扩散增强化合物及其在血栓清除术和栓子清除术及其他血管疾病程序中的用途

摘要

本发明涉及用于快速治疗由血栓形成或栓塞引起的病症例如心肌梗塞或中风的新方法。具体地，本发明涉及扩散增强化合物及其与栓子清除术和血栓清除术或其他治疗缺血的程序的用途。

说明书

本申请要求2018年7月30日提交的美国临时申请62/712,012的优先权，其整体通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于快速治疗由血栓形成(thrombosis)或栓塞(embolism)引起的病症例如心肌梗塞或中风(脑梗塞)的新方法。具体地，本发明涉及扩散增强化合物及其与栓子清除术(embolectomy)和血栓清除术(thrombectomy)或其他用于治疗缺血的程序中的用途。

发明背景

血栓形成是血管中血凝块的形成或存在。所述血管可以是任何静脉或动脉，例如在深静脉血栓形成或冠状动脉(动脉)血栓形成中。血凝块本身被称为血栓。血栓是未受伤或轻度受伤的血管中止血过程的不适当激活。大血管中的血栓(附壁血栓)会减少通过所述血管的血流量。在小血管(闭塞性血栓)中，血流可能被完全切断，导致所述血管供应的组织死亡(梗塞)。如果血栓脱落并自由漂浮，则称为栓子。栓子最常见的类型是由血栓形成生成的血凝块，其中血栓已经破裂并然后在血液流中运输。

栓子是不正常的物质团块(其可以是固体、液体或气体，但通常是凝块)，其携带在血液流中从循环的一部分到另一部分，导致血管的阻塞(闭塞)，这导致缺乏氧气供应(缺血)，并最后导致栓子下游组织的梗塞。半暗带是围绕缺血事件如血栓形成或栓塞性中风的区域。事件发生后，血流立即局部减少并因此氧气运输局部减少，导致原始损伤部位附近的细胞缺氧。

栓子可在两个区域形成并因此影响组织：i)心脏或主要动脉的左侧形成动脉栓子-它们影响身体组织，但不影响肺部，通常在大脑和上下肢的小血管中；以及ii)静脉栓子出现在静脉中(例如由深静脉血栓形成或DVT形成的栓子)，并且这些栓子影响肺部(肺栓塞)。

某些情况增加血凝块发展的风险，包括房颤(心律失常的一种形式)、心脏瓣膜置换、最近的心脏病发作、长时间不活动(参见下文的深静脉血栓形成)以及遗传或疾病相关的凝血能力缺陷。

预防和治疗血凝块降低中风、心脏病发作和肺栓塞的风险。肝素和华法林(warfarin)常用来抑制现有血栓的形成和生长；它们能够通过抑制维生素K环氧还原酶(一种形成成熟凝血因子所需的酶)来减少血液凝结。

栓子清除术和血栓清除术

血栓清除术和栓子清除术是应急程序。术语栓子清除术和血栓清除术有时可以互换使用，但是两者之间有一些区别。要了解如何进行血栓清除术或栓子清除术，重要的是要了解为什么要进行它们。

血栓形成(闭塞)是血管中血凝块的形成或存在。所述血管可以是任何静脉或动脉，例如在深静脉血栓形成或冠状动脉(动脉)血栓形成中。由于疾病等各种因素，血管中会形成血凝块。

血栓通常是固定的实体凝块。最常见的栓子类型是当所述血凝块的一部分或全部脱落并开始游走经过循环系统时。这些血凝块可能带来严重甚至致命的风险。

栓塞是指栓子(一种造成阻塞的材料部分)在血管内的沉积。栓子可以是血凝块、脂肪小球(引起脂肪栓塞)、气泡或其他气体(引起气体栓塞)或异物。栓塞可以导致受影响血管中的部分或全部血流阻塞。这种阻塞(血管闭塞)可以影响到远离栓子起源的身体部位。栓子是一块血栓的栓塞称为血栓栓塞。

当动脉被血栓或栓子梗阻时，称为血栓栓塞或栓塞。栓塞的类型包括：

·血栓栓塞–由血凝块在血管中形成，所述血凝块已从另一个部位脱落并通过血液流携带

·胆固醇栓塞–动脉粥样硬化斑块导致的血管阻塞

·脂肪栓塞–由脂肪或骨折引起的血管阻塞

·空气栓塞–由气态物质(例如气泡)梗阻血管

·败血症性栓塞–含细菌的脓性血管阻塞

·组织栓塞–体内天然组织形成的血管阻塞

·异物栓塞–非身体天然产生的血管阻塞

·羊水栓塞–由进入母亲血液流的羊水、胎儿细胞、头发或其他碎屑形成的血管梗阻

血栓清除术是去除血栓并且栓子清除术是去除栓子。如本文所用，术语血栓清除术和栓子清除术不包括溶栓。

栓子清除术和血栓清除术的类型

栓子清除术和血栓清除术有两种主要类型，具体取决于需要治疗的血管和病况的严重程度。这些是：

基于导管的程序

基于导管的程序设计将小管穿过一个小切口进入血凝块部位。使用特殊器械通过球囊栓子清除术或抽吸栓子清除术去除血凝块。球囊栓子清除术是通过将一端连接有球囊的导管插入静脉来完成的。抽吸栓子清除术是通过使用吸力从静脉中去除血栓来进行的。

开放性手术

开放性手术涉及在穿过血管的血凝块区域形成较大的切口以将其去除。开放性手术较少见，但有时是紧急情况下挽救器官或在其他情况下的最佳选择。

溶栓

溶栓是使用药物溶解血凝块。FDA唯一批准的缺血性中风的治疗是组织纤溶酶原激活剂(tPA，也称为IV rtPA，通过在手臂上IV给药)。tPA发挥作用是通过溶解血凝块并改善血流向大脑缺乏血流的部分。如果在3小时内(以及某些符合条件的患者中长达4.5小时)施用，tPA可提高中风恢复的机会。大量的中风受害者没有及时去医院接受tPA治疗。

组织纤溶酶原激活剂是一种蛋白溶栓剂(破坏凝块的药物)。它被批准用于某些患有心脏病或中风的患者。药物能够溶解导致大多数心脏病发作和中风的血凝块。tPA是美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration)唯一批准用于急性(紧急)缺血性中风治疗的药物。特别是，它被批准用于在症状开始后的头三个小时内治疗缺血性中风。

如果及时给药，tPA可以显著降低缺血性中风的影响并减少永久性残疾。但是，开始tPA治疗的时间通常会发生延迟，因为当患者出现中风样症状时，尚不能立即看出中风是由血凝块(缺血性中风)引起的还是由血管破裂(出血性中风)引起的。tPA仅可被给药于缺血性中风；因此，必须在施用tPA之前确定中风的类型。

