraxane、卡巴他赛、长春碱、长春地辛、长春瑞滨和长春新碱；诸如拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康、拓扑替康、替尼泊苷和依托泊苷；诸如其它细胞生长抑制剂，例如羟基脲和甲氨蝶呤；诸如蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、伊沙佐米；和其它靶向治疗剂，诸如激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、调节剂，即信号传导途径(包括生长因子信号传导、细胞因子信号传导、NF-κB信号传导、AP1信号传导、JAK/STAT信号传导、EGFR信号传导、TGF-β信号传导、Notch信号传导、Wnt信号传导、Hedgehog信号传导、激素和核受体信号传导)的抑制剂和激活剂，例如埃罗替尼、拉帕替尼、达沙替尼、伊马替尼、阿法替尼、维罗非尼、达拉非尼(Dabrafenib)、尼洛替尼、西妥昔单抗、曲美替尼、帕博昔利布、考比替尼(Cobimetinib)、卡波扎替尼、哌加他尼钠(pegaptanib)、克唑替尼、奥拉帕尼、帕尼单抗、卡博替尼(Cabozantinib)、泊那替尼、瑞戈非尼、恩曲替尼(Entrectinib)、雷珠单抗、依鲁替尼(ibrutinib)、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、吉非替尼、贝伐单抗、乐伐替尼(lenvatinib)、博舒替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、依维莫司、坦罗莫司、鲁索替尼、托法替尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿柏西普、凡德他尼、维莫德吉(vismodegib)和索尼德吉(sonidegib)；类视黄醇，诸如视黄醇、维甲酸、异维甲酸、阿利维甲酸、贝沙罗汀、他扎罗汀、阿曲汀、阿达帕林和依曲替酯；激素信号传导调节剂，包括雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂和芳香酶抑制剂，例如雷洛昔芬、他莫昔芬、氟维司群、拉索昔芬、托瑞米芬、比卡鲁胺、氟他胺、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，例如伏林司他、罗米地辛(Romidepsin)、帕诺司他、贝林司他和西达本胺；和巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IngenolMebutate)；和未被本发明的化合物涵盖的其它Notch增强剂，例如丙戊酸、白藜芦醇、橙皮素、白杨素、苯乙基异硫氰酸酯、噻可拉林；N-甲基羟乙基氯化物以及Notch信号传导激活肽或抗体；和免疫反应调节剂，包括免疫检查点抑制剂，例如咪喹莫特、伊匹木单抗、阿替唑珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)；和消炎药，包括糖皮质激素和非甾体消炎药，例如基于皮质醇的制剂、地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安奈德-六丙酮化物(Triamcinolon-hexacetonid)、糠酸莫美他松(Mometasonfuroat)、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionat)、乙酰水杨酸、水杨酸和其它水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、洛索洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、酮咯酸、托美汀、双氯芬酸、依托度酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、舒林酸、甲芬那酸(Mefenamic acid)、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔和非罗考昔；和ACE抑制剂；和β-阻滞剂；以及肌肉生长抑制素抑制剂；和PDE-5抑制剂；和抗组胺药。对于组合疗法，活性成分可被配制成呈单一剂型的包含几种活性成分的组合物和/或包含以单独剂型存在的单独的活性成分的试剂盒。组合疗法中使用的活性成分可以共同施用或单独施用。

本发明的化合物可以以抗体-药物缀合物的形式施用。

本发明的化合物可以与手术、冷冻疗法、电干燥、放射疗法、光动力疗法、激光疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、基因疗法、反义疗法、基于细胞的移植疗法、干细胞疗法、物理疗法和职业疗法组合施用。

化学合成

缩写

Ac 乙酰基

Alk 烷基

aq 含水的

Bn 苄基

BRSM 基于回收的原料(产率)

