硝酸酯化合物以及合成吡啶亚砜亚胺导向的C-H硝酸酯化的方法

摘要

本发明公开了一种硝酸酯化合物以及合成吡啶亚砜亚胺导向的C‑H硝酸酯化的方法。所述的硝酸酯化合物为通过以吡啶亚砜亚胺导向的羧酸为底物，在醋酸钯的催化作用下，以亚硝酸叔丁酯为硝化试剂，1,4‑二氧六环为溶剂，在氧气气氛下，70～90℃反应12～24h制得。本发明方法条件温和，羧酸类底物种类多样，适用范围广。本发明的硝酸酯化合物可进一步用于医药或全合成等研究中。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种硝酸酯化合物以及合成吡啶亚砜亚胺导向的C-H硝酸酯化的方法。

背景技术

过渡金属催化的C-H键官能化策略提供了一种简洁的途径，将C-H键直接转化为各种有价值的C-C和C-杂原子键(例如，C-卤化物，C-O，C-N和C-S)。硝酸酯是一类潜在有用的有机化合物，由于其NO供体的特性，已被广泛用作治疗心脏和血管疾病的药物。药用的烷基化硝酸盐，特别是β-羟基硝酸盐，可用于血管扩张药。在许多炸药的设计中，在烃骨架上还掺入了ONO2基团。过渡金属催化也是近年来的研究热点，特别是在C-H活化领域中，而钯催化应用的更为广泛。现已知的反应中没有通过使用过渡金属催化的C-H活化策略来实现硝酸酯化的反应，而已知的生成硝酸酯化合物的反应通常具有高反应温度，低化学选择性，区域选择性，以及狭窄的底物范围。

现有的用于合成硝酸酯化的产物的反应主要包括：(1)用亲核亲核试剂进攻使环氧化合物或者烷基卤化物等开环，得到硝酸酯化产物，例如文献1采用硝酸铋作为硝化试剂，使环氧乙烷发生开环反应，生成了β-羟基硝酸酯化合物，总产率良好，但不具有良好的区域选择性(Helvetica Chimica Acta,2007,90(1):110–113)；(2)苄基位的C-H直接与硝化试剂反应，得到高选择性的硝酸酯化产物，例如文献2在催化量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和硝酸铈铵的共同作用下，将苄基化合物转化为苄基硝酸酯，产率良好，但是底物范围受限(Tetrahedron Letters,2008,49(34):5070-5072)；(3)烯烃与硝化试剂反应，实现双官能化，从而得到硝酸酯化产物，例如文献3通过亚硝酸叔丁酯和分子氧的组合进行烯烃氧化硝化的方法，以生成β-硝酸酯，其本质上是一个烯烃的双官能化反应，用一个硝基来源同时实现了硝基和硝酸酯基的双官能化(Tetrahedron Letters,2011,52(36):4654-4657)。

上述方法大多都是使用活化的C-H实现硝酸酯化，而通过未活化C-H实现C(sp

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种硝酸酯化合物，其化学结构式如下：

本发明的目的之二在于提供一种条件温和、较高产率、绿色环保的合成吡啶亚砜亚胺导向的C-H硝酸酯化的方法。采用自由基反应，使用易合成的吡啶亚砜亚胺导向基实现羧酸底物的未活化C(sp

具体步骤如下：

吡啶亚砜亚胺导向的羧酸底物在醋酸钯的催化作用下，以亚硝酸叔丁酯作为硝化试剂，1,4-二氧六环为溶剂，在氧气条件下，70～90℃反应12～24h，反应结束后过短硅胶柱，用旋蒸除去溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离后即得得到硝酸酯化产物，所述的吡啶亚砜亚胺导向的羧酸底物的结构式如下：

