发明内容
石杉碱甲是在firmoss蛇足石杉中发现的天然存在的倍半萜生物碱化合物。它是乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。在若干国家，石杉碱甲作为记忆支持的膳食补充剂出售。在中国，石杉碱甲经国家食品药品监督管理局(CDA)批准用于治疗痴呆症。
石杉碱甲已在许多试验(许多在中国)中施用至健康志愿者和患者，证明在阿尔茨海默病、良性衰老性健忘症、血管性痴呆、重症肌无力、精神分裂症和可卡因依赖性中具有可接受的安全性和耐受性以及功效。在这些试验中使用的剂量是经由口服施用或肌内注射的0.01mg/天与0.8mg/天之间的剂量。尽管这些研究显示出有利的安全性特性，但在一些研究中，在较高剂量水平下发生短暂的剂量相关的恶心。
申请人在患有耐药性癫痫的患者中进行了剂量递增研究，以研究石杉碱甲的立即释放制剂的安全性和耐受性。在这项研究中，患者经历了剂量限制性不良事件(恶心和呕吐)，许多不良事件在前31小时内发生，最有可能是由于立即释放制剂的快速血浆暴露所致(参见下文)。
尽管石杉碱甲可在神经系统病症、癫痫发作病症、记忆和语言障碍领域潜在提供额外的有益作用，但是石杉碱甲的立即释放制剂不足以治疗由于剂量相关的不良事件而需要更高治疗阈值的病症，尤其是在患有慢性疾患的患者中。立即释放制剂还具有由于与这些制剂相关的短半衰期(t
Zhou等人在中国专利申请CN101081217中已经报道了含有石杉碱甲的缓释丸剂，然而，与立即释放制剂相比，这些制剂不能显著降低峰值血浆浓度，并且也不能延长达到最大血浆浓度的时间(T
与先前使用的较低剂量相比，本发明允许使用较高剂量的石杉碱，从而提供改善的功效，同时保持先前已知制剂无法获得的合意安全性。
本发明的实施方案涉及用于口服递送石杉碱的改良释放药物组合物，所述药物组合物可用于治疗各种神经系统病症和疾病，例如疼痛、阿尔茨海默病和癫痫发作病症。所述组合物提供了允许石杉碱的最佳功效的改良释放制剂，而没有与立即释放制剂相关的剂量限制性不良事件。
本发明的实施方案涉及一种用于口服递送的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约74重量％至86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐和一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；以及(c)包覆所述石杉碱层的约7重量％至16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在一些实施方案中，石杉碱是石杉碱甲或其药学上可接受的盐。
本发明的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约80重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱甲的药学上可接受的石杉碱甲盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约8重量％至约12重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱甲。
本发明的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于在向人受试者口服施用治疗有效剂量的所述组合物后，血浆中石杉碱甲的最大血浆浓度(C
本发明的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的石杉碱甲，所述药物组合物的特征在于T
本发明的一些实施方案涉及一种药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH 6.8)中根据USP 1型溶出装置以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：在2小时后释放约36％至约46％的石杉碱，在4小时后释放约61％至约77％的石杉碱，在8小时后释放约84％至约97％的石杉碱，并且在12小时后释放不少于约89％的石杉碱。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括施用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物每日施用两次。在一些实施方案中，所述癫痫发作病症是癫痫，即重复性癫痫发作-例如局灶性意识受损癫痫发作(FIAS)-有或没有意识丧失，以前称为复杂部分性癫痫发作(CPS)。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的选自由神经系统病症和癫痫发作病症组成的组的病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况，所述方法包括施用一个或多个调定剂量的石杉碱甲，然后施用维持剂量的石杉碱甲；其中所述石杉碱甲以石杉碱的改良释放制剂施用。在一些实施方案中，石杉碱的所述改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
本发明的一些实施方案描述了一种降低有需要的患者中癫痫发作的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用一个或多个调定剂量的所述药物组合物，然后施用维持剂量的所述药物组合物，其中所述调定剂量包括每天两次(BID)施用的约0.5mg至约2.5mg BID；并且其中所述维持剂量包括约3.0mg BID至约4.0mg BID。在一些实施方案中，所述患者的癫痫发作频率降低大于约75％。
本发明的一些实施方案描述了一种降低有需要的患者中癫痫发作的频率的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的石杉碱的药物组合物。在一些实施方案中，石杉碱的治疗有效量是约3.0mg至约4.0mg BID。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症和癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括施用给药方案，所述给药方案包括在第1天至第16天约0.25mg至约0.75mg BID；在第17天至第40天约0.75mg至约1.75mg BID；在第41天至第90天约1.75mg至约2.5mg BID；以及在第91天至180天约2.5mg至约3.0mg BID。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症和癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括向所述患者施用给药方案，所述给药方案包括在第1天至第16天约0.25mg至约0.75mgBID；在第17天至第40天约0.75mg至约1.75mg BID；在第41天至第90天约1.75mg至约2.5mgBID；在第91天至180天约2.5mg至约3.0mg BID；以及在第181天至第270天约3.0mg至约4.0mg BID。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症和癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括向所述患者施用一个或多个调定剂量的所述药物组合物，然后施用维持剂量的所述药物组合物，其中所述调定剂量包括每天两次(BID)施用的约0.5mg BID至约2.5mg BID；并且其中所述维持剂量包括约3.0mg BID至约4.0mg BID。
本发明的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症和癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况，所述方法包括施用选自a.至i.(如下文进一步描述)的至少一种给药方案的第一给药方案和施用选自j.至o.(如下文进一步描述)的至少一种给药方案的第二给药方案，条件是所述第二给药方案从所述第一给药方案递增，并且进一步条件是最后一个给药方案是维持剂量，并且因此将施用持续患者需要其治疗的时间：
a.任选地施用约0.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
b.任选地施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
c.任选地施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
d.任选地施用约1mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
e.任选地施用约1.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
f.任选地施用约1.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