尽管所有中风中有80％以上是缺血性中风，但tPA或任何溶栓剂不能立即给药，因为它可能导致出血性中风产生更严重的后果。确定给定患者是否患有出血性或缺血性中风是一项耗时的诊断，其作为立即治疗的“大门”。这样，加上必须在首次症状的3小时内(在某些情况下为4.5小时内)给予tPA的事实，导致仅一小部分中风患者接受了tPA。

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缺血性中风

对于给定的单独的血管，流向脑组织的血流可能会以两种方式被阻断：i)血管内部堵塞(缺血性中风)，或ii)血管破裂，导致血液泄漏到大脑中(出血性中风)。当至大脑的动脉阻塞时发生缺血性中风。大脑依靠其动脉从心脏和肺部带来新鲜血液。血液将氧气和营养物质带到大脑，并带走二氧化碳和细胞废物。如果动脉阻塞，脑细胞(神经元)将无法产生足够的能量，并最终将停止工作。如果动脉阻塞超过几分钟，则脑细胞可能死亡。这就是为什么立即医疗至关重要。

缺血性中风约占所有中风病例的87％(其余为出血性中风)。缺血性中风的基本条件是在血管壁内侧形成脂肪沉积。这种情况称为动脉粥样硬化。

缺血性中风可以由几种不同类型的疾病引起。最常见的问题是颈部或头部的动脉变窄。这通常是由动脉粥样硬化或逐渐的胆固醇沉积引起的。如果动脉变得太窄，血细胞可以聚集并形成血凝块。这些血凝块可以阻塞形成它们处的动脉(血栓形成)，或者可以脱落并困在靠近大脑的动脉内(栓塞)。中风的另一个原因是心脏中的血凝块，这可以是由于心律不齐(例如心房颤动)、心脏病发作或心脏瓣膜异常而引起的。尽管这些是缺血性中风的最常见原因，还有许多其他可能的原因。示例包括江湖药(street drugs)的使用，颈部血管的外伤或凝血障碍。

缺血性中风可分为两种主要类型：血栓型和栓子型。当患病或受损的脑动脉被脑内血凝块的形成所阻塞时，就会发生血栓型中风。临床上称为脑血栓或脑梗塞，这类事件几乎占所有中风的50％。脑血栓形成也可分为与脑内阻塞位置相关的额外两类：大血管血栓形成和小血管血栓形成。大血管血栓形成是在大脑较大的供血动脉之一(例如颈动脉或脑中动脉)中阻塞时使用的术语，而小血管血栓形成涉及大脑较小，但更深，穿透性动脉的一个(或多个)。后一种类型中风也称为腔隙性中风。

栓子型中风或脑栓塞也是由动脉内的凝块引起的，但在这种情况下，凝块(或栓子)在大脑本身以外的其他地方形成。这些栓子通常会从心脏游走到血液流，直到它们沉积并且无法进一步游走。这自然限制血液流向大脑，并导致几乎是即时的身体和神经性缺陷。

急性缺血性中风是一种潜在的破坏性疾病，绝大多数患者未经治疗。据估计，每年急性缺血性中风在美国会影响700,000名以上的患者，且在全球范围内会影响1,500万名以上的患者。需要可以减少与急性缺血性中风有关的临床缺陷的新方法。

缺血性中风的主要治疗手段长期以来是组织纤溶酶原激活剂，或tPA——一种由美国食品药品监督管理局于1996年批准的破坏凝块药物，其必须在4.5小时内静脉内给药才能有效。

缺血性中风的血管内程序

机械血栓清除术(mechanical thrombectomy)是这样的程序，其中受过训练的医生尝试通过将称为支架取拴器的有线笼式装置送入到大脑中阻塞的血管的部位来去除大血凝块。为了清除脑凝块，医生将导管穿过腹股沟的动脉到达大脑中阻塞的动脉。支架打开并抓住凝块，使得医生可以将支架与被困的凝块移除。也可以使用特殊的吸力管(suctiontubes)。所述程序有利地在急性中风症状的六个小时内完成。

在一系列近期研究发现支架取拴器(stent retrievers)或“支架取拴器(stentrievers)”提高某些患者将存活并恢复正常功能的几率后，美国心脏协会强烈推荐它们。

支架取拴器正在美国各地的医院中使用，包括所有90个综合性中风中心。FDA在2012年批准两种支架取拴装置：由Minneapolis-based Medtronic制造的Solitaire和由密歇根州的Stryker Corporation of Kalamazoo制造的Trevo。这些较新的凝块抓取支架比类似开瓶器的旧装置更安全且更有效。

FDA批准以下四种装置用于急性缺血性中风的血管内治疗：

Merci取栓器(Concentric Medical,Mountain View,CA)：开瓶器状的装置，其捕获并吸收凝块

半暗带系统(Penumbra,Alameda,CA)：使用抽吸和抽取两者。

Solitaire FR血运重建(revascularization)装置(Covidien,Dublin,Ireland)：支架取栓器(stent retriever)系统；其结合恢复血流和取出凝块的能力

Trevo(Concentric Medical,Mountain View,CA)：支架取拴器系统

在脑缺血机械性取栓(MERCI)1初步试验(一项针对Merci取拴系统的研究)中，28名患者中有12例中成功再通。在第二项MERCI研究中，使用装置的48％的患者实现再通。从所有主要的脑动脉中成功取出凝块；然而，大脑中动脉的再通率最低。

Multi MERCI试验使用较新代的同心取栓装置(L5)。在大约55％的未接受t-PA的患者和68％给予t-PA的患者中显示再通。静脉内t-PA疗法失败的患者中有73％在机械栓子清除术后再通。基于这些结果，FDA批准不符合静脉内纤溶的条件或静脉内纤溶失败的患者使用MERCI装置。

在一项半暗带系统的试验中有23名在症状出现8小时内的患者，其中在所有21个治疗过的血管中均完成了2或3级心肌梗塞溶栓(TIMI)的血运重建。血管曲折妨碍3名患者使用所述装置。

支架取栓系统的最新试验表明，其在再灌注中的优势超过原始Merci系统。在Solitaire血流恢复装置与Merci取拴器治疗急性缺血性中风患者(SWIFT)研究(纳入113名患有中度或重度中风的在症状出现后的8小时内的对象)中，Solitaire FR系统在61％的患者中显示成功的血运重建(TIMI 2-3流量)，相比之下使用Merci系统治疗的24％的患者中显示成功的血运重建。Solitaire FR组的患者良好的90天临床结局率也高于Merci组中的那些(分别为58％相对于33％)。

