用于治疗眼表疾病的一类化合物及其相关制剂和应用方法

摘要

本发明涉及用于治疗眼表疾病的一类化合物及其相关制剂和应用方法，其中所述眼表疾病例如为干眼病。所述制剂包括分散于载体中的法舒地尔(Fasudil)(HA‑1077)或其化学衍生物，并且可以任选地包括生物相容性聚合物以提供延长释放性质。

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗眼表疾病如干眼病的制剂和相关方法。所述制剂包括分散于载体中的法舒地尔(Fasudil)(HA-1077)或其化学衍生物，并且可以任选地包括生物相容性聚合物以提供延长释放性质。

背景技术

眼睛表面(眼表)是一个复杂的生物区域，该区域在维持角膜清晰度，调节泪膜，保护眼睛免受侵扰等方面起重要作用。眼表疾病和病症负面地影响眼表面的组织及微环境，包括结膜，角膜和泪膜。眼表疾病包括干眼病(干眼症)、慢性干眼病(也称为“慢性干眼综合征”)、“干眼综合征”或“干性角膜结膜炎”。干眼病的症状包括视力不清、刺激、瘙痒、干燥、灼热、光敏感以及由于眼表组织损伤导致的可能的视力丧失。世界范围干眼病的患病率随年龄呈线性增加，而在亚洲人群中似乎更高。干眼是除屈光不正以外最常见的眼科疾病。其病因复杂，病情受年龄、用眼强度、激素水平、自身免疫性疾病、药物、角膜屈光手术、环境等诸多因素的影响。中国干眼病的发病率已达到21％～30％

干眼病被认为是眼表的多因素疾病，其特征在于泪膜的稳态丧失并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定性和高渗透压、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常是病因。本文公开了用于治疗眼表疾病如干眼病和相关疾患的制剂和使用方法。所公开的制剂包括分散在载体中的法舒地尔(英文名Fasudil)(HA-1077)和/或其一种或多种衍生物。载体可以是基于水的(例如无菌盐水溶液)，并且可以包括各种添加剂，如润滑剂、防腐剂、离子物质、pH调节剂或其它所需添加剂。在一些实施方式中，所公开的制剂包括溶解在载体中的至少一种生物相容性聚合物以提供法舒地尔或其化学衍生物的延长释放作用。或者，浸渍有法舒地尔或其化学衍生物的生物相容性聚合物也可作为媒介物提供药物的缓释。所公开的制剂适用于局部施加于眼睛，并且可以采取溶液、凝胶、滴剂、软膏、悬浮液、微乳液、纳米颗粒分散体、脂质体、洗剂和/或糊剂等的形式。另外，任何合适的方式，例如用手(例如挤压出滴眼剂)或使用在预定时间段内可控制地释放制剂的装置，将本文描述的制剂施加于眼睛表面。

目前治疗干眼病的临床方法包括局部施加润滑剂以保护粘膜，减缓泪液排出(例如泪点阻塞，将其插入以阻塞眼睛的泪液排出管而延长泪液在眼表滞留的时间)，改善眼睑中的睑板腺功能以延缓泪液蒸发，眼罩(例如在眼周形成湿房的形式)以及施用抗炎剂等。在亚洲，对干眼病的治疗还包括刺激眼表组织中的水和/或粘液分泌。然而，这些临床方法对于大部分干眼病患者来说通常仍然不能提供足够的症状缓解。另外，持续的治疗给药(例如频繁和经常性使用滴眼剂)在日常生活工作中并不易做到(相对于常规的繁忙日程)，并且经济负担昂贵。

发明内容

本文描述了用于局部施加于眼睛以治疗干眼病和相关症状的各种制剂。所公开的制剂和相关方法不同于先前的治疗方法。具体地说，本文公开的制剂包括能够维护和促进结膜(覆盖眼球和眼睑表面的粘膜)功能的化合物，研究指示结膜能够维持眼表的泪膜稳态，例如可以调节泪膜的质和量。

所公开的制剂可以改善并且在一些情况下治愈眼表疾病，如干眼病。所公开的制剂可以制成任何合适的形式，包括但不限于溶液、凝胶、滴剂、乳膏、软膏、悬浮液、分散体、纳米颗粒分散体、乳液、微乳液、脂质体、糊剂或其它所需形式。所公开的制剂包含法舒地尔和/或其衍生物。本文所提及的法舒地尔具有以下化学式：

法舒地尔(HA-1077)为一种可商购的化合物，有选择性抑制Rho激酶和舒张血管的作用。自发现以来，它已被用于治疗由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，以及改善中风患者的认知能力下降。人们还发现它对治疗肺动脉高压有效。此外，已证明法舒地尔可以改善正常小鼠的记忆力，从而将该药物确定为可能治疗与年龄有关或神经退行性记忆力丧失的药物。它已被批准在日本和中国使用，但尚未获得美国FDA或欧洲药品管理局的批准。瑞帕舒地尔(Ripasudil)是法舒地尔的衍生物之一，可用于治疗青光眼和高眼压症。羟基法舒地尔是法舒地尔的活性代谢产物，在体内具有更长的消除半衰期(4.66小时)。

申请人近年的研究表明，由渗透压梯度驱动的跨结膜细胞膜的水运输主要由称为水通道蛋白(AQP)的大分子通道介导，所述水通道在维持泪液体积和调节眼表渗透压方面起重要作用

