一种不对称合成(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的方法

摘要

本发明属于绿色农药技术领域，公开了一种新的合成(13R,14S)‑13‑羟基‑14‑甲基十六烷酸的方法。该方法以(E)‑3‑甲基‑4‑氧代‑2‑丁烯酸乙酯(2)为起始原料，先经不对称炔化、二氧化铂还原、氢氧化钾醇解与盐酸催化内酯化，得到手性内酯4；然后经二异丁基氢化铝还原、甲磺酰化、戴斯马丁氧化、Wittig反应等多步反应得到烯酸酯8；最后经DDQ脱保护、氢氧化锂醇解与二氧化铂还原，制得(13R,14S)‑13‑羟基‑14‑甲基十六烷酸(1)。本发明利用炔基锌对醛的不对称加成反应直接构建手性醇骨架，实现了(13R,14S)‑13‑羟基‑14‑甲基十六烷酸的首次合成。具有反应条件温和、易于操作、对环境友好等优势。

说明书

技术领域

本发明属于绿色农药技术领域，具体涉及一种新的合成(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的方法。

背景技术

羟基脂肪酸广泛存在于自然界(Qi,W.；Lu,H.；Zhang,Y.；Cheng,J.；Huang,B.；Lu,X.； Sheteiwy,M.S.A.；Kuang,S.；Shao,H.Crit.Rev.Biotechnol.2020,40,777.Lytra,G.；Miot-Sertier,C.；Moine,V.；Coulon,J.；Barbe,J.-C.Food Res.Int.2020,135,109294.Gracia-Moreno,E.；Lopez,R.；Ferreira,V.Anal.Bioanal.Chem.2015,407,7925.)，具有显著的生物活性。例如，羟基亚油酸为PPARγ受体激动剂，可用于治疗II型糖尿病(Muralikumar,S.； Vetrivel,U.；Narayanasamy,A.；Das,U.N.Lipids Health Dis.2017,16,17)；3-羟基辛酸等γ-羟基酸可用作动物的抗感染药(Holwerda,J.G.；Levine,B.D.Appl.US 20050165104,2005.)；α- 羟基酸可用于植物保护(Von Saint Paul,V.；Zhang,W.；Schaeffner,A.Appl.US 20150038333, 2015.)。

13-羟基-14-甲基十六烷酸是一种重要的长链羟基脂肪酸。2006年，De Voss等在研究细胞色素酶P450

虽然13-羟基-14-甲基十六烷酸具有抗菌谱广、抑菌活性高、安全稳定等优势，在植物保护领域具有广泛的应用前景。然而，迄今为止还没有文献报道其化学合成方法。因此，研究 13-羟基-14-甲基十六烷酸的合成方法，尤其是(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸(式1)的合成具有重要的理论意义与应用价值。

发明内容

本发明旨在提供一种新的合成(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的方法。本发明以 (E)-3-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2)为起始原料，在(R,R)-ProPhenol配体与二甲基锌催化下，与1-叔丁基二苯基硅氧基丙炔锌发生加成反应，得到烯炔醇酯3；然后经二氧化铂还原、氢氧化钾醇解与盐酸催化内酯化，得到手性内酯4；再经二异丁基氢化铝还原与硼氢化钠还原，生成手性二醇5；接着经叔丁基氯硅烷保护仲羟基、4-甲氧基苄基保护伯羟基与脱保护，得到伯醇6；然后通过甲磺酰化与四氢铝锂还原，制得手性二醚7；再经四丁基氟化铵催化脱保护与戴斯马丁氧化制得醛，然后与溴化三苯基甲氧正壬羰基鏻发生Wittig反应得到烯酸酯 8；最后经DDQ脱保护、氢氧化锂醇解与二氧化铂还原，制得目标产物(13R,14S)-13-羟基-14- 甲基十六烷酸(1)。本发明利用炔基锌对醛的不对称加成反应直接构建手性醇骨架，实现了 (13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的首次合成。具有反应条件温和、易于操作、对环境友好等优势。本发明合成(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的合成路线参见式2。

本发明合成(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸的方法包括如下步骤。

(1)(S,E)-3-甲基-4-羟基-7-叔丁基二苯基硅氧基-2-庚烯-5-炔酸乙酯(3)的合成

氩气保护下，0℃下在(R,R)-ProPheno配体与三苯氧膦的甲苯溶液中，加入1-叔丁基二苯基硅氧基丙炔与Me

(2)(3S,4R)-3-甲基-7-叔丁基二苯基硅氧基-4-庚酸内酯(4)的合成

在氢气氛围下，在PtO

室温下，在粗羟基酯的MeOH溶液中，加入KOH，搅拌反应2h，停止反应。将反应液用稀盐酸酸化，用EtOAc萃取，合并有机层。将有机层经洗涤、干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，再经制备TLC纯化得到内酯4。