一项类似的研究(将Trevo与Merci取拴器用于急性缺血性中风中的大血管闭塞的血栓清除术血运重建术(TREVO 2)试验)报告了使用Trevor支架取栓器的患者中的86％成功再灌注(TIMI 2-3流量)，相比之下Merci组中60％成功再灌注。Trevo组中在90天时的良好临床结局率也高于Merci组中(分别为40％相对于22％)。

2017年美国心脏协会/美国中风协会对患有急性缺血性中风的患者的紧急治疗指南将某些患者的机械凝块清除时间限制从6小时延长至至多24小时。新指南建议对中风后6至16小时的符合条件的患者进行血栓清除术。

心脏病发作/心肌梗塞

当供应给心脏的氧气量少于心脏所需的氧气量时，就会发生心脏病发作或心肌梗塞(MI)。早在1912年，名叫Herrick的医生发现心肌梗塞(心脏病发作)是由冠状动脉血栓形成引起的。血栓形成通常与受累动脉的剥离(内壁撕裂)有关，这是由于预先存在的血管疾病引起的。剥离导致血小板聚集的激活，并导致凝块(血栓)形成。当血管的暂时或长期闭塞导致血液和氧气不足量到达心肌的相关部分时，发生心脏病发作。

自从20世纪80年代适当的药物治疗问世以来，抗血小板疗法和溶栓疗法已成为急性心脏病发作治疗不可或缺的部分。当与纯基于药物的疗法相比，冠状动脉再通术是一种优越的治疗策略，这一事实自20世纪90年代中期以来就已为人所知，并已导致为急性心脏病发作患者引入24小时紧急护理。

STEMI或ST抬高型心肌梗塞是由心脏动脉(冠状动脉)突然完全(100％)阻塞引起的。非STEMI通常是由严重变窄的动脉引起的，但通常动脉不会完全阻塞。诊断最初是通过心电图(ECG或EKG)进行的。

心脏病发作的血管内程序

经皮冠状动脉介入术(PCI，以前称为带支架的血管成形术)是一种非手术性程序，其使用导管(一种细细的软管)放置称为支架的小结构，以打开由斑块堆积而变窄的心脏中的血管(这种情况被认为是动脉粥样硬化)。PCI可改善血液流动，从而减少与心脏有关的胸痛(心绞痛)。

·将导管插入腹股沟或手臂中的血管。

·使用称为荧光检查的特殊类型X射线，将导管穿过血管到达心脏冠状动脉变窄处。

·当尖端就位时，将覆盖有支架的球囊尖端充气。

·球囊尖端压缩斑块并扩张支架。

·一旦斑块被压缩并且支架就位，就将球囊放气并抽出。

·支架留在动脉中，使其保持打开状态。

经皮冠状动脉介入始于经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)，所述术语仍在文献中发现。

肺栓塞

肺栓塞是肺中主要血管(动脉)的突然阻塞(通常是由血凝块)。在大多数情况下，血凝块很小且不致命，但它们会损害肺部。但是，如果血凝块大并且阻止血液流向肺部，它可以是致命的。

患有肺栓塞(由静脉栓塞形成)的患者中进行手术或导管栓子清除术。栓子清除术用于尽管进行了支持性护理但仍持续休克的患者和对溶栓疗法有绝对禁忌症的患者。在严重的肺栓塞中，导管栓子清除术是可以挽救生命的程序。

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类胡萝卜素是由类异戊二烯单元组成的一类碳氢化合物。分子的主链由共轭的碳-碳双键和单键组成，且可以具有侧基。已知类胡萝卜素(如藏红花酸和反式藏花酸钠(TSC))提高水中的氧气扩散性。

美国专利号6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)及其用途。专利涵盖了TSC的多种用途，例如改善氧气的扩散性和出血性休克的治疗。

美国专利7,759,506涉及用于制备包括双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)的双极性反式类胡萝卜素(BTC)的合成方法，以及使用它们的方法。

美国专利8,030,350涉及改进的BTC合成方法和BTC的新用途。

美国专利8,293,804涉及双极性反式类胡萝卜素作为预治疗的用途和治疗外周血管疾病中的用途。

美国专利8,206,751涉及新型的增强小分子扩散的疗法。

美国申请系列号12/801,726涉及扩散增强化合物及其单独使用或与溶栓剂一起使用的用途。

发明内容

本发明涉及一种治疗怀疑患有栓塞或血栓形成或梗塞的患者的方法，包括：a)在第一栓塞或血栓形成症状后尽快向所述患者施用扩散增强化合物，b)确定所述患者是否患有栓塞或血栓形成，并且如果确定是，c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术。栓子清除术或血栓清除术是基于导管的血管内程序，或手术性的栓子清除术或血栓清除术。在血管内程序中，通常将网状支架装置放置在血管中以支撑血管并保持其打开。基于导管的血栓清除术可涉及球囊导管(Fogarty导管)，其插入血管并通过凝块。然后将球囊充气，并然后从血管中抽取凝块。导管可涉及血凝块的抽吸/吸入。另一个导管系统使用盐水喷射器，其使用伯努利效应使凝块脱落并去除。其他类型的血栓清除术或栓子清除术导管使用取凝块器(clot retriever)、圈套样装置(snare-like device)、基于激光的装置或超声装置机械地破坏凝块。任选地，方法包括在确定患者患有栓塞或血栓形成后施用溶栓剂(例如tPA)。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

如本文所用，短语“确定”是指接收到所讨论病况的存在的确定性外部表现。

本发明还涉及一种治疗患有(无步骤b))或怀疑患有(包括步骤b))缺血性中风的患者的方法，包括：

a)在首次中风症状的6个小时(有利地为2个小时或更短)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否患有缺血性中风，且如果确认是(诊断为缺血性中风)，

c)对所述患者进行基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术。

栓子清除术或血栓清除术用以下进行：取凝块器，包括支架取拴器或带有可拉出凝块的球囊的装置；抽吸/吸入装置，包括流变装置；基于超声波的装置；基于激光的装置；或圈套样装置。任选地，方法进一步包括在步骤b)之后施用溶栓剂，其中确定中风是缺血性的。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有中风的患者的方法，其中中风是缺血性中风还是出血性中风是未知的，包括：

a)在首次中风症状的6个小时(有利地为2个小时)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定中风是否为缺血性中风，且如果确定是，

c)对所述患者进行基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术(例如，使用支架取栓器或抽吸装置(aspiration device))。