g.任选地施用约1.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
h.任选地施用约2mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
i.任选地施用约2.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
j.任选地施用约2.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
k.任选地施用约3.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
l.任选地施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
m.任选地施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
n.任选地施用约3.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
o.任选地施用约4.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
其中a.-o.的石杉碱甲以石杉碱甲的改良释放制剂形式施用。在一些实施方案中，石杉碱甲的改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的选自由神经系统病症和癫痫发作病症组成的组的病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况，所述方法包括施用石杉碱甲的改良释放制剂，其中石杉碱甲的所述改良释放试剂在健康受试者中的特征在于石杉碱甲的稳态平均血浆浓度(C
一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的选自由神经系统病症和癫痫发作病症组成的组的病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括施用石杉碱甲的改良释放制剂，其中所述石杉碱甲的改良释放制剂的特征在于，当以治疗有效剂量施用时血浆中石杉碱甲的C
附图说明
图1示出在2mg BID的例示性调定时间表的立即释放给药后石杉碱甲的模拟血浆水平。
图2示出基于一天两次0.5mg石杉碱甲持续1-2天；一天两次1mg石杉碱甲持续3-4天；一天两次1.5mg石杉碱甲持续5-6天以及一天两次2mg持续7-11天的调定时间表，石杉碱甲改良释放制剂4A的模拟血浆水平。
图3示出从0.25mg至2.5mg药物组合物4D的剂量调定期间获取的健康受试者中随时间推移的体内血浆浓度。
图4示出在药物组合物4D的各种剂量下健康人的体内血浆浓度(C
图5示出使用制剂4F1/4F2在0.5mg、0.75mg、1.25-1.75mg和2.5mg BID的剂量调定期间获取的三名人患者的平均体内血浆浓度。
图6A和6B示出三名人患者的血浆水平对癫痫发作计数的图。
图7是本发明的组合物的示意图。
具体实施方式
本发明不限于所描述的特定方法、组合物或方法，因为这些可能变化。在本说明书中使用的术语是出于仅描述特定型式或实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文提及的所有出版物通过引用整体并入。不应将本文的任何内容解释为承认本发明无权凭借现有发明而先于此公开。
还必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及一种“症状”是指一种或多种症状以及本领域技术人员已知的其等效物，等等。
如本文所用，术语“约”意指与它一起使用的数字的数值加或减10％。因此，约50mL意指在45mL-55mL的范围内。
术语“施用(administering)”或“施用(administration)”等是指向需要治疗的受试者提供本发明的组合物(例如，根据本文所述的任何实施方案的组合物)。优选地，受试者是哺乳动物，更优选是人。本发明包括单独或与另一种治疗剂联合施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。当根据本文所述的任何实施方案的组合物与另一种治疗剂联合施用时，所述组合物和另一种治疗剂可在同时或不同时间施用。
如本文所用的“不良事件”是指在施用药物产品的患者或临床研究参与者中的任何不良医学事件，并且不一定与这种治疗有因果关系。例如，不良事件可引起受试者不适并(a)中断受试者的日常活动，(b)对受试者的日常活动造成相当大的干扰，并且可能使人丧失能力或危及生命，(c)危及受试者的生命，(d)导致剂量限制性毒性，或(e)需要额外的药物来对抗不良事件，或它们的组合。例如，如果受试者在施用石杉碱制剂后经历恶心、呕吐和/或腹泻，使得需要施用止吐药以便继续服用石杉碱制剂，则所述受试者具有剂量限制性不良事件。如果受试者经历危及生命的事件、需要住院、发生医学上重要的事件、导致持久或严重残疾或丧失能力的事件或导致死亡的事件，则所述受试者具有严重不良事件。
如本文所用，“淀粉样蛋白相关疾病”包括与淀粉样蛋白的累积相关的疾病，其可以限于一个器官，“局限性淀粉样变性”；或扩散至若干器官，“全身性淀粉样变性”。继发性淀粉样变性可能与慢性感染(如结核病)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)相关，包括继发性淀粉样变性的家族形式，其也可见于家族性地中海热(FMF)和长期血液透析患者中发现的另一种类型的全身性淀粉样变性中。淀粉样变性的局限性形式包括但不限于II型糖尿病及其任何相关疾病、神经变性疾病如瘙痒病、牛海绵状脑炎、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、阿尔茨海默病、老年性全身性淀粉样变性病(SSA)、脑淀粉样血管病、帕金森病以及朊病毒蛋白相关病症(例如朊病毒相关脑病)和类风湿性关节炎。
短语“较好的副作用概况”是指与石杉碱的立即释放制剂相比，在用石杉碱的改良释放制剂治疗后，患者或患者组所经历的一种或多种副作用(1)发生率较低，(2)持续时间较短，或(3)严重程度较低或它们的组合。
术语“C
如本文所用的术语“剂量”是指活性化合物的量，例如不含任何非活性成分或盐的石杉碱或石杉碱甲。
如本文所用，术语“有效量”是指将引发例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药剂的量，或药物或药剂的组合的量。
如本文所用，术语“癫痫”是指脑病症，其特征在于持久的易于产生癫痫性癫痫发作性，以及这种疾患的神经生物学、认知、心理和社会后果。癫痫性癫痫发作是由于脑中异常、过度或同步神经元活动引起的病征和/或症状的短暂发生。
本领域技术人员将理解，术语“增塑乙基纤维素(plasticized ethylcellulose)”也以非专有名称已知，例如，“增塑乙基纤维素(plasticized ethyl cellulose)”；同义词和若干品牌名称，例如
本领域技术人员将理解，术语“羟丙基甲基纤维素(hydroxyproylmethylcellulose)”也以许多非专有名称已知，例如，“HPMC”、“羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)”、“羟丙甲纤维素(hypromellosum)”和“羟丙甲纤维素(hypromellose)”；同义词；以及若干品牌名称，例如Methocel
除非在特定实施方案中另外定义，否则术语“石杉碱”是指石杉碱甲、石杉碱乙或石杉碱丙或其药学上可接受的盐或溶剂合物。石杉碱甲是(1R,9S,13E)-1-氨基-13-亚乙基-11-甲基-6-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,10-三烯-5-酮。石杉碱乙是(4aR,5R,10bR)-2,3,4,4a,5,6-六氢-12-甲基-1H-5,10b-丙烯-1,7-菲咯啉-8(7H)-酮。石杉碱丙是(1R,9S,13R)-1-氨基-13-乙烯基-11-甲基-6-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,10-三烯-5-酮。
如本文所述的术语“维持剂量”是指为维持血液中所需的药物水平而施用的石杉碱的剂量。在一些实施方案中，维持剂量是治疗作用量。
术语“石杉碱的改良释放制剂”是指其中选择时间、疗程和/或位置的石杉碱释放特性以实现立即释放石杉碱未提供的治疗或便利性目的的任何口服石杉碱制剂。
术语“神经系统病症”包括但不限于淀粉样蛋白相关病症，如阿尔茨海默病和本文所述的淀粉样蛋白病症、精神病症如图雷特综合征、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症和焦虑症、强迫症和精神分裂症、发育障碍如脆性X综合征和自闭症、疼痛、药物成瘾如酒精中毒、神经变性疾病如帕金森病和亨廷顿病等以及中风和缺血性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化和癫痫。“神经系统病症”还包括与暴露于神经毒素，包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素相关或有关的任何病症、症状或效应。
