锯棕榈提取物与生姜和狭叶松果菊的脂溶性提取物的组合、其用途和含有它们的制剂

摘要

公开了包含锯棕榈提取物、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物的组合物、其用途和含有它们的制剂。

说明书

本申请为2014年5月7日提交的申请号为PCT/EP2014/059297、发明名称为“锯棕榈提取物与生姜和狭叶松果菊的脂溶性提取物的组合、其用途和含有它们的制剂”的国际申请的分案申请，该国际申请于2015年11月13日进入中国国家阶段，申请号为201480027446.1。

技术领域

本发明涉及锯棕榈(Serenoa repens)提取物与生姜(Zingiber officinalis)的脂溶性提取物和狭叶松果菊(Echinacea angustifolia)或花椒(Zanthoxylum bungeanum)的脂溶性提取物的组合，其可用于治疗尿失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎和前列腺病态的症状以及骨盆疼。

现有技术

前列腺肥大是一种由于雄激素和雌激素之间的激素比例改变所引起的与年龄相关的生理学事件，其通常表现为一系列令人不愉快的事件，如排尿困难、尿频和尿失禁，并且伴随有炎症状态和骨盆疼。

许多被认为与前列腺体积增大有关的症状似乎也与膀胱节律紊乱有关，后者在男性和女性中均很常见，并且具有相似的症状。

锯棕榈提取物在临床和营养学领域被广泛用于治疗男性的良性前列腺肥大的症状和女性尿失禁(Hale E.M.(1898)。锯棕榈(锯叶棕，锯棕榈)：其历史、植物学、化学、药理学、检定、临床经验和治疗应用(Saw palmetto(Sabal serrulata,Serenoa Serrulata):its History,Botany,Chemistry,Pharmacology,Provings,Clinical Experience andTherapeutical Applications)。费城：Boericke和Taffel)。

生姜提取物在传统上用于治疗消化不良、恶心和呕吐，以及一定程度上的不消化、胃肠气胀、腹泻、咳嗽和炎症。该植物的活性成分姜辣素可与NFkB和TNF-α相互作用。它们还控制胃排空，并对消化产生相关的后果(Rhode J.等人,BMC Complement.Altern.Med.7,44,2007；El-Sharaki等人,Food Chem.Toxicol 47,1584,2009；Micklefield G.H.等人,Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.37,341,1999)。

该植物的提取物对于治疗恶心特别有用。

发明描述

现已惊人地发现，通过将锯棕榈提取物与生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物组合，可以使男性和女性的泌尿系统症状完全消退，并伴有前列腺病态中的炎症以及一般的骨盆疼的迅速减轻，这是在将各提取物单独给药使用时从未观察到的。

因此，本发明涉及一种包含锯棕榈提取物、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物的组合物。

本发明还涉及用于治疗尿失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎和前列腺病态以及骨盆疼的所述组合物。

锯棕榈提取物(其中富含脂肪酸)、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物优选用超临界条件下的二氧化碳提取得到。

本发明所用的生姜提取物通过用超临界条件下的二氧化碳提取植物根茎制得，其特征在于它包含20至35％的姜辣素，优选25％。

本发明的锯棕榈提取物包含60至90％的脂肪酸，优选约80％。该提取物也可以用选自正己烷、乙醇和丙酮的溶剂制备。或者，可以使用通过挤压新鲜水果所获得的提取物。在EP 0250953中公开了一种锯叶棕的脂溶性提取物的例子。

狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物包含约15至35％、优选25％的异丁基酰胺，并且按照EP 0464298和WO 00/02570所报道的方法用超临界条件下的二氧化碳制备。异丁基酰胺是大麻素受体、特别是CB2的配体，并且是具有止痛作用的辣椒素受体TRPV1的激动剂。

锯棕榈、生姜和狭叶松果菊或花椒的提取物在本发明的组合物中优选以1:0.25-0.5:0.05-01的比例存在，其可减少副作用，从而可以进行安全的长期治疗。

在国际公认的根据监测慢性前列腺炎/慢性骨盆疼综合征(CP-CPPS)的美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)进行的评分基础上来评估疗效，所述CP-CPPS伴有在无泌尿生殖道感染、肿瘤或解剖异常的情况下存在持续至少三至六个月的排尿症状如尿频、排尿困难、夜尿和性功能障碍。评估是在无特定标记物情况下的功能评估，并需要足够数量的患者。该量表包括一个0至43的NIH-CPSI范围(43为最严重的情况)。对纳入标准内具有0至30变化值的人群进行了评价。

本试验对80例具有IIIB型CPPS的年龄在55岁至70岁之间(63±7)的患者进行。患者被随机分组后分为4组；第一组用锯棕榈脂溶性提取物的胶囊治疗(120mg，每天3粒)，第二组用实施例1所述的组合治疗(每天3粒胶囊)，第三组用按照EP 2379095的描述制备的狭叶松果菊/生姜的脂溶性提取物的混合物治疗(每天3粒胶囊)并且在花生油中给药，第四组用安慰剂治疗。数据报告在表1中。

表1

在用组合1及其成分治疗后骨盆疼的NIH-CPSI及生活质量的改变

第二组60例患者按照与第一组类似的方式治疗，评价IPSS(国际前列腺症状评分)及生活质量的变化；将锯棕榈提取物、本发明的组合和安慰剂比较六个月。结果见表2。

表2

数值表示为均值±S.D.p<0.05(与安慰剂相比有统计学意义)

研究结果表明，与单个成分相比，该组合物具有协同作用。

该药物组合物主要采取适用于在胃中快速分散的油的软明胶或纤维素胶囊的形式，或是将油微胶囊化后的胶囊或片剂的形式。

优选的亲脂性制剂使用富含ω-3脂肪酸的分散剂油，其可促进活性成分的快速吸收。所述油的例子包括月见草油、亚麻油和黑加仑油，以及天然或半合成鱼油。所述组合物主要用于治愈性治疗和维持治疗，并减少骨盆疼。

根据一个优选的方面，本发明的组合物还含有抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、儿茶素和五倍子多酚，或番茄红素和含有它的提取物，微量元素如锌、硒和锰。

这些组合物可按常规方法，按照“雷明顿医药手册(Remington’s PharmaceuticalHandbook)”,Mack Publishing Co.,N.Y.,USA的描述，使用合适的赋形剂来制备。一些制剂的例子如下所述。

实施例

实施例1-软明胶胶囊

实施例2–油的纤维素胶囊

实施例3-片剂

实施例4-软明胶胶囊

实施例5-软明胶胶囊