栓子清除术或血栓清除术通常用以下进行：取凝块器，包括支架取拴器或带有可拉出凝块的球囊的装置；抽吸/吸入装置，包括流变装置；基于超声波的装置；基于激光的装置；或圈套样装置。任选地，方法进一步包括在步骤b)之后施用溶栓剂，其中确定中风是缺血性的。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有出血性中风的患者的方法，包括：

a)在首次中风症状的6个小时(有利地为2个小时)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)在所述患者的脑出血部位插入线圈或夹住动脉。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有(无步骤b))或怀疑患有(包括步骤b))心肌梗塞(MI)的患者的方法，包括：

a)在首次MI症状的6个小时(有利地为2个小时)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。

任选地，在进行PCI之前去除引起MI的凝块(例如通过抽吸或激光)。任选地，步骤c)包括旋转或激光斑块清除和/或近距离放射疗法。任选地，在确定患者患有心肌梗塞之后，施用诸如tPA的溶栓剂。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有(无步骤b))或怀疑患有(包括步骤b))心肌梗塞的患者的方法，包括：

a)在首次MI症状的6个小时(有利地为2个小时)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)进行基于导管的血管内血栓清除术。

通常，血栓清除术是抽吸血栓清除术、激光血栓清除术或机械血栓清除术(例如，流变或旋转切割器)。任选地，所述方法包括步骤d)插入支架，或进行旋转或激光斑块清除，和/或近距离放射疗法。任选地，在确定患者患有心肌梗塞之后并且在步骤c)之前，施用诸如tPA的溶栓剂。方法可用于STEMI或NSTEMI MI。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有(无步骤b))或怀疑患有(包括步骤b))肺栓塞的患者的方法，包括：

a)在首次肺栓塞症状的4个小时(有利地为2个小时)内向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否患有肺栓塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行基于导管的血管内栓子清除术。

通常，栓子清除术是抽吸栓子清除术、激光栓子清除术或机械栓子清除术。任选地，在确定患者患有肺栓塞之后并且在步骤c)之前也施用溶栓剂。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

本发明还涉及一种治疗患有(无步骤b))或怀疑患有(包括步骤b))深静脉血栓形成的患者的方法，包括

a)有利地在首次深静脉血栓形成症状的4小时(更有利地是2小时)内尽快向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否具有深静脉血栓形成，且如果确定是，以及c)对所述患者进行基于导管的血管内血栓清除术。

通常，血栓清除术是抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或机械血栓清除术。任选地，在确定患者具有深静脉血栓形成后，施用溶栓剂。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗具有(无步骤b))或怀疑具有(包括步骤b))外周动脉中的血凝块的患者方法，包括：

a)在首次外周动脉中的血凝块症状的2小时内，向所述患者施用扩散增强化合物，

b)确定所述患者是否具有外周动脉中的血凝块，且如果确定是，

c)对所述患者进行基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术。

通常，血栓清除术或栓子清除术是抽吸血栓清除术或栓子清除术、激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术。任选地，在步骤b)之后施用溶栓剂。在另一个实施方案中，步骤c)被导管定向溶栓代替。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种在患者中减少栓塞或血栓形成的半暗带中细胞死亡的方法，包括：

a)在栓塞或血栓形成的首次症状的2小时内，向所述患者施用扩散增强化合物，以及

b)对所述患者进行基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术。

如果栓塞或血栓形成在脑中，则栓子清除术有利地通过支架取栓器或通过抽吸来进行。任选地，在步骤a)之后和步骤b)之前施用诸如tPA的溶栓剂。

在上述方法中的任何一个中，扩散增强化合物是双极性反式类胡萝卜素，有利地为双极性反式类胡萝卜素盐(例如TSC)。在又一个实施方案中，反式类胡萝卜素盐与环糊精一起配制。扩散增强化合物有利地IV或IM施用。如果扩散增强化合物是TSC，则使用约0.05-2.5mg/kg的剂量，有利地使用约0.2-2mg/kg的剂量。

在以上方法中使用的溶栓剂有利地选自tPA、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶、链激酶和尿激酶。溶栓剂可以IV施用(输注或推注)或通过导管定向溶栓施用。

在所有上述方法中，扩散增强化合物在症状出现后的120分钟内、90分钟内、60分钟内或最有利地30分钟内施用。

尽管如果在栓塞或血栓形成发生后尽快进行栓子清除术或血栓清除术是有益的(有利地为在4小时内，更有利地是在120分钟之内、90分钟之内或甚至60分钟之内)，但是如果在症状开始的4小时内施用所述扩散增强化合物，可以在症状出现的12小时内或甚至24小时内进行栓子清除术或血栓清除术。在另一个实施方案中，如果在症状出现的3小时内施用扩散促进化合物，则在症状出现的9小时内进行栓子清除术或血栓清除术。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种治疗怀疑患有栓塞或血栓形成或梗塞的患者的方法，所述方法包括在首次栓塞或血栓形成症状的60分钟内、45分钟内或最有利的30分钟内通过IV或IM注射向所述患者施用扩散促进化合物例如TSC。

本发明还涉及一种试剂盒，其包括具有扩散增强化合物例如TSC(可以是冻干的)的第一小瓶，具有稀释剂例如注射用水的第二小瓶和用于施用的注射器。所述试剂盒可用于本文所述的任何方法(例如，上述方法的任一项或方法1-10的任一项及以下等等)。

本发明还包括一种试剂盒，其包括：

a)包含扩散增强化合物(例如TSC)的容器，以及

b)关于通过以约0.05-2.5mg/kg的剂量向患者施用扩散增强化合物(有利地在症状出现的90分钟之内)来使用扩散增强化合物治疗患有或怀疑患有血栓形成或栓塞(例如，缺血性中风、心脏病发作、肺栓塞)或出血(例如，出血性中风)的患者的说明。所述试剂盒可用于本文所述的任何方法(例如，上述方法的任一项或方法1-10的任一项及以下等等)。

另外，本发明涉及一种双腔容器或注射器，其用于分别保持在两个腔中(并刚好在施用前组合)：a)固体，特别是扩散增强化合物例如TSC的冻干物，和b)其液体重构(reconstitution)介质，例如注射用水。容器或注射器可用于本文所述的任何方法(例如，上述方法的任一项或方法1-10的任一项及以下等等)。

发明详述

本发明提供了对怀疑患有或被诊断患有栓塞或血栓形成的患者的治疗快速响应的方法。本发明涉及扩散增强化合物及其与栓子清除术或血栓清除术用于治疗由栓子或血栓的形成所引起的病症——梗塞——例如心肌梗塞或中风(脑梗塞)中的用途。紧随事件后，血流减少并因此氧气运输局部减少，导致原始损伤部位附近的细胞缺氧。快速鉴定和治疗对于限制细胞死亡至关重要。本发明的方法，通过早期(通常在院前或急诊室)施用扩散增强化合物，并迅速施用栓子清除术或血栓清除术，减少半暗带中的细胞死亡。半暗带是围绕中度缺血组织的缺血事件的区域，所述中度缺血组织围绕更严重的缺血组织的区域。本发明的方法增强氧气和葡萄糖向该区域的流动，以防止梗塞扩散。