术语“患者”或“受试者”在整个说明书中在上下文中用于描述用根据本文描述的任何实施方案的药物组合物对其进行治疗、包括预防性治疗(预防)的动物，通常是哺乳动物且优选人。为了治疗对特定动物如人患者具有特异性的那些感染、疾患或疾病状态，术语患者指所述特定动物。
“药学上可接受的”指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对于其接受者无害。
术语“相当于约1重量％的石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐”是指如果将盐转化为石杉碱，则将提供约1重量％的石杉碱甲游离碱的药学上可接受的石杉碱盐。类似地，术语“相当于约0.5重量％至约1.5重量％药学上可接受的石杉碱盐”、“相当于约0.9重量％至约1重量％药学上可接受的石杉碱盐”、“相当于约0.95重量％至约1重量％药学上可接受的石杉碱盐”等是指如果将盐转化为石杉碱，则将分别提供约0.5重量％至约1.5重量％、约0.9重量％至约1重量％、约0.95重量％至约1重量％石杉碱游离碱的药学上可接受的石杉碱盐。例如，需要6克石杉碱甲来提供1重量％的600克药物制剂，但是需要6.89g石杉碱甲的HCl盐来提供1重量％石杉碱甲。
本领域技术人员将理解，术语“聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)”也以若干非专有名称已知，例如，“PVP”、“聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)”、“聚维酮(povidone)”和“聚维酮(polyvidone)”。还应理解，聚乙烯吡咯烷酮以其K值来提及，其K值指示聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量。聚乙烯吡咯烷酮的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K10、聚乙烯吡咯烷酮K360、聚乙烯吡咯烷酮K40。
如本文所用，术语“癫痫发作病症”是指其中一种或多种癫痫发作是症状的任何疾患。如本文所用，癫痫发作可能是由于脑中的异常电活动所致，或者可能是非癫痫性癫痫发作，其没有伴随脑中的异常电活动。癫痫发作可由(例如但不限于)心理问题、心理压力、创伤、低血糖症、低血钠、发热、饮酒或药物使用或未知原因引起。癫痫发作和癫痫发作病症的类型包括但不限于癫痫(包括顽固性癫痫)、全身性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作、失神性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、部分性癫痫发作、伴或不伴有全身性的复杂部分性癫痫发作(例如，局灶性意识受损癫痫发作(FIAS))、兰诺克斯-盖索特综合征(Lennox-GastautSyndrome)、德拉韦综合征(Dravet Syndrome)和伴有高热癫痫发作附加症的全身性癫痫(GEFS+)。在一些实施方案中，癫痫发作病症是癫痫。
如本文中所用，术语“治疗剂”是指被利用来治疗、对抗、改善(ameliorate)、预防或改善(improve)患者的不想要的疾患或疾病的剂。部分地，本发明的实施方案涉及神经变性疾病的治疗，包括癫痫发作病症，如癫痫。
术语“治疗有效量”是指使得疾病、病症或副作用得到改善的治疗、治愈、预防或改善，或者疾病或病症的进展率降低的任何量。所述术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
术语“t
“t
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其中目标是为了预防或减缓(减轻)不希望的生理疾患、病症或疾病，或为了获得有益或所需的临床结果。出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括但不限于：症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病的发作延迟或疾患、病症或疾病的进展减慢；疾患、病症或疾病状态的改善(amelioration)；以及疾患、病症或疾病的缓解(无论部分还是全部)(无论可检测还是不可检测)或增强或改善(improvement)。治疗包括引发临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活期相比存活期延长。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和方法可与需要这种治疗的受试者一起使用或用于所述受试者，所述受试者也可被称为“有需要的”。如本文所用，短语“有需要的”是指所述受试者已被鉴定为对特定方法或治疗具有需要，并且已经出于所述特定目的向所述受试者给予所述治疗。
一般来说，术语“组织”是指在特定功能的执行中联合在一起的类似特化细胞的任何聚集体。
本文阐述的实施方案是用“包含(comprising)”来描述的，然而本文描述的任何实施方案也可用“由……组成(consists of)”或“由……组成(consisting of)”来描述，这意味着制剂或方法仅包括在具体要求保护的实施方案或权利要求以及本文所述的每个实施方案中具体叙述的要素、步骤或成分，也可用“基本上由……组成(consistingessentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”来描述，这意味着制剂或方法仅包括指定的材料或步骤以及不会实质性地影响要求保护的发明的基本和新颖特征的那些材料或步骤。
术语“VEM”是指视频脑电图监测。
本发明的实施方案涉及石杉碱的改良释放口服药物组合物，并且更特别地涉及石杉碱甲。申请人已经发现了即使在每天给予两次的高剂量下也提供石杉碱的治疗有效血浆浓度并且克服与石杉碱的剂量限制性副作用相关的快速高峰值血浆水平的石杉碱的改良释放制剂。例示性制剂公开于2018年5月21日提交的美国申请第15/985,390号中，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。
申请人进行的剂量递增研究(未公布)表明，尤其是在最初的31小时内，大于约5ng/mL的高峰值血浆水平极有可能导致恶心和呕吐。在所述研究中，8名受试者中的7名在最初31小时内经历恶心和/或呕吐。这些受试者的平均初始恶心时间为17.7小时，并且展示平均4.8ng/mL的石杉碱血浆水平。没有经历恶心的一名受试者直到初始给药后42小时才达到5ng/mL以上的血浆水平。这些发现将表明存在时间-浓度关系，其中在最初31小时内实现4-5ng/mL之间的血浆暴露可能导致药物相关的不良事件。在申请人的立即释放剂量递增研究之前，尚不知道将血浆浓度阈值保持在哪种水平以下才能获得较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率。
因此，每天两次给药约2mg的立即释放石杉碱甲预计引起与恶心和呕吐相关的早期高血浆峰值。另外，预计峰值至谷值血浆暴露在治疗阈值以下波动。此外，预计石杉碱的单次漏服剂量不仅将受试者置于治疗阈值以下，而且在恢复立即释放剂量后使受试者暴露于快速高峰值血浆浓度，从而在每次漏服剂量时潜在导致恶心和呕吐(图1)。这使得立即释放制剂作为治疗选择不利且潜在地危险。相比之下，由申请人开发并如本文所述施用的改良释放制剂实现了治疗阈值，并且与立即释放药物制剂不同，最初将血浆暴露水平保持在5ng/mL阈值以下，从而避免与立即释放制剂相关的不良恶心和呕吐。此外，如果在达到治疗水平后，受试者漏服剂量，则血浆浓度将不会降低至如此低以致发生严重的不良事件(图2)。申请人已经在美国专利申请第15/985,390号中论述了石杉碱的至多5mg/天和至多2.5mg BID剂量的改良释放制剂；所述专利申请通过引用整体并入本文。然而，由于剂量限制性不良作用，如恶心、呕吐和/或腹泻增加，所以较高剂量的石杉碱被认为是不利的。
申请人现已发现，较高剂量的石杉碱口服药物改良释放制剂具有与其它剂量的石杉碱口服药物制剂相比出人意料的不可预测的性质。这些制剂和给药方案允许获得更高的治疗阈值而没有与高峰值血浆水平相关的副作用，并且还允许每天两次给药。
为了说明石杉碱甲的改良释放制剂在治疗例如癫痫发作病症中的优点，申请人使用了非临床动物数据。申请人生成了狗中的药代动力学数据(参见下文)、异速生长缩放并且建模，以确定与0.5mg至2.0mg BID剂量相比，血浆中石杉碱甲约16ng/mL(2.5mg BID剂量)至约28ng/mL(4mg BID剂量)的C
本发明的石杉碱的改良释放口服药物制剂包含可溶解核心；包覆所述可溶解核心的石杉碱层；包覆所述石杉碱层的聚合物；以及任选的包含HPMC或Opadry的可固化表涂层；其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。
在本发明的一些实施方案中，可溶解核心是完全可溶解的核心。在其它实施方案中，核心是糖球。在一些方面中，糖球包含蔗糖和淀粉。在一些实施方案中，蔗糖是至少62重量％蔗糖。在其它实施方案中，糖球是