Bu 丁基

BOC 叔丁氧基羰基

mCPBA 氯过氧苯甲酸

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIBAL-H 氢化二异丁基铝

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

equiv 当量

ESI 电喷雾电离

Et 乙基

LiHMDS 双(三甲基硅)胺锂

Me 甲基

NMR 核磁共振光谱学

PE 石油醚

PTSA 对甲苯磺酸

sat 饱和的

TBAF 四丁基氟化铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

TMS 三甲基硅烷基

Ts 对甲苯磺酰基

UV 紫外光

一般性考虑

表63和表64中所列的化合物已使用预涂布的二氧化硅TLC片和普通有机溶剂(诸如石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、甲苯、三乙胺或乙酸(作为洗脱剂，优选作为其二元或三元溶剂混合物),通过TLC进行了鉴定。使用波长为254nm或366nm的紫外光和/或常见的染色溶液诸如磷钼酸、高锰酸钾或茚三酮来显现化合物。也以这种方式监测反应的完成。除非另有说明，否则反应在惰性气氛下进行。在任何需要的地方都使用无水溶剂。使用搅拌板和磁力搅拌棒搅拌所有反应。

此外，还通过质谱法(在流动相中使用甲酸来检测正离子，而没有使用添加剂来检测负离子)鉴定了表63中列出的化合物。如果分子在负模式下难以电离，则使用碳酸铵。还通过核磁共振波谱法鉴定了代表性化合物和在质谱中显示差的电离的那些化合物(表64)。以相对于残留溶剂峰的百万分之份数(ppm)为单位报告化学位移(δ)，对于质子四舍五入到最接近的0.01ppm，对于碳，四舍五入到最接近的0.1ppm(参考：CHCl

所述化合物的合成

落在式I的范围内的本发明的上述化合物可由本领域技术人员合成和纯化，并优选根据本文所述的一般程序(A至N)合成，如方案1所示。

A)在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(0.5M)中的相应单取代或双取代的苯酚(1.0-1.5当量)和4-烷基酯卤代(杂)芳基(1当量)中加入K

B)在氩气和搅拌下，将相应的双(杂)芳基醚烷基酯(1当量)溶解在无水THF(0.2M)中，并将所得溶液用冰浴冷却至0℃。然后滴加DIBAL-H(2.5当量，1.2M于甲苯中)，并将混合物在该温度下搅拌直至完全转化。通过Fieser方法终止反应，过滤，真空浓缩，然后将残留物通过快速色谱(SiO

C)根据规模和底物，使用这些程序中的任一个。

在剧烈搅拌下，向溶解在DCM(0.2M)中的相应醇(1当量)中加入MnO

在剧烈搅拌下，向溶解在DCM或DMSO(0.2M)中的相应醇(1当量)中加入戴斯-马丁高碘剂(Des-Martin periodinane)(1.2当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌直至完全转化。将溶液在AcOEt中稀释并用饱和NaHCO

在-78℃下，向草酰氯(2当量)在DCM(0.2M)中的溶液中加入无水DMSO(4当量)，并将混合物搅拌30分钟。然后加入相应醇(1当量)的DCM溶液(0.2M)，接着加入新蒸馏的NEt

D)向溶解在EtOH或THF(0.5M)中的相应的双(杂)芳基醚烷基酯(1当量)中加入NaOH水溶液2M(2当量)，并使反应搅拌直至完成。然后将反应物在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na

E)向溶解在DMF(0.2M)中的相应的4-取代苯酚(1当量)和1,4-二溴芳基(2.5当量)中加入Cs

F)在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(0.5M)中的相应4-取代苯酚(1.2-1.5当量)和1,4-二溴(杂)芳基(1当量)中加入K

G)在氩气和搅拌下，将相应的双(杂)芳基醚溴化物(1当量)溶解在无水THF(0.2M)中，将所得溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。然后滴加n-或t-BuLi(1.1-2.2当量，1.9-2.5M，于己烷或戊烷中)，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在-50℃下搅拌，直至起始原料完全消耗完(在戊烷中通过TLC监测)。然后将混合物冷却至-78℃，加入相应的亲电试剂(2当量，0.5M)在无水THF中的溶液，使反应在16小时内缓慢返回室温。然后将反应物在AcOEt与饱和NH