优选的，醋酸钯的摩尔量为吡啶亚砜亚胺导向的羧酸底物摩尔量的0.1～0.2equiv。

优选的，亚硝酸叔丁酯的摩尔量为吡啶亚砜亚胺导向的羧酸底物摩尔量的1～5equiv。

优选的，1,4-二氧六环与吡啶亚砜亚胺导向的羧酸底物的体积摩尔比为1：1，ml:mmol。

优选的，柱层析中采用的洗脱剂为甲醇：二氯甲烷的体积比＝0.5:100的混合溶液。

与现有技术相比，本发明的显著效果如下：

(1)采用广泛易得、便宜的羧酸作为底物合成的起始原料，一步酰胺化反应即可与导向基结合生成羧酸类底物，比传统的合成方法更加高效。

(2)运用碳氢活化的反应方法，实现了未活化C-H的C(sp

(3)选用氧气作为体系中的氧化剂，更加的绿色，原子利用率也更高。

附图说明

图1为实施例1中产物的核磁共振氢谱(

图2为实施例1中产物的核磁共振碳谱(

图3为实施例2中产物的核磁共振氢谱(

图4为实施例2中产物的核磁共振碳谱(

图5为实施例3中产物的核磁共振氢谱(

图6为实施例3中产物的核磁共振碳谱(

图7为实施例3中产物的核磁共振氢谱(

图8为实施例3中产物的核磁共振碳谱(

图9为实施例4中产物的核磁共振氢谱(

图10为实施例4中产物的核磁共振碳谱(

图11为实施例5中产物的核磁共振氢谱(

图12为实施例5中产物的核磁共振碳谱(

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图对本发明作进一步详细说明。

本发明是在醋酸钯的催化作用下，以亚硝酸叔丁酯作为硝化试剂，1,4-二氧六环为溶剂，在氧气条件下，70℃反应24h，反应结束后，过柱纯化得到硝酸酯化合物。该方法条件温和，能够一步得到硝酸酯化合物，直接以商业可得羧酸为底物前体，与导向基通过简单的酰胺化反应即可得到羧酸类底物，合成方法参考文献【Organic letters,2012,14(14):3724-3727，Organic letters,2014,16(20):5258-5261】。反应步骤比较简单，具有较高的原子经济性，该化合物可进一步进行后续衍生，将硝酸酯基转化为其它的基团，也可用于医药或全合成等研究，在药物化学等领域具有较高的潜在价值和广阔的应用前景。

实施例1

2,2-二甲基-3-((甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)氨基)-3-氧代丙基硝酸盐

准确称量N-(甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)新戊酰胺(24mg，0.1mmol),醋酸钯(2.24mg,0.01mmol)亚硝酸叔丁酯(24μL，0.2mmol)，转移至反应容器中，加入1ml的1,4-二氧六环，抽放氧气，旋紧瓶塞，70℃反应24h，反应结束后将反应液冷却至室温，短硅胶过滤除去难溶杂质，去除溶剂得粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0.5:100)，得到纯净干燥的产物，单取代：双取代产物>20:1，单取代的产率75％。

实施例2

2-甲基-2-((甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)氨基甲酰基)丁基硝酸酯

准确称量2,2-二甲基-N-(甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)丁酰胺(25.4mg，0.1mmol),醋酸钯(2.24mg,0.01mmol)亚硝酸叔丁酯(24μL，0.2mmol)，转移至反应容器中，加入1ml的1,4-二氧六环，抽放氧气，旋紧瓶塞，70℃反应24h，反应结束后将反应液冷却至室温，短硅胶过滤除去难溶杂质，去除溶剂得粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0.5:100)，得到纯净干燥的产物，单取代：双取代产物>15:1，单取代的产率65％。

实施例3

2-甲基-2-((甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)氨基甲酰基)戊基硝酸酯

准确称量2,2-二甲基-N-(甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)戊酰胺(26.8mg，0.1mmol),醋酸钯(2.24mg,0.01mmol)亚硝酸叔丁酯(24μL，0.2mmol)，转移至反应容器中，加入1ml的1,4-二氧六环，抽放氧气，旋紧瓶塞，70℃反应24h，反应结束后将反应液冷却至室温，短硅胶过滤除去难溶杂质，去除溶剂得粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0.5:100)，得到纯净干燥的产物，单取代：双取代产物>45:33，总产率78％。

实施例4

2-甲基-2-((甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)氨基甲酰基)己基硝酸酯

准确称量2-乙基-2-甲基-N-(甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰基)己酰胺(26.8mg，0.1mmol),醋酸钯(2.24mg,0.01mmol)亚硝酸叔丁酯(24μL，0.2mmol)，转移至反应容器中，加入1ml的1,4-二氧六环，抽放氧气，旋紧瓶塞，70℃反应24h，反应结束后将反应液冷却至室温，短硅胶过滤除去难溶杂质，去除溶剂得粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0.5:100)，得到纯净干燥的产物，单取代：双取代产物>20:1，单取代的产率67％。

实施例5

2-苄基-2-甲基-3-((甲基(氧代)(吡啶-2-基)-亚磺酰亚氨基)氨基)-3-氧代丙基硝酸酯

准确称量2,2-二甲基-N-(甲基(氧代)(吡啶-2-基)-16-亚磺酰基)-3-苯基丙酰胺(31.6mg，0.1mmol),醋酸钯(2.24mg,0.01mmol)亚硝酸叔丁酯(24μL，0.2mmol)，转移至反应容器中，加入1ml的1,4-二氧六环，抽放氧气，旋紧瓶塞，70℃反应24h，反应结束后将反应液冷却至室温，短硅胶过滤除去难溶杂质，去除溶剂得粗产物，粗产物进行柱层析分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0.5:100)，得到纯净干燥的产物，单取代：双取代产物>20:1，单取代的产率75％。

对比例1

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的催化剂为四(三苯基膦)钯。当催化剂为四(三苯基膦)钯时，硝酸酯化产物的产率只有42％。

对比例2

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的催化剂为三氟乙酸钯。当催化剂为三氟乙酸钯时，硝酸酯化产物的产率只有53％。

对比例3

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的硝化试剂为九水硝酸铝。当硝化试剂为九水硝酸铝时，不能得到硝酸酯化得产物。

对比例4

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是采用的溶剂为二氯甲烷。当溶剂为二氯甲烷时，初始底物的双硝酸酯化产物会增多，单取代：双取代＝2:1，总产率为32％。

对比例5

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是反应温度为110℃。在反应温度为110℃时，会有副产物生成，硝酸酯化产物的产率为48％。

对比例6

本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是反应温度为50℃。在反应温度为50℃时，会有大量原料剩余，硝酸酯化产物的产率为43％。