在其它实施方案中，糖球占药物组合物的约74重量％至约86重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约79重量％至约84重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约80重量％至约86重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约80重量％至约83重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约81重量％至约83重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约81重量％至约82.8重量％。在一些实施方案中，糖球占81.5重量％至83.0重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约79.1重量％至约80重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约80重量％至约81重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约81重量％至约82重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约81重量％至约81.9重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约81.9重量％至约82.8重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约82重量％至约83重量％。在一些实施方案中，糖球占药物组合物的约82.8重量％至约83.7重量％。
在一些实施方案中，药物组合物中糖球的重量百分比介于约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％、约80重量％、约81重量％、约82重量％、约83重量％、约84重量％、约85重量％和约86重量％的下限与约86重量％、约85重量％、约84重量％、83重量％、82重量％、81重量％、80重量％、79重量％、78重量％、77重量％、76重量％、75重量％和74重量％的上限之间。
在一些实施方案中，药物组合物中糖球的重量百分比是约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％、约80重量％、约81重量％、约82重量％、约83重量％、约84重量％、约85重量％或约86重量％。
在本发明的一些实施方案中，石杉碱层包含石杉碱甲或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，石杉碱甲是蛇足石杉提取物。在一些实施方案中，蛇足石杉提取物是99％石杉碱甲。
在一些方面中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括约0.4重量％至约1.5重量％的石杉碱或相当于0.4重量％至约1.5重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐。在一些实施方案中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括约0.9重量％至约1重量％的石杉碱或相当于0.9重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐。在一些实施方案中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐。在一些实施方案中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括约1重量％的石杉碱或相当于约1重量％药学上可接受的石杉碱盐。在一些实施方案中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括介于约0.4重量％、0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％和约1.5重量％的下限与约1.5重量％、约1.4重量％、约1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％和0.4重量％的石杉碱的上限之间，或相当于约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％和约1.5重量％的下限与约1.5重量％、约1.4重量％、约1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％和0.4重量％的石杉碱的上限的药学上可接受的石杉碱盐。在一些实施方案中，药物组合物中石杉碱的重量百分比包括0.4重量％、0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％和约1.5重量％，或相当于0.4重量％、0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％和约1.5重量％的石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐。在其它实施方案中，石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。
在一些实施方案中，根据本文描述的任何实施方案，石杉碱或其药学上可接受的盐是石杉碱甲或其药学上可接受的盐。
在一些方面中，石杉碱层还包含一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂的总量是药物组合物的约5重量％至约10重量％。在一些实施方案中，赋形剂的总量是药物组合物的约5重量％至约9重量％。在一些实施方案中，赋形剂的总量是药物组合物的约5重量％至约7重量％。在一些实施方案中，石杉碱层中赋形剂的总量选自药物组合物的约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。在一些实施方案中，赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是低粘度或非常低粘度的羟丙基甲基纤维素，例如像Methocel
在本发明的一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮是适合用于口服制剂中的任何聚乙烯吡咯烷酮。在其它实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30。在一些方面中，石杉碱层中聚乙烯吡咯烷酮的量是组合物的约0.5重量％至约1.5重量％。在一些实施方案中，石杉碱层中的聚乙烯吡咯烷酮是组合物的约0.95重量％至约1重量％。在一些实施方案中，石杉碱层中的聚乙烯吡咯烷酮是组合物的约0.90重量％至约1重量％。在一些实施方案中，石杉碱层中的聚乙烯吡咯烷酮是组合物的约1重量％。在其它实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且石杉碱层中聚乙烯吡咯烷酮K30的量是组合物的约1重量％。
在一些实施方案中，石杉碱层中的一种或多种赋形剂是羟丙基甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的组合。在一些实施方案中，石杉碱层中的一种或多种赋形剂是约5重量％至约7重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.5重量％至约1.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，石杉碱层中的一种或多种赋形剂是约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的一些实施方案中，聚合物涂层是包覆石杉碱层的聚丙烯酰胺聚合物或乙基纤维素聚合物层。在一些实施方案中，聚合物涂层是包覆石杉碱层的非聚丙烯酰胺聚合物涂层。在一些实施方案中，聚合物涂层是包覆石杉碱层的增塑乙基纤维素聚合物层。在其它实施方案中，增塑乙基纤维素是