(3)(3S,4R)-3-甲基-7-叔丁基二苯基硅氧基-1,4-庚二醇(5)的合成

在氩气保护下，-78℃下在内酯4(0.67g,1.7mmol,1.0eq)的无水DCM溶液中，加入DIBAL-H，搅拌反应1h。升温至-40℃，并搅拌反应。用MeOH和饱和NH

0℃下，在粗羟醛缩合产物的MeOH溶液中，加入NaBH

(4)(3S,4R)-3-甲基-4-对甲氧苄氧基-7-叔丁基二苯基硅氧基-1-庚醇(6)的合成

氩气保护下，0℃下在二醇5的无水DCM溶液中，加入咪唑与TBSCl的DCM溶液，搅拌10min。升温至室温，继续搅拌反应12h，用水淬灭反应。分液，水层用DCM萃取，合并有机层。有机层用经洗涤、干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到伯醇保护产物。

氩气保护下，0℃下在伯醇保护产物的DMF溶液中加入NaH、TBAI与DMF的混合物，搅拌1h。加入4-甲氧基苄基溴，搅拌反应0.5h。升温至室温，再搅拌反应12h，用水淬灭反应。分液，用EtOAc萃取水层，合并有机层。有机层经洗涤、干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到PMB保护仲醇的产物。

室温下，将PMB保护仲醇的产物溶解于MeOH，加入PPTS，搅拌反应24h，停止反应。减压浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到伯醇6。

(5)叔丁基(4R,5S)-(5-甲基-4-对甲氧苄氧基)庚氧基二苯基硅烷(7)的合成

将伯醇6溶于无水DCM，加入Et

0℃下，在LiAlH

(6)(13R,14S)-14-甲基-13-对甲氧苄氧基-9-十六碳烯酸甲酯(8)的合成

氩气保护下，0℃下在二醚7的无水THF溶液中，加入TBAF，搅拌反应3h，用水淬灭反应。分液，用EtOAc萃取水层，合并有机层。有机层经洗涤、干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到伯醇。

氩气保护下，0℃下在伯醇的DCM溶液中加入Dess-Martin氧化剂。升温至室温，搅拌反应5h，用饱和Na

氩气保护下，-78℃下在溴化三苯基甲氧正壬羰基鏻与THF的混合物中，加入NaHMDS，搅拌反应1h。在30min内加入醛的THF溶液，-78℃下搅拌反应2h，升温至室温，搅拌反应16h，用水淬灭反应。分液，用EtOAc萃取水层，合并有机层。有机层经洗涤、干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到烯酸酯8。

(7)(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸(1)的合成

0℃下，在烯酸酯8的DCM溶液中，加入pH为7的缓冲液与DDQ。升温至25℃，搅拌反应3h，停止反应。降温至0℃，用饱和NaHCO

室温下，在羟基烯酸酯的THF与MeOH溶液中，加入LiOH，搅拌反应2h，停止反应。降温至0℃，用稀盐酸酸化。分液，水层用EtOAc萃取，合并有机层。有机层经洗涤、干燥，减压浓缩得到羟基烯酸粗产物。

在氢气氛围下，在PtO中加入粗羟基烯酸的MeOH溶液，室温下搅拌反应12h，停止反应。过滤，滤液经减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到羟基酸1。

具体实施方式

实施例1

(S,E)-3-甲基-4-羟基-7-叔丁基二苯基硅氧基-2-庚烯-5-炔酸乙酯(3)的合成

氩气保护下，0℃下，在250mL Schlenk反应瓶中加入(R,R)-ProPhenol配体(1.60g,2.5 mmol,0.25eq)与三苯氧膦(1.39g,5mmol,0.5eq)的甲苯(50mL)溶液，搅拌均匀。缓慢加入1-叔丁基二苯基硅氧基丙炔(8.80g,30mmol,3.0eq)，再用注射器缓慢注入Me

(R,R)-ProPhenol配体的结构参见式3。

实施例2

(3S,4R)-3-甲基-7-叔丁基二苯基硅氧基-4-庚酸内酯(4)的合成

氩气保护下，25℃下将PtO

将粗羟基酯溶于MeOH(20mL)，转移至100mL三口瓶中，室温下加入KOH(0.62g,11mmol,2.0eq)，搅拌反应2h，停止反应。将反应液用稀盐酸(1M)酸化至pH为5-7，用EtOAc (3×50mL)萃取，合并有机层。将有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水Na

实施例3

(3S,4R)-3-甲基-7-叔丁基二苯基硅氧基-1,4-庚二醇(5)的合成

在氩气保护下，将内酯4(0.67g,1.7mmol,1.0eq)的无水DCM(10mL)溶液加入50mLSchlenk管。降温至-78℃，加入DIBAL-H(2.1mL,1.2M甲苯溶液,2.55mmol,1.5eq)，搅拌反应1h。在2-3h内，将反应液缓慢升温至-40℃，并搅拌反应。用MeOH(5mL)和饱和 NH