本发明的方法包括在栓塞或血栓形成的症状(例如中风症状、心脏病发作症状、肺栓塞症状、急性肢体缺血症状)出现的短时间内(有利地在120分钟内、90分钟内、60分钟内或甚至30分钟内或更短时间内)施用治疗有效量的扩散增强化合物(例如TSC)，通常由急诊医疗人员(例如护理人员)在到达医院或在去医院的途中的救护车上或在急诊室(ER)施用。然后在医院迅速进行血栓清除术或栓子清除术。

在一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有栓塞或血栓形成或梗塞的患者(例如人)的方法(方法1，其包括下面的方法1a和1b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有栓塞或血栓形成或梗塞的患者(例如人)的方法(方法1a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在栓塞或血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地是在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有栓塞或血栓形成，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术或手术型栓子清除术或血栓清除术)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有栓塞或血栓形成或梗塞的患者(例如人)的方法(方法1b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在栓塞或血栓形成或梗塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有栓塞或血栓形成或梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术或手术型栓子清除术或血栓清除术)。

任选地，将方法1a或1b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有缺血性中风的患者(例如人)的方法(方法2，其包括下面的方法2a和2b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有缺血性中风的患者(例如人)的方法(方法2a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有缺血性中风，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，机械栓子清除术或血栓清除术，例如基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，例如使用支架取栓器或抽吸装置)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有缺血性中风的患者(例如人)的方法(方法2b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有缺血性中风，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，机械栓子清除术或血栓清除术，例如基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，比如使用支架取栓器或抽吸装置)。

任选地，在方法2a或2b中，栓子清除术或血栓清除术用以下进行：取凝块器，包括支架取拴器或带有可拉出凝块的球囊的装置；抽吸/吸力装置，包括流变装置；基于超声波的装置；基于激光的装置；或圈套样装置。任选地，将方法2a或2b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有中风的患者(例如人)的方法(方法3，其包括下面的方法3a和3b)，其中所述中风是缺血性中风还是出血性中风是未知的。例如，提供了一种治疗患有中风的患者(例如人)的方法(方法3a)，其中所述中风是缺血性中风还是出血性中风是未知的，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)确定所述中风是否为缺血性中风，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，机械栓子清除术或血栓清除术，例如基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，例如使用支架取栓器或抽吸装置)。

例如，提供了一种治疗患有中风的患者(例如人)的方法(方法3b)，其中所述中风是缺血性中风还是出血性中风是未知的，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)确定所述中风是否为缺血性中风，如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，机械栓子清除术或血栓清除术，例如基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，例如使用支架取栓器或抽吸装置)。

任选地，在方法3a或3b中，栓子清除术或血栓清除术用以下进行：取凝块器，包括支架取拴器或带有可拉出凝块的球囊的装置；抽吸/吸力装置，包括流变装置；基于超声波的装置；基于激光的装置；或圈套样装置。任选地，将方法3a或3b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有心肌梗塞(例如STEMI或NSTEMI MI)的患者(例如人)的方法(方法4，其包括下面的方法4a和4b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有心肌梗塞(例如STEMI或NSTEMI MI)的患者(例如人)的方法(方法4a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在心肌梗塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有心肌梗塞(例如STEMI或NSTEMI MI)的患者(例如人)的方法(方法4b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在心肌梗塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

任选地，在方法4a或4b中，血栓清除术或栓子清除术是抽吸血栓清除术或栓塞术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术(例如，流变或旋转切割器)和/或方法4a或4b包括步骤d)插入支架，或进行旋转或激光斑块清除，和/或近距离放射疗法。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有肺栓塞的患者(例如人)的方法(方法5，其包括下面的方法5a和5b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有肺栓塞的患者(例如人)的方法(方法5a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在肺栓塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，确定所述患者是否患有肺栓塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术，例如抽吸栓子清除术，激光栓子清除术，或机械栓子清除术)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有肺栓塞的患者(例如人)的方法(方法5b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在肺栓塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，确定所述患者是否患有肺栓塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术(例如，基于导管的血管内栓子清除术，例如抽吸栓子清除术，激光栓子清除术，或机械栓子清除术)。

任选地，将方法5a或5b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有深静脉血栓形成的患者(例如人)的方法(方法6，其包括下面的方法6a和6b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有深静脉血栓形成的患者(例如人)的方法(方法6a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在深静脉血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有深静脉血栓形成，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有深静脉血栓形成的患者(例如人)的方法(方法6b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在深静脉血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有深静脉血栓形成，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

任选地，将方法6a或6b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的患者(例如人)的方法(方法7，其包括下面的方法7a和7b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的患者(例如人)的方法(方法7a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，确定所述患者是否患有外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的患者(例如人)的方法(方法7b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在外周动脉中的血凝块的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，确定所述患者是否患有外周动脉血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血，且如果确定是，

c)对所述患者进行栓子清除术或血栓清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如抽吸血栓清除术或栓子清除术，激光血栓清除术或栓子清除术，或机械血栓清除术或栓子清除术)。

任选地，将方法7a或7b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种减少患者(例如人)的栓塞或血栓形成的半暗带中的细胞死亡的方法(方法8，其包括下面的方法8a和8b)。例如，提供了减少患者(例如人)的栓塞或血栓形成的半暗带中细胞死亡的方法(方法8a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在栓塞或血栓形成的首次症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)对所述患者进行血栓清除术或栓子清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如，如果栓塞或血栓形成在大脑中，则栓子清除术有利地通过支架取栓器或通过抽吸进行)。

例如，提供了减少患者(例如人)的栓塞或血栓形成的半暗带中细胞死亡的方法(方法8b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(例如在栓塞或血栓形成的首次症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)对所述患者进行血栓清除术或栓子清除术(例如，基于导管的血管内血栓清除术或栓子清除术，例如，如果栓塞或血栓形成在大脑中，则栓子清除术有利地通过支架取栓器或通过抽吸进行)。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有或怀疑患有心肌梗塞(MI)的患者(例如人)的方法(方法9，其包括下面的方法9a和9b)。例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有心肌梗塞(MI)的患者(例如人)的方法(方法9a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在MI的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。