在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约7重量％至约16重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约8重量％至约13重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约7重量％至约12重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约8重量％至约12重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约9重量％至约11重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占组合物的约9重量％至约10重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约8.3重量％至约9.2重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约9.2重量％至约10.1重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约10.1重量％至约11重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约11重量％至约12重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约12重量％至约12.9重量％。在一些实施方案中，增塑乙基纤维素聚合物占药物组合物的约15重量％至约16重量％。
在一些实施方案中，组合物中增塑乙基纤维素聚合物的重量百分比介于7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％和16重量％的下限与16重量％、15重量％、14重量％、13％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％和7重量％的上限之间。
在一些实施方案中，用于口服递送的药物组合物包含：
a)根据本文针对可溶解核心所述的任何实施方案的可溶解核心；
b)包覆所述可溶解核心的根据本文针对石杉碱层、石杉碱或药学上可接受的石杉碱盐所述的任何实施方案的石杉碱层，所述石杉碱层包含石杉碱或药学上可接受的石杉碱盐；以及
c)根据本文所述的任何实施方案的包覆所述石杉碱层的聚合物涂层；以及
d)任选的包覆所述聚合物层并且包含HPMC或Opadry密封涂层的可固化表涂层。
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约74重量％至约86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐和一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；(c)包覆所述石杉碱层的约7重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲。在其它实施方案中，一种或多种赋形剂是羟丙基甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的组合。其它实施方案中，一种或多种赋形剂是约6重量％的羟丙基甲基纤维素与约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约79重量％至约84重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约6重量％的羟丙基甲基纤维素和0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约8重量％至约13重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约80重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约8重量％至约12重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约81重量％至约82重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约10重量％至约11重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约81.5重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)覆盖所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约1重量％的石杉碱或相当于1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约5.9重量％的羟丙基甲基纤维素和约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)覆盖所述石杉碱层的约10.7重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约82重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约9重量％至约10重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)覆盖所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约1重量％的石杉碱或相当于1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)覆盖所述石杉碱层的约9重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
在本发明的一些方面中，根据本文所述的任何实施方案的用于口服递送的药物组合物还包含在石杉碱层与增塑乙基纤维素层之间的密封涂层。
在本发明的一些方面中，根据本文所述的任何实施方案的用于口服递送的药物组合物还包含在所述密封涂层上方的表涂层。在一些实施方案中，表涂层可包括包含HPMC、Surelease或Opadry的可固化组合物。
在本发明的一些方面中，用于口服递送的药物组合物包含：(a)约75重量％至约76重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.9重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.9重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.9重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；(c)包覆所述石杉碱层的密封涂层，所述密封涂层包含约1重量％至约2重量％的羟丙基甲基纤维素；以及(d)包覆所述石杉碱层的约15重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在其它方面中，石杉碱是石杉碱甲，羟丙基甲基纤维素是低粘度羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮是聚乙烯吡咯烷酮K30，并且增塑乙基纤维素是
一些实施方案描述了一种根据本文所述的任何实施方案的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中根据USP 1型溶出装置以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：在2小时后释放约36％的石杉碱，在4小时后释放约63％的石杉碱，在8小时后释放约84％的石杉碱，并且在12小时后释放不少于约89％的石杉碱。在一些实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。
一些实施方案描述了一种根据本文所述的任何实施方案的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中根据USP 1型溶出装置以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：在2小时后释放约46％的石杉碱，在4小时后释放约77％的石杉碱，在8小时后释放约97％的石杉碱，并且在12小时后释放不少于约99％的石杉碱。在一些实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。
本发明的药物组合物被配制用于口服施用，并且可例如呈片剂、喷洒剂、胶囊和丸剂的形式。在一个方面中，根据本文所述的任何实施方案的药物组合物被配制用于以胶囊的形式口服施用。在一些方面中，根据本文所述的任何实施方案的药物组合物被配制用于以片剂的形式口服施用。本发明的组合物可含有另外的无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂和/或赋形剂。此类介质和剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的，并且包括片剂粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
如下文以及在以下实施例中所述，申请人已经表明，本文所述的任何实施方案中描述的组合物和方法具有出人意料的和不可预测的性质。例如，申请人令人惊讶地且出人意料地发现，给予约3.0mg BID至约4.0mg BID剂量的本文所述的石杉碱组合物的患者表现出异常改善的癫痫发作控制。在一些情况下，从2.5mg BID剂量开始，患者显示增加的癫痫发作减少，而没有任何副作用或剂量限制性副作用。在一些情况下，患者显示癫痫发作减少提高约90％或更多、约92％或更多、约95％或更多，并且甚至完全消除癫痫发作。