将粗羟醛缩合产物溶于MeOH(10mL)，转移至50mL三口瓶。降温至0℃，缓慢加入NaBH

实施例4

(3S,4R)-3-甲基-4-对甲氧苄氧基-7-叔丁基二苯基硅氧基-1-庚醇(6)的合成

氩气保护下，将二醇5(0.60g,1.5mmol,1.0eq)的无水DCM(10mL)溶液加入50mLSchlenk管，降温至0℃。然后加入咪唑(0.20g,3mmol,2.0eq)与TBSC1(0.25g,1.65mmol,1.1eq)的DCM(5mL)溶液，搅拌10min。将反应液升温至室温，继续搅拌反应12h，用水(10 mL)淬灭反应。分离有机层，水层用DCM(3×20mL)萃取，合并有机层。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水Na

氩气保护下，室温下将伯醇保护产物的DMF(5mL)溶液加入50mL Schlenk管。降温至 0℃，缓慢加入NaH(0.24g,60％,分散于矿物油,6mmol,4.0eq)和TBAI(0.055g,0.15mmol, 0.10eq)的DMF(10mL)混合物。0℃下搅拌反应1h，缓慢加入4-甲氧基苄基溴(1.06g,5.25 mmol,3.5eq)，搅拌反应0.5h。将反应混合物升温至室温，再搅拌反应12h，用水(10mL)淬灭反应。分离有几层，用EtOAc(3×30mL)萃取水层，合并有机层。有机层用饱和食盐水(5×30 mL)洗涤，用无水Na

室温下，将PMB保护仲醇的产物溶解于MeOH(20mL)，转移至50mL三口瓶。加入PPTS(0.075g,0.3mmol,0.2eq)，将反应混合物搅拌反应24h，停止反应。减压浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到黄色油状物伯醇6(0.20g，三步产率25％)。[α]

实施例5

叔丁基(4R,5S)-(5-甲基-4-对甲氧苄氧基)庚氧基二苯基硅烷(7)的合成

将伯醇6(0.17g,0.33mmol,1.0eq)溶于无水DCM(5mL)，转移至50mL三口瓶。降温至0℃，缓慢加入Et

室温下，将LiAlH

实施例6

(13R,14S)-14-甲基-13-对甲氧苄氧基-9-十六碳烯酸甲酯(8)的合成

氩气保护下，将二醚7(0.12g,0.23mmol,1.0eq)的无水THF(2mL)溶液加入25mLSchlenk管。降温至0℃，缓慢加入TBAF(0.46mL,1.0M,0.46mmol,2.0eq)，搅拌反应3h，用水(2mL)淬灭反应。分离有机层，用EtOAc(3×10mL)萃取水层，合并有机层。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，经无水Na

氩气保护下，将伯醇的DCM(5mL)溶液加入25mL Schlenk管。降温至0℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(0.15g,0.35mmol,1.5eq)。升温至室温，搅拌反应5h，用饱和Na

氩气保护下，在25mL Schlenk管中加入溴化三苯基甲氧正壬羰基鏻(0.59g,1.15mmol, 5.0eq)，然后加入THF(6mL)，搅拌均匀。降温至-78℃，缓慢加入NaHMDS(0.69mL,2M THF溶液,1.38mmol,6.0eq)，搅拌反应1h。在30min内加入醛的THF(2mL)溶液，-78℃下搅拌反应2h，然后在8h内缓慢升温至室温，在室温下继续搅拌反应16h，用水(5mL) 淬灭反应。分离有机层，用EtOAc(3×15mL)萃取水层，合并有机层。有机层用饱和食盐水(15 mL)洗涤，用无水Na

实施例7

(13R,14S)-13-羟基-14-甲基十六烷酸(1)的合成

室温下，在50mL三口瓶中加入烯酸酯-8(0.020g,0.047mmol,1.0eq)，再加入DCM(2mL)，搅拌溶解。降温至0℃，加入pH为7的缓冲液(0.2mL)与DDQ(0.022g,0.094mmol,2.0eq)，搅拌均匀。升温至25℃，继续搅拌反应3h，停止反应。将反应液降温至0℃，用饱和NaHCO

室温下，将羟基烯酸酯转移至50mL三口瓶，加入THF(3mL)与MeOH(1mL)，搅拌溶解。然后缓慢加入LiOH(0.19mL,0.2M水溶液,0.38mmol,8.0eq)，搅拌反应2h，停止反应。将反应混合物降温至0℃，用稀盐酸(1M)酸化至PH为4-6。分离有机层，水层用EtOAc (3×10mL)萃取，合并有机层。有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水Na

氩气保护下，室温下在25mL Schlenk管中加入PtO