例如，提供一种治疗患有(省略以下步骤b)或怀疑患有心肌梗塞(MI)的患者(例如人)的方法(方法9a)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在MI的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用TSC),

b)如果怀疑患有，则确定所述患者是否患有心肌梗塞，且如果确定是，

c)对所述患者进行经皮冠状动脉介入术(PCI)。

任选地，在方法9a或9b中，在进行PCI之前，去除引起MI的凝块(例如，使用抽吸或激光)，和/或方法9a或9b中的步骤c)包括旋转或激光斑块清除和/或近距离放射疗法。任选地，将方法9a或9b中的步骤c)替换为导管定向溶栓。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗患有出血性中风的患者(例如人)的方法(方法10，其包括下面的方法10a和10b)。例如，提供一种治疗患有出血性中风的患者(例如人)的方法(方法10a)，包括：

a)向所述患者施用扩散增强化合物(例如在首次中风症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，

b)在所述患者中的出血部位插入线圈或夹住动脉。

例如，提供一种治疗患有出血性中风的患者(例如人)的方法(方法10b)，包括：

a)向所述患者施用反式藏花酸钠(TSC)(例如在首次中风症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)向所述患者施用扩散增强化合物)，以及

b)在所述患者中的出血部位插入线圈或夹住动脉。

进一步提供以下方法1-10中的任何一种：

1.1.方法1a，其中在栓塞或血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的栓塞或血栓形成或诊断栓塞或血栓形成的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法1b，其中在栓塞或血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的栓塞或血栓形成或诊断栓塞或血栓形成的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.2.方法2a，在其中缺血性中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的缺血性中风或诊断缺血性中风的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法2b，其中在缺血性中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的缺血性中风或诊断缺血性中风的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。方法3a，其中在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断中风的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法3b，其中在中风的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断中风的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.3.方法4a，其中在心肌梗塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的心肌梗塞或诊断心肌梗塞的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法4b，其中在心肌梗塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的心肌梗塞或诊断心肌梗塞的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.4.方法5a，其中在肺栓塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的肺栓塞或诊断肺栓塞的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法5b，其中在肺栓塞的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的肺栓塞或诊断肺栓塞的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.5.方法6a，其中在深静脉血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的深静脉血栓形成或诊断深静脉血栓形成的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法6b，其中在深静脉血栓形成的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的深静脉血栓形成或诊断深静脉血栓形成的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.6.方法7a，其中在外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血或诊断外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法7b，其中在外周动脉中的血凝块的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血或诊断外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血或肠系膜缺血的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)对所述患者施用TSC。

1.7.方法8a，其中在栓塞或血栓形成的首次症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断栓塞或血栓形成的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法8b，其中在栓塞或血栓形成的首次症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断栓塞或血栓形成的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.8.方法9a，其中在MI的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的MI或诊断MI的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法9b，其中在MI的症状出现的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断疑似的MI或诊断MI的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)对所述患者施用TSC。

1.9.方法10a，其中在首次中风症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断出血性中风的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用扩散增强化合物。方法10b，其中在首次中风症状的6小时内(例如，在4小时内，有利地为在2小时内)或诊断出血性中风的6小时内(例如，4小时内，有利地为在2小时内)，对所述患者施用TSC。

1.10.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b或1.1-1.8中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术是本文讨论的任一种，例如基于导管的栓子清除术或血栓清除术或手术型栓子清除术或血栓清除术。方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b或1.1-1.8中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术是机械栓子清除术或血栓清除术。方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b或1.1-1.8中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术是抽吸栓子清除术或血栓清除术或激光栓子清除术或血栓清除术。

1.11.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、1.1-1.8或1.10中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术通过支架取栓器进行。方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、1.1-1.8或1.10中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术通过抽吸装置进行。

1.12.方法4a、4b或1.3中的任何一个还包括在步骤c)之前进行血栓栓子清除术(thrombolectomy)。

1.13.方法4a、4b、1.3或1.12中的任何一个，其中所述血栓清除术是抽吸血栓清除术。

1.14.方法4a、4b、1.3、1.12或1.13中的任何一个，其中所述心肌梗塞是STEMI。

1.15.方法8a、8b或1.7中的任何一个，其中半暗带在大脑或心脏中。

1.16.方法9a、9b或1.8中的任何一个，其中在进行PCI之前去除凝块。

1.17.方法9a、9b、1.8或1.16中的任何一个，其中PCI包括旋转或激光斑块清除和/或近距离放射疗法。

1.18.方法9a、9b、1.8、1.16或1.17的任何一个还包括在步骤c)之前进行栓子清除术或血栓清除术。例如，方法9a、9b、1.8、1.16或1.17中的任何一个还包括在步骤c)之前进行血栓清除术。

1.19.方法1.18，其中所述血栓清除术是抽吸血栓清除术。

1.20.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、1.1-1.7或1.10-1.15中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术是基于导管的血管内栓子清除术或血栓清除术。

1.21.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、1.1-1.7或1.10-1.15中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术是手术型栓子清除术或血栓清除术。

1.22.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、1.1-1.7或1.10-1.15中的任何一个，其中所述栓子清除术或血栓清除术通过球囊装置或抽吸装置进行。

1.23.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.22中的任何一个，其中所述步骤a)中的施用是在症状出现或诊断的90分钟内(例如60分钟内)。

1.24.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.23中的任何一个，其中所述扩散增强化合物是双极性反式类胡萝卜素盐。

1.25.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.24中的任何一个，其中所述扩散增强化合物是具有以下公式地双极性反式类胡萝卜素盐：

YZ-TCRO-ZY，

其中

Y＝可以相同或不同的阳离子，

Z＝可以相同或不同以及与阳离子缔合的极性基团，

TCRO＝具有共轭碳-碳双键和单键并具有侧基X的线性反式类胡萝卜素骨架，其中侧基X可以相同或不同，为碳原子数小于等于10的线性或支链烃基，或卤素。

1.26.方法1.24或1.25，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐是反式藏花酸钠(TSC)(例如合成的TSC)。

1.27.方法1.24-1.26中的任何一个，其中在可见波长范围内出现的最高峰处的双极性反式类胡萝卜素盐(例如反式藏花酸钠)的吸光率(例如在水溶液中)除以紫外波长范围内出现的峰的吸光率高于7(例如7至8.5)，例如高于7.5(例如7.5至9，例如7.5至8.5)，例如高于8(例如8至8.8)，例如，高于8.5。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.24中的任何一个，其中在可见波长范围内出现的最高峰处的TSC的吸光率(例如在水溶液中)除以紫外波长范围内出现的峰的吸光率高于7(例如7至8.5)，例如高于7.5(例如7.5至9，例如7.5至8.5)，例如高于8(例如8至8.8)，例如，高于8.5。