对于所述研究，申请人使用了如表1中所示的包含惰性核心层、包覆所述核心层的石杉碱层和包覆所述石杉碱层的聚合物层的组合物。
表1
*MCC＝微晶纤维素球
**HPMC＝羟丙基甲基纤维素；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮
根据本文所述的任何实施方案的药物组合物可用于治疗有需要的患者的神经系统病症，包括癫痫发作病症。它们可治疗性地施用以治疗、预防或减缓神经功能障碍的发作速率。一些实施方案描述了治疗神经系统病症和癫痫发作病症的方法。一些实施方案描述用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物治疗神经系统病症的方法，所述神经系统病症选自淀粉样蛋白相关病症如阿尔茨海默病和本文所述的淀粉样蛋白病症、精神病症如图雷特综合征、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌和焦虑病症、强迫症和精神分裂症、发育障碍如脆性X综合征和自闭症、疼痛、药物成瘾如酒精中毒、神经变性疾病如帕金森病和亨廷顿病以及中风和缺血性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、癫痫以及与暴露于神经毒素(包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素)相关或有关的任何病症、症状或效应。
在一些方面中，本发明提供了治疗癫痫发作或癫痫发作病症的方法，所述癫痫发作或癫痫发作病症选自癫痫(包括顽固性癫痫)、全身性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作、失神性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、部分性癫痫发作、伴或不伴有全身性的复杂部分性癫痫发作(例如，局灶性意识受损癫痫发作(FIAS))、兰诺克斯-盖索特综合征、德拉韦综合征和伴有高热癫痫发作附加症的全身性癫痫(GEFS+)。在一些实施方案中，癫痫发作是癫痫。
根据本文所述的任何实施方案的药物组合物可治疗性地施用以治疗、预防或减缓诸如癫痫和癫痫发作的神经元功能障碍的发作速率；或者预防性地施用以保护免于与癫痫相关的进一步癫痫发作或避免或防止与其它病症相关的癫痫发作的发作。例如，根据本文所述的任何实施方案的药物组合物可预防性地施用以减缓或停止患有中风并且具有由于中风而发展癫痫发作的风险的患者的癫痫发作和癫痫的进展。
其它实施方案描述治疗癫痫、顽固性癫痫和FIAS的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物以使癫痫发作的频率降低至少10％的剂量施用，几乎没有副作用。优选地，降低大于约70％、75％、80％、85％、90％、95％，或者癫痫发作被消除。例如，根据本文所述的任何实施方案的药物组合物和方法预防癫痫发作的发展或完全消除癫痫发作。
在其它方面中，本发明提供治疗与暴露于神经毒素(包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素)相关或有关的任何病症、症状或效应的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物的剂量优选不超过15mg/天。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的剂量优选不超过20mg/天。在一些实施方案中，根据本文所述的任何实施方案的每日剂量每天两次施用。在一些实施方案中，剂量是每天两次约1.5mg至每天两次约5.0mg。在一些实施方案中，剂量是每天两次约3.0mg至每天两次约4.0mg。在一些实施方案中，剂量是每天两次约2.75mg、每天两次约3.0mg、每天两次约3.25mg、每天两次约3.50mg、每天两次约3.75mg、每天两次4.0mg、每天两次4.5mg、每天两次4.75mg或每天两次5.0mg。在其它实施方案中，剂量是每天两次5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10mg。
在一些实施方案中，例如，为了治疗与暴露于神经毒素(包括但不限于诸如化学战剂的神经毒素)相关或有关的症状或效应，还可使用每天两次约2.75mg至每天两次约5.0mg、每天两次约3.0mg至每天两次约4.75mg、每天两次约3.25mg至每天两次约4.5mg、每天两次约3.5mg至每天两次约4.25mg、每天两次约3.75mg至每天两次约4.0mg或每天两次约3mg至每天两次约4mg的剂量。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一个或多个调定剂量的石杉碱的改良释放制剂，随后维持剂量的石杉碱的口服改良释放制剂，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率。在一些实施方案中，调定剂量包括约0.5mg BID至约2.5mg BID。在一些实施方案中，调定剂量包括每天两次约0.25mg至每天两次约2.5mg、每天两次约0.5mg至每天两次约2.5mg、每天两次约0.5mg至每天两次约2.0mg、每天两次约0.75mg至每天两次约1.75mg或每天两次约1.0mg至每天两次约1.5mg，以及介于这些值中的任何两个值之间或小于这些值中的任一个值的范围。在一些实施方案中，维持剂量包括约3.0mg BID至约4.0mgBID。在一些实施方案中，维持剂量可包括每天两次约2.75mg至每天两次约5.0mg、每天两次约3.0mg至每天两次约4.75mg、每天两次约3.25mg至每天两次约4.5mg、每天两次约3.5mg至每天两次约4.25mg、每天两次约3.75mg至每天两次约4.0mg或每天两次约3mg至每天两次约4mg，以及介于这些值中的任何两个值之间或小于这些值中的任一个值的范围。在一些实施方案中，调定剂量可包括以下中的一个或多个：每天两次约0.5mg、每天两次约0.75mg、每天两次约1.75mg、每天两次约2.5mg，并且维持剂量可包括以下中的一个或多个：每天两次约2.5mg、每天两次约2.75mg、每天两次约3.0mg、每天两次约3.25mg、每天两次约3.5mg、每天两次约3.75mg和每天两次约4.0mg，以及介于这些值中的任何两个值之间或小于这些值中的任一个的值。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的石杉碱的改良释放制剂。在一些实施方案中，石杉碱的治疗有效量包括约3.0mg至约4.0mg的每日两次剂量。这包括每天两次约2.75mg、每天两次约3.0mg、每天两次约3.25mg、每天两次约3.5mg、每天两次约3.75mg和每天两次约4.0mg，以及介于这些值中的任何两个值之间或小于或大于这些值中的任一个的值。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗选自神经系统病症或癫痫发作病症的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用用于口服递送的药物组合物，所述药物组合物包含：约74重量％至约86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的药学上可接受的石杉碱盐和一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；包覆所述石杉碱层的约7重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱。在一些实施方案中，石杉碱的治疗有效量包括约3.0mg至约4.0mg的每日两次剂量。这包括约2.75mgBID、约3.0mg BID、约3.25mg BID、约3.5mg BID、约3.75mg BID以及约4.0mg BID，以及介于这些值中的任何两个值之间或小于或大于这些值中的任一个的值。
在本文所述的方法的一些实施方案中，癫痫发作病症选自癫痫和局灶性意识受损癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作病症是局灶性意识受损癫痫发作(FIAS)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一个或多个调定剂量的石杉碱的改良释放制剂，随后维持剂量的石杉碱的口服改良释放制剂，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率。在一些实施方案中，以调定剂量施用的石杉碱的改良释放制剂是以维持剂量施用的相同的石杉碱的改良释放制剂。在其它实施方案中，以调定剂量施用的石杉碱的改良释放制剂与以维持剂量施用的石杉碱的改良释放制剂不同。在其它实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。在一些实施方案中，石杉碱的改良释放制剂如图7所示，并且包含可溶解核心；包覆所述可溶解核心的活性石杉碱甲层；包覆所述石杉碱甲层的聚合物涂层；以及任选的包含HPMC或Opadry的可固化表涂层。在其它实施方案中，改良释放石杉碱制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在一些实施方案中，石杉碱的改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物，并且在调定剂量和维持剂量中是相同的药物组合物。在一些实施方案中，石杉碱的口服改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的包含石杉碱甲的药物组合物，并且在调定剂量和维持剂量中是包含石杉碱甲的相同药物组合物。在一些实施方案中，在几天至几周内将剂量从低剂量调定至高剂量，直到达到维持剂量。