附图说明

图1示出了已知常见的法舒地尔的化学衍生物。

图2示出了结膜培养细胞系经5uM法舒地尔处理24小时前后基因表达的对比。

图3示出了家兔法舒地尔刺激泪液分泌实验的结果。

具体实施方式

本文中“法舒地尔衍生物”或“法舒地尔的化学衍生物”是指衍生自法舒地尔的化合物、法舒地尔的前体化合物和法舒地尔的盐。在一些实施方式中，可以在单个制剂中包括超过一种形式的法舒地尔。例如，制剂可以包括至少某种法舒地尔衍生物和至少另一种法舒地尔衍生物。在这些和其它实施方式中，制剂还可以包含法舒地尔。已知常见的法舒地尔的化学衍生物请见附图1。

在一些实施方式中，法舒地尔及其化学衍生物的总浓度以制剂的总重量计可以为0.001重量％至10重量％(w/w)。在这些和其它实施方式中，法舒地尔及其化学衍生物(如果存在)的总浓度以制剂的总体积计可以为0.001重量％至10重量％(w/v)，优选0.01％至1％(w/v)。在优选实施方式中，制剂中法舒地尔及其化学衍生物的总浓度为0.05％至5％(w/v)。所公开的制剂还包括承载有法舒地尔和/或法舒地尔衍生物的载体。在一些实施方式中，载体可以是各种用于眼药的缓冲盐水溶液，但也可以是软膏、凝胶或糊剂。

在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括延长释放媒介物，如生物相容性聚合物，所述延长释放媒介物被溶解在载体中或本身浸渍有法舒地尔以将其缓慢释放到泪膜中或眼表上，优选持续长达六个月的延长释放期。根据所需用途和应用方案，生物相容性聚合物可以是可生物降解的或非生物降解的。可能在所公开的制剂中用作延长释放媒介物的生物相容性聚合物包括但不限于聚-2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(p-HEMA水凝胶)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、羟基丙基纤维素、乙酸阿奈可他(Anecortaveacetate；AnA)、明胶和/或胶原蛋白。在一些情况下，含有延长释放媒介物的制剂可降低施加频率，而仍然达到缓解干眼病症状的目的。

在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括一种或多种添加剂，包括但不限于缓和剂、防腐剂、润滑剂、离子物质、pH调节剂和其它可能的添加剂。可以在所公开的制剂中使用的缓和剂的实例包括但不限于甘油、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、聚乙烯醇、聚维酮等。可以在所公开的制剂中使用的防腐剂的实例包括苯扎氯铵和其它已知的防腐剂，如氯丁醇。润滑剂可以包括羊毛脂制剂、各种矿物油、ω3、石蜡、石油和蜡。在一些实施方式中，钾，锌和/或钠离子可以作为离子物质而被包括在所公开的制剂中。可以使用的可能的pH调节剂包括柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸钠)、硼酸盐缓冲剂(例如硼酸钠)和其它酸性或碱性化合物。在所公开的制剂中可以使用的添加剂可有许多配置和变化形式。在一些情况下，所公开的制剂可以刺激结膜中的AQP和MUC5AC，从而改善或缓解干眼病的症状。另外，法舒地尔及其化学衍生物具有的抗炎性质同样可以帮助缓解眼睛不适，改善泪膜稳态和/或恢复眼表健康。在一些情况下，用所公开的制剂治疗可以减轻干眼病症状，如视力不清、刺激、瘙痒、干燥、灼热和/或光敏感。

局部施加于受试者(例如人或动物)的频率可以因患者而变化。例如，在一些情况下，所公开的制剂可以每十分钟一次地频繁施加，也可以每天一次地施加。制剂可以在一天、两天、三天、四天、五天或多于五天的时间段内施加一次、两次、三次或更多次。在制剂中包括延长释放媒介物的一些实施方式中，制剂可以以至少一天一次至一周一次或一个月一次至每六个月一次的频率局部施加。局部施加的频率可以通过多个考虑因素来确定，这些因素包括所能达到的症状缓解，缓解水平以及其它相关健康考虑因素，比如可能的药物相互作用。

可以使用任何所需技术来施用所公开的制剂。例如，在一些情况下，制剂可以是由使用者动手施用的滴眼剂。在其它情况下，可以使用拭子或其它类型的施药器将制剂作为凝胶或软膏直接局部施加于眼睛的所需区域。在一些实施方式中，可以使用特殊设计的装置来达到立即或延缓释放的方式来递送所公开的制剂。例如，在一些实施方式中，可以使用以下装置中的一种或多种来递送制剂：外部泵、隐形眼镜、泪点塞、粘膜附着性片剂、丸剂、胶囊、丸粒、颗粒、膏药、眼部插入装置、放置在结膜或角膜上的条带、结膜插入物或储库、结膜下、筋膜下和玻璃体内注射剂或其它合适类型的装置。

制剂在受试者中的功效可以通过多种技术评估，例如，患者自我报告所经历的症状缓解。在其它情况下，可以对眼睛进行视觉评估，或者可以使用临床测试例如施墨氏测试(Schirmer's Test)测量泪液产生，来评估制剂功效。

申请人团队的初步实验结果表明法舒地尔能够刺激培养结膜细胞中AQP5和MUC5AC基因的表达(图2)。此外，不同浓度的法舒地尔也能促进正常家兔眼表组织泪液分泌的增加(图3)。这些实验结果皆与申请人团队研究发现的结膜细胞泪液分泌的机制相吻合。

本文的描述不可能尽善尽美地覆盖该专利可能的特征和优点，根据附图、说明书和权利要求书，许多其它可能的特征和优点对于本领域普通技术人员来说应该是显而易见的。此外，应该注意到，说明书中使用的语言主要是出于可读性和指导目的而选择的，并不限制本文所述的发明主题的范围。出于说明的目的，本文提供了本公开实施方式的以上描述；这些描述并非旨在穷举或将权利要求书限于所公开的精确形式。相关领域的技术人员可以理解，鉴于以上公开内容，许多修改和变化皆有可能。

参考文献

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