1.28.方法1.24-1.27中的任何一个，其中通过高效液相色谱法(HPLC)测量的极性反式类胡萝卜素盐(例如反式藏花酸钠)的纯度至少为90％，例如通过HPLC测量的纯度≥95％，例如通过HPLC测量的纯度≥96％。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b、1.1-1.24或1.27中的任何一种，其中通过高效液相色谱法(HPLC)测量的TSC的纯度至少为90％，例如通过HPLC测量的纯度≥95％，例如通过HPLC测量的纯度≥96％。

1.29.方法1.24-1.28中的任何一个，其中双极性反式类胡萝卜素盐在还包含环糊精的组合物中。例如，其中TSC在还包含环糊精的组合物中(例如，其中TSC在包括环糊精的冻干组合物中)。

1.30.方法1.29，其中环糊精为γ-环糊精。例如，其中双极反式类胡萝卜素盐是TSC，其在还包含γ-环糊精的组合物中(例如，其中TSC在包含γ-环糊精的冻干组合物中)。

1.31.方法1.29或1.30，其中所述组合物还包含甘露醇。

1.32.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.31中的任何一个，其中扩散增强化合物通过静脉内或肌肉内施用(例如，以静脉内注射剂或输注剂或肌肉内注射剂)。例如，方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.31中的任何一个，其中将扩散增强化合物与无菌注射用水混合以形成注射剂。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.31中的任何一个，其中TSC是静脉内或肌肉内施用的(例如，以静脉内注射剂或输注剂或肌肉内注射剂)。例如，方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.31中的任何一个，其中将TSC与无菌注射用水混合以形成注射剂。

1.33.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1.1-32中的任何一个，其中扩散增强化合物是TSC，且其以0.05-2.5mg/kg，例如0.2-2mg/kg，例如0.15-0.35mg/kg，例如0.25mg/kg的剂量施用。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1.1-32中的任何一个，其中TSC以0.05-2.5mg/kg，例如0.2-2mg/kg，例如0.15-0.35mg/kg，例如0.25mg/kg的剂量施用。

1.34.方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、9a、9b、1.1-1.6、1.8、1.10-1.14或1.16-1.33中的任何一个，其中所述方法进一步包括在步骤c)之前施用溶栓剂(对于中风，所述方法必须在施用溶栓剂之前确定中风是缺血性中风)。方法8a、8b、1.7、1.10、1.11、1.15或1.20-1.33中的任何一个，其中在步骤a)之后和步骤b)之前施用诸如tPA的溶栓剂。

1.35.方法1.34，其中所述溶栓剂选自tPA，瑞替普酶，替奈普酶，阿尼替普酶，链激酶和尿激酶。

1.36.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.35中的任何一个，其中在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的120分钟内(例如，90分钟内，例如60分钟内，例如有利地为30分钟内)施用所述扩散增强化合物。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.35中的任何一个，其中在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的120分钟内(例如，90分钟内，例如60分钟内，例如有利地为30分钟内)施用TSC。

1.37.方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.36中的任何一个，其中6小时内(例如4小时内，有利地为2小时内)施用所述扩散增强化合物，并且在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的24小时内，例如16小时内，例如12小时内，例如9小时内，例如6小时内进行栓子清除术或血栓清除术。方法1a、2a、3a、4a、5a、6a、7a、8a、9a、10a或1.1-1.36中的任何一个，其中3小时内(例如2小时内)施用所述扩散增强化合物，并且在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的9小时内，例如6小时内进行栓子清除术或血栓清除术。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.36中的任何一个，其中6小时内(例如4小时内，有利地为2小时内)施用TSC，并且在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的24小时内，例如16小时内，例如12小时内，例如9小时内进行栓子清除术或血栓清除术。方法1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b、10b或1.1-1.36中的任何一个，其中3小时内(例如2小时内)施用TSC，并且在疑似的栓塞、疑似的血栓形成、疑似的缺血性中风、缺血性中风、中风、疑似的心机梗塞、心机梗塞、疑似的肺栓塞、肺栓塞、疑似的深静脉血栓形成、深静脉血栓形成、疑似的外周动脉中的血凝块、疑似的急性肢体缺血、疑似的肠系膜缺血、外周动脉中的血凝块、急性肢体缺血、肠系膜缺血、栓塞、血栓形成或出血性中风的症状出现或诊断的9小时内，例如6小时内进行栓子清除术或血栓清除术。

在另一个实施方案中，提供了用于方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中的任何一个的扩散增强化合物(例如双极性反式类胡萝卜素盐(例如，TSC)，例如，如方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中任何一个所述的)。

在另一个实施方案中，提供了扩散增强化合物(例如双极性反式类胡萝卜素盐(例如，TSC)，例如如方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中任何一个所述的)在制备用于方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中的任何一个的药物中的用途。

在另一个实施方案中，提供了包括有效量的扩散增强化合物(例如双极性反式类胡萝卜素盐(例如，TSC)，例如，如方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中任何一个所述的)的药物组合物，其用于方法1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b或1.1-1.37中的任何一个。

本发明的化合物和组合物

扩散增强化合物

本发明的扩散增强化合物包括美国专利7,759,506、美国专利8,030,350、美国专利8,901,174以及美国专利8,206,751描述的那些化合物，其全部内容通过引用并入本文。

包括具有下式的双极性反式类胡萝卜素化合物：

YZ-TCRO-ZY

其中

Y＝阳离子

Z＝与阳离子缔合的极性基团，并且

TCRO＝反式类胡萝卜素骨架，

例如TSC。

更具体而言，本发明涉及反式类胡萝卜素，包括反式类胡萝卜素二酯、二元醇、二酮和二酸(盐)、双极性反式类胡萝卜素(BTC)和双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)化合物以及具有以下结构的此类化合物的合成：

YZ-TCRO-ZY

其中

·Y(其在两个末端可以相同或不同)＝H或除H以外的阳离子，优选Na

·Z(其在两末端可以相同或不同)＝与H或阳离子缔合的极性基团。任选地包括类胡萝卜素(或类胡萝卜素相关化合物)上的末端碳，该基团可以是羧基(COO-)或CO基团(例如酯、醛或酮基)或羟基。该基团也可以是硫酸基团(OSO3-)或单磷酸基团(OPO3-)、(OP(OH)O2-)、二磷酸基团、三磷酸根或其组合。该基团也可以是COOR的酯基，其中R是C