H)根据规模和底物，使用这些程序中的任一个。

在氩气下，首先向悬浮在搅拌的甲苯(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚羧酸(1当量)中，加入SOCl

向悬浮在相应的醇(0.2M)或DCM(0.2M)中的相应的双(杂)芳基醚羧酸(1当量)中加入SOCl

I)在0℃下向无水THF(0.2M)中的相应的醇(1当量)中加入NaH(1.2-2当量，60％，于油中)，将混合物在室温下搅拌15-30分钟。然后将相应的烷基卤化物或酰基酸酐(1.5-2当量)加入到混合物中，如果使用烷基溴化物，则添加KI(1.2-2当量)，将整个混合物在室温或50℃(对于烷基溴化物)下搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na

J)在0℃下，向无水THF(0.2M)中的相应的醛(1当量)中加入相应的维悌希试剂(Wittig reagent)(1.5当量)。向该搅拌的混合物中滴加LiHMDS(1.3等人，1M，于THF中)。将反应物搅拌至完成，然后在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用饱和NaHCO

K)在0℃下，向DCM(0.2M)中的相应的烯烃(1当量)中加入NaHCO

L)在0℃下，向DCM(0.2M)中滴加ZnEt

M)将相应的BOC保护的胺(1当量)溶解在1,4-二噁烷和1M HCl水溶液的混合物1M，4:1的混合物)中。然后将反应混合物在80℃下搅拌直至完成。然后将其在AcOEt与饱和NaHCO

N)向乙腈(0.2M)中的相应的游离胺(1当量)中加入甲醛(6当量，37％w/w，于水中)，然后加入NaBH

分析数据

根据上述方案合成下列化合物，并通过质谱(表63)或NMR(表64)进行表征。

为了说明的目的，详细地描述了以下实施例的合成和表征。

XPA-0006：(4-(4-环己基苯氧基)苯基)甲醇

在氩气和搅拌下，将4-(4-环己基苯氧基)苯甲酸乙酯(4.82g,14.86mmol,1当量)溶解在无水THF(74.3mL,0.2M)中，并将所得溶液用冰浴冷却至0℃。然后滴加DIBAL-H(31.9mL,37.15mmol,2.5当量，1.2M，于尔甲苯中)，在该温度下搅拌混合物直至完全转化。通过Fieser方法终止反应，过滤，真空浓缩，然后将残留物通过快速色谱(SiO

MS:m/z[M-OH]

XPA-0028:4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)苯甲醛

在剧烈搅拌下，向溶解在DCM(22.5mL,0.2M)中的(4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)甲醇(1.49g，4.47mmol，1当量)中加入MnO2(1.56g,17.9mmol,2-4当量)，并将所得悬浮液加热至40℃，直至完全转化。然后用AcOEt稀释反应物，在硅藻土上过滤，并真空浓缩。然后残留物通过快速色谱(SiO

MS:m/z[M+H]

XPA-0060:4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)苯甲酸酯

在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(50mL,0.5M)中的4-(2-(二甲氨基)乙基)苯酚(5.16g，31.25mmol，1.25当量)和4-氟苯甲酸乙酯(4.2g，25mmol，1当量)中加入K

MS:m/z[M+H]+，[C

XPA-0063:4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基)苯甲酸乙酯

在在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(15mL,0.5M)中的4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯酚(0.85g，4.75mmol，1当量)和4-氟苯甲酸乙酯(0.80g，4.75mmol，1当量)中加入K

MS:m/z[M+H]

XPA-0064:4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯氧基)苯甲酸乙酯

在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(8.76mL,0.5M)中的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯酚(0.84mg，4.38mmol，1当量)和4-氟苯甲酸乙酯(0.74g，4.38mmol，1当量)中加入K

MS:m/z[M+H]+，[C

XPA-0036:4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯氧基)苯甲酸

向溶解在EtOH(5mL,0.5M)中的4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯氧基)苯甲酸乙酯(0.25g，0.73mmol，1当量)中加NaOH水溶液2M(0.73mL,1.46mmol,2当量)，并搅拌反应直至完成。然后将反应物在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na