一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症或癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括施用选自a.至i.(如下文进一步描述)的至少一种给药方案的第一给药方案和施用选自j.至o.(如下文进一步描述)的至少一种给药方案的第二给药方案，条件是所述第二给药方案从所述第一给药方案递增，并且进一步条件是最后一个给药方案是维持剂量，并且因此将施用持续患者需要其治疗的时间：
a.任选地施用约0.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
b.任选地施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
c.任选地施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
d.任选地施用约1mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
e.任选地施用约1.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
f.任选地施用约1.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
g.任选地施用约1.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
h.任选地施用约2mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
i.任选地施用约2.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
j.任选地施用约2.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
k.任选地施用约3.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
l.任选地施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
m.任选地施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
n.任选地施用约3.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
o.任选地施用约4.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天；
其中a.-o.的石杉碱以改良释放制剂的形式施用。
在其它实施方案中，改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在其它实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。在其它实施方案中，在维持剂量之前的每个剂量施用2天至两周。应理解，至少一种选自a.至i.的给药方案与至少一种选自j.至o.的给药方案的任何组合允许给药方案的任何组合，并且因此描述最少两种给药方案(比维持剂量低的1个初始剂量和1个维持剂量)和最多14个给药方案(a.至i.的递增给药方案和维持剂量j.至n)。
在一些实施方案中，所述方法包括施用选自以下的任何给药方案(其中最后指定的剂量是维持剂量)：
在一些实施方案中，所述方法包括：
a.施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天。
b.施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天。
c.施用约1.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天。
d.施用约3.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天。
在一些实施方案中，步骤d.施用持续患者需要治疗的时间。
在一些实施方案中，所述方法在步骤d.之后还包括：
e.施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续所述患者需要的时间。
在一些实施方案中，所述方法在步骤d.之后还包括：
e.施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
f.施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
在一些实施方案中，所述方法在步骤d.之后还包括：
e.施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
f.施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
g.施用约3.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续所述患者需要的时间。
在一些实施方案中，所述方法在步骤d.之后还包括：
e.施用约3.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
f.施用约3.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
g.施用约3.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少2天；
h.施用约4.0mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续所述患者需要的时间。
本公开的一些实施方案涉及一种治疗有需要的患者的神经系统病症或癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况和/或降低的癫痫发作频率，所述方法包括施用石杉碱甲的改良释放制剂(4F1/4F2)，其中石杉碱甲的改良释放制剂以对于以下选择的剂量血浆中石杉碱的C
在其它实施方案中，改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的神经系统病症或癫痫发作病症的方法，其中所述患者具有较好的副作用概况，所述方法包括施用石杉碱甲的改良释放制剂，其中石杉碱的改良释放制剂的特征在于，当以治疗有效剂量施用时血浆中石杉碱的Css为约0.6ng/mL至约12ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约2ng/mL至约12ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约4ng/mL至约12ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约6ng/mL至约12ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约4ng/mL至约10ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约4ng/mL至约8ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约6.4ng/mL至约10ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是约8ng/mL。在一些实施方案中，当以治疗有效剂量施用时，血浆中石杉碱的Css是至少8ng/mL。在其它实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。在其它实施方案中，改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。
本公开的一些实施方案涉及一种治疗神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用石杉碱的改良释放制剂。在一些实施方案中，石杉碱是石杉碱甲。在一些实施方案中，石杉碱的改良释放制剂是根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在一些实施方案中，改良石杉碱制剂是制剂4F1/4F2。
本发明的药物组合物可与一种或多种其它治疗剂组合施用。可与本发明的组合物共同施用的治疗剂的选择将部分取决于所治疗的疾患。例如，本发明的化合物可与用于治疗通常与癫痫或癫痫发作相关的其它症状和副作用(如昏厥、疲劳、肌肉痉挛、先兆、健忘症、焦虑症、抑郁症、头痛、嗜睡或神志恍惚)的其它剂组合使用，所述其它剂如对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、邻甲苯海明、替扎尼定、巴氯芬、丹曲林、地西泮、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪、羟嗪、普萘洛尔、加巴喷丁、普瑞巴林、阿普唑仑、氯硝西泮、利眠宁、劳拉西泮、丁螺环酮、莫达非尼、阿莫达非尼、乙琥胺、丙戊酸、左乙拉西坦、拉科酰胺、艾司利卡西平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、托吡酯、CGRP抑制剂、氟桂利嗪、大麻素和/或拉莫三嗪。
可在根据本文所述的任何实施方案的石杉碱药物组合物的施用之前、同时或之后施用此类其它治疗剂。
实施例
虽然已参考本发明的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明，但是其它型式也是可能的。因此，随附权利要求书的精神和范围不应限于包括在本说明书内的描述和优选型式。本发明的各方面将参考以下非限制性实施例来说明。以下实施例仅出于说明性目的并且不应解释为以任何方式限制本发明。
使用口服药物组合物4D进行了单中心的现场/门诊剂量递增研究。在8名受试者的群组(制剂4D)中每天两次(BID)向健康志愿者给药，以评估血浆水平、安全性并允许在向任何后续受试者给药前进行必要的给药改变。所述研究是在剂量开始和剂量递增时在现场环境进行以评估安全性，并用于常规实验室和药代动力学分析的样本采集。受试者出院，并且工作人员通过每天两次电话监测BID给药的依从性。初始剂量是0.5mg BID，每2-3天剂量递增，直到观察到最大耐受剂量或获得最大2.5BID剂量。工作人员可酌情决定改变初始剂量和递增速率，以确保受试者的安全。
研究终点：血浆浓度数据用于生物利用度评估。获得的药代动力学参数包括：曲线下面积(AUC)、最大血浆浓度(Cmax)和Cmax的时间(Tmax)。
基于不良事件的发生以及研究指定的生命体征、神经系统和身体检查、ECG评价和临床实验室研究的结果，评估了安全性和耐受性参数。
给药时间表如下：
群组1和2(制剂4D)：
群组3(制剂4D)：
群组4(制剂4D)：
群组5和6(制剂4E)：
在整个研究中，对于群组1-4，在住院日的剂量调定时获取的血浆水平在图3中示出。血浆抽取在整个剂量调定时间表中发生，以评估总体血浆浓度。时间＝0代表对应于给药时间表的调定日的给药前基线。平均值反映了对于8名受试者获得的所有数据。改变群组3和4的初始给药时间表，以适应较慢的调定(0.25mg剂量增量)。
在整个研究期间在特定剂量下在住院日获取的平均血浆水平的图在图4中示出。药代动力学建模预测8.4ng/mL的平均血浆水平(Css)在50％的患者中实现100％的癫痫发作保护(相当于约1.1-1.25mg BID的给药)。
当与立即释放制剂相比时，即使用先前使用的剂量的两倍，所述研究中的组合物也产生有利的药代动力学概况，证明每天两次给药并且证明不良事件的显著减少。药代动力学建模准确地预测整个剂量调定的剂量-暴露关系。
不良事件是轻度和短暂的。测试表明，可实现预计用于显著癫痫发作控制的剂量的大约两倍；按每天两次时间表给予产生远远更高的、稳定的石杉碱甲血浆水平，并且达到预计在患有成人和儿童顽固性癫痫的患者中提供显著癫痫发作保护的药物血浆水平。
这项研究的目的是在使用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物的住院和门诊研究中检查安全性信号并证明在用石杉碱的改良释放制剂作为附加疗法治疗的患有FIAS的成人中癫痫发作减少。在一些实施方案中，药物组合物是4F1或4F2。
每位参与者的剂量施用将以0.25mg BID开始，每4天逐步递增至最大耐受剂量或1.75mg BID的目标剂量。在剂量递增期间不能耐受剂量的参与者将其剂量降低至先前可耐受剂量；如果不能耐受较低剂量，则参与者将退出研究。
16名参与者将被纳入并完成研究。
此研究是在患有频繁的局灶性意识受损癫痫发作的其它方面健康的参与者中进行的单中心、多位点、开放标签的附加研究。
已签署知情同意书的18岁及18岁以上的经预审的符合条件的参与者将被纳入研究。所述研究将包括96小时的基线连续VEM期、一个月的门诊剂量递增治疗期、随后第二96小时的连续VEM治疗期。
在基线期的第1天(在完成身体和神经系统检查、生命体征、心电图(ECG)、用于CBC和化学反应的血液样品、用于标准尿液分析(包括肌酐和电解质)的尿液样品收集)，将开始每日癫痫发作计数并将通过带有标准引线放置的VEM收集。参与者将如由其治疗医师确定继续接受稳定的抗惊厥治疗方案。在完成基线期(5天住院VEM)后，经历至少5次局灶性意识受损癫痫发作的参与者将立即纳入治疗。他们将开始改良释放石杉碱的剂量递增至3.0mgBID、4.0mg BID的目标剂量或最大耐受剂量。改良释放石杉碱将在28天内调定，每4天递增。在达到目标剂量或最大耐受剂量后，参与者将开始96小时的住院VEM治疗期。在住院VEM治疗期之后，参与者将根据研究人员的判断，可选择进一步递增剂量，直至最大耐受剂量或完全消除癫痫发作的剂量，并对于剩余门诊患者调定期维持所述剂量。对于门诊调定期的持续时间，将保持每日癫痫发作日记，其中参与者或护理人员应注明癫痫发作类型和一天中的时间。不能达到3.0mg BID或4.0mg BID的目标剂量的参与者将被降低剂量至先前可耐受剂量。如果不能忍受较低剂量，则参与者可退出研究。将每天(每12小时)向参与者给药2次改良释放石杉碱，在早晨和晚上进行施用。除非患者选择参加开放标签延长期(在此期间他们将继续记录癫痫发作日记并将定期进行安全性评估)，否则参与者将在住院VEM的最后一天停用制剂4F1/4F2。
将在选定的门诊和住院研究日抽取用于药理学的血液样品。在整个研究过程中将记录不良事件(AE)和并行药物的使用。
接受至少一个剂量的研究产品的所有参与者将被包括在安全性分析中，所述安全性分析包括生命体征、临床实验室测试、身体和神经系统检查、心电图和不良事件监测。
终点：
·主要功效变量：在基线(治疗前)与评价(治疗时)VEM期之间平均每日癫痫发作计数减少。
·次要功效变量：
·与评价VEM期(治疗时)相比，平均每日癫痫发作计数自基线VEM期的减少百分比
·与调定治疗期的最后一周相比，平均癫痫发作次数自基线期(筛选/回顾性日记)的减少百分比
·被认为是治疗应答者的参与者的百分比,所述治疗应答者定义为与VEM治疗评价期相比，癫痫发作从基线VEM期减少≥25％、≥50％、≥75％、≥90％的那些参与者
·在延长期内的1、3、6、12个月，平均癫痫发作次数与基线/回顾性日记相比的减少百分比
·癫痫发作减少100％的受试者的比例
·需要不同剂量的急救药物的受试者的比例
血浆浓度数据将用于确定剂量、血浆水平和癫痫发作效应关系。
尿液样品将进行标准尿液分析，测试药物消除和潜在代谢产物的存在。
迄今为止，三名患者已接受如图5所述的剂量调定，图5还示出相关的平均血浆浓度。
图6A和图6B示出来自FIAS试验的血浆值对癫痫发作的图，与癫痫发作计数相关以评估减少癫痫发作的暴露效应。所述图代表早晨剂量后4小时(Tmax)进行的单次PK绘制，并且癫痫发作计数是基于28天时间段。所述图表明暴露与预防癫痫发作之间存在明显的相关性。
受试者1001、1002和2001的基线对3mg BID的延长期剂量的癫痫发作计数在以下表2中示出。
表2
本文所述的药物组合物通常可如下制备：
i.利用流化床包覆设备(或类似的包覆颗粒制造设备)，使用标准程序和操作条件来制造包覆颗粒。这些程序包括：
ii.制备用于制造改良释放颗粒的溶液，例如含有石杉碱、粘合剂、抗结块剂等的溶液。
iii.将未包覆的核心负载到流化床中
iv.将所有操作参数喷嘴、压力调整至适当的范围，以适合适当的批次大小和所使用的设备
v.加工包覆的粒料以除去在所需粒度分布之外的附聚物或细颗粒。
一种例示性工艺包括：
1.溶液制备
a.将预定量的蒸馏水加热至70℃。
b.通过搅拌将石杉碱溶解在无水乙醇中。
c.在必要时，在连续搅拌下将HPMC添加到加热的水中。
d.将另一分配量的蒸馏水添加到上述溶液中；持续搅拌直到粉末完全溶解。
e.将PVP添加到HPMC溶液中，并同样地通过连续搅拌使其溶解。
f.将HMPC/PVP溶液与石杉碱乙醇溶液合并。使用蒸馏水冲洗容器，且小心地倒入溶液中直到最终重量达到目标，并继续搅拌5分钟。
2.药物层包覆
将所需大小的蔗糖球转移到流化床加工器中，并且将1.f.的上述石杉碱溶液在35℃-45℃的产品温度下包覆到蔗糖球上。
3.持续释放层包覆
使用上述相同的产品温度范围，将预先制备的增塑乙基纤维素溶液包覆到所得石杉碱负载的糖球上，直到达到理论重量增加目标。
4.表涂层包覆
可如上所述在持续释放层涂层的顶部上施加HPMC或Opadry的表层涂层。
机译： 使用更高剂量的改良发布的石杉碱制剂
机译： 使用更高剂量的改良发布的石杉碱制剂
机译： 石杉碱的改进的释放药物成分及其使用方法