MS:m/z[M+H]+，[C

XPA-I-0018:(3r,5r,7r)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯基)金刚烷

向溶解在DMF(44ml,0.2M)中的4-(1-金刚烷基)苯酚(2g，8.76mmol，1当量)和1,4-二溴苯(5.16g，21.90mmol，2.5当量)中加入Cs

然后将残留物通过快速色谱(SiO

XPA-I-0020:2-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)-5-溴吡啶。

在氩气和搅拌下，向溶解在DMSO(42ml,0.5M)中的4-(1-金刚烷基)苯酚(2.89g，12.66mmol，1.5当量)和1,4-二溴吡啶(2g，8.44mmol，1当量)中加入K

MS:m/z[M+H]

XPA-0140:3-(4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇

在氩气和搅拌下，将(3r,5r,7r)-1-(4-(4-溴苯氧基)苯基)金刚烷(0.5g，1.30mmol，1当量)溶解在无水THF(6.5ml，0.2M)中，将所得溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。然后滴加n-BuLi(1.1当量，2.1M，于己烷溶液中)，将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在-50℃下搅拌，直至起始原料完全消耗完(在戊烷中通过TLC监测)。然后将混合物冷却至-78℃，加入3-氧杂环丁烷酮(0.17ml,2当量，0.5M)在无水THF中的溶液，使反应在16小时内缓慢回到室温。然后将反应物在AcOEt与和NH

MS:m/z[M-OH]

XPA-1303：5-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸乙酯

向悬浮在乙醇(13.4ml,0.2M)中的5-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸(0.94g，2.68mmol，1当量，由于在反应条件下酯基断裂而通过步骤A例外获得)中加入SOCl

MS:m/z[M+H]

XPA-0146:3-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷

在0℃下向无水THF(0.4ml,0.2M)中的3-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(25mg，0.08mmol，1当量)加入NaH(6.10mg，0.15mmol，2当量，60％，于油中)，并将混合物在室温下搅拌15-30分钟。然后向混合物中加入MeI(0.01ml,0.15mmol,2当量)，并将整个混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应物在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用盐水洗涤，经Na

MS:m/z[M-OMe]

XPA-1284：4-(4-环己基-2-乙烯基苯氧基)苯甲酸乙酯

在0℃下，向无水THF(4.25ml,0.2M)中的4-(4-环己基-2-甲酰基苯氧基)苯甲酸乙酯(300mg，0.85mmol，1当量)加入甲基三苯基溴化鏻(456.13mg，1.27mmol，1.5当量)。向该搅拌的混合物中滴加LiHMDS(1.1ml,1.1mmol,1.3当量，1M，于THF中)。将反应物搅拌直至完成，然后在AcOEt与HCl水溶液(1M)之间进行分配。将水层再萃取两次，然后将合并的有机相用饱和NaHCO

XPA-1290：4-(4-环己基-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)苯甲酸乙酯

在0℃下，向DCM(0.57ml,0.2M)中的4-(4-环己基-2-乙烯基苯氧基)苯甲酸乙酯(40mg，0.11mmol，1当量)中加入NaHCO

XPA-1295:4-(4-环己基-2-环丙基苯氧基)苯甲酸酯

在0℃下，向DCM(0.57ml,0.2M)中滴加ZnEt

XPA-1317:3-(苄基氧基)-3-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)氮杂环丁烷

将3-(苄基氧基)-3-(4-(4-环己基苯氧基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol，1当量)溶解在1，4-二噁烷和1M HCl水溶液的混合物(0.6ml,0.2M,4:1的混合物)中。然后将反应混合物在80℃下搅拌直至完成。然后将其在AcOEt与饱和NaHCO

MS:m/z[M+H]+，[C

XPA-0238：3-(4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷

向乙腈(0.26ml,0.2M)中的3-(4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(20mg，0.05mmol，1当量)中加入甲醛(0.03ml,0.31mmol,6当量，37％w/w，于水中)，然后加入NaBH

MS:m/z[M+H]+，[C