·TCRO＝反式类胡萝卜素或类胡萝卜素相关骨架(有利地低于100个碳)，其是线性的，具有侧基(定义如下)，并通常包含“共轭的”或交替的碳-碳双键和单键(在一个实施方案中，TCRO为不像番茄红素中那样完全共轭)。侧基(X)通常是甲基，但是可以是如下所述的其他基团。在一个有利的实施方案中，骨架的单元以这样的方式连接，使得它们的排列在分子的中心是反向的。包围碳-碳双键的4个单键均位于同一平面上。如果侧基在碳-碳双键的同一侧，则所述基团被指定为顺式(也称为“Z”)；如果它们位于碳-碳键的相反侧，则将它们指定为反式(也称为“E”)。在这种情况下，异构体将称为顺式和反式。

本发明的化合物是反式的。顺式异构体通常是有害的，并导致扩散性未增加。在一个实施方案中，可以使用顺式异构体，其中骨架保持线性。侧基的位置可以相对于分子的中心点对称，或可以不对称，这样就侧基的类型或它们相对于中心碳的空间关系而言，分子的左侧与分子的右侧看起来并不相同。

侧基X(其可以相同或不同)是氢(H)原子，或具有小于等于10个碳，有利地小于等于4个碳的线性或支链烃基(任选地包含卤素)、或卤素。X也可以是酯基(COO-)或乙氧基/甲氧基。X的实例是甲基(CH

尽管自然界中存在许多类胡萝卜素，但自然界中不存在类胡萝卜素盐。此处通过引用全部并入本文的共同拥有的美国专利6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)。通过使天然存在的藏红花与氢氧化钠反应，然后进行主要为反式异构体选择的提取来制备TSC。

可以通过观察溶解在水溶液中的类胡萝卜素样品的紫外-可见光谱来确定类胡萝卜素或类胡萝卜素盐的顺式和反式异构体的存在。考虑到光谱，在380至470nm(数值取决于所用溶剂和BTC或BTCS的链长。侧基的加入或不同的链长将改变该峰的吸光度，但是本领域技术人员将认识到在对应于这些分子的共轭主链结构的可见范围内存在吸光峰)的可见波长范围内出现的最高峰的吸光度除以在220至300nm的UV波长范围内出现的峰的吸光度得到的值可以用来确定反式异构体的纯度水平。当将反式类胡萝卜素二酯(TCD)或BTCS溶解在水中时，最高可见光波长范围峰将在380nm至470nm之间(取决于确切的化学结构，主链长度和侧基)，以及UV波长范围峰将在220至300nm之间。根据M.Craw and C.Lambert,Photochemistry and Photobiology,Vol.38(2),241-243(1983)(其全部内容通过引用并入本文中)，计算的结果(在这种情况下分析了藏红花酸)为3.1，纯化后增加至6.6。

使用为UV和可见光波长范围设计的比色皿，对共同拥有的美国专利6,060,511的藏红花酸的反式钠盐进行Craw和Lambert分析(通过使天然存在的藏红花与氢氧化钠反应，然后进行主要为反式异构体选择的提取来制备TSC)，所得平均值为约6.8。对本发明的合成TSC进行该测试，该比率高于7.0(例如7.0至8.5)，有利地为高于7.5(例如7.5-8.5)，最有利地高于8。合成的材料是“较纯的”或高度纯化的反式异构体。

溶栓剂

溶栓用于心肌梗塞(心脏病发作)、缺血性中风、深静脉血栓形成和肺栓塞中，以清除阻塞的动脉，即血栓，并避免对受影响的组织(例如，心肌、脑、腿)的永久性损害和死亡。较低频率的用途是清除长期药物疗法中使用的阻塞的导管。

在确定存在血栓之后，除了施用双极性反式类胡萝卜素例如TSC之外，可以施用治疗有效量即凝块溶解量的溶栓剂例如tPA。

溶栓药包括：

·组织纤溶酶原激活物-t-PA-阿替普酶(Activase)

·瑞替普酶(Retavase)

·替奈普酶(TNKase)

·阿尼普酶(Eminase)

·链激酶(Kabikinase,Streptase)

·尿激酶(Abbokinase)

如果在确定其临床上合适后立即施用，这些药物将是最有效的。

血液稀释剂、氧气和氧气载体

上述药物可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给药。在又一个实施方案中，施用氧气和/或人造氧气载体(例如改良的血红蛋白溶液或全氟化物)以提高氧水平。

本发明化合物和组合物的配制和施用

可以在共同拥有的美国专利8,293,804、美国申请12/801,726和美国专利8,206,751(每一个均在此通过引用将其全部内容并入本文)中找到对扩散增强化合物的配制和施用的详细描述。扩散增强化合物的配制和施用的详细说明也可以在共同拥有的美国专利8,030,350中找到，在此通过引用将其全部内容并入本文。

扩散增强化合物例如TSC可以通过各种途径施用以快速递送至缺氧组织。例如，可以与其他化合物包括赋形剂一起配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射(IV)或输注或肌肉内注射(IM)施用。

IV注射途径是给药TSC的有利的途径，用于本申请的许多用途。通常，如果认为存在血栓，则应尽快施用扩散增强化合物，例如TSC。

环糊精

为了施用某些药物，有必要添加另一种将有助于增加活性药物成分(API)的吸收/溶解度/浓度的化合物。这种化合物称为赋形剂，并且环糊精是赋形剂的实例。环糊精是衍生自淀粉的环状碳水化合物链。它们彼此的区别在于其结构中的吡喃葡萄糖单元的数量。母体环糊精含有六个，七个和八个吡喃葡萄糖单元，并分别称为α，β和γ环糊精。环糊精于1891年首次发现，并已作为药物制剂的一部分使用了几年。

环糊精是α-D-吡喃葡萄糖的环状(α-1,4)-链接的低聚糖，其含有相对疏水的中心腔和亲水的外表面。在制药工业中，环糊精主要用作络合剂，以提高水溶性差的药物的水溶性，并提高其生物利用度和稳定性。此外，环糊精用于减少或预防胃肠道或眼部刺激性，减少或消除难闻的气味或味道，防止药物-药物或药物-添加剂相互作用，或甚至将油和液体药物转化为微晶或无定形粉末。

尽管BTC化合物可溶于水，但使用环糊精可以进一步提高其溶解度，因此对于给定的剂量，可以施用较小体积的药物溶液。

有许多环糊精可以与本发明的化合物使用。参见例如美国专利4,727,064，其全部内容通过引用并入本文。有利的环糊精是γ-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精、或其他增强BTC溶解度的环糊精。

将γ-环糊精与TSC使用将TSC在水中的溶解度提高3-7倍。尽管这不是像其他情况下用环糊精提高活性剂溶解度所见的那么大的倍数，但对于允许以较小体积剂量对人(或动物)肠胃外施用TSC而言是重要的。TSC和γ-环糊精的剂量已导致这样的水溶液，其每毫升溶液含多达44毫克TSC，具有20-30mg/ml的溶液的有利范围。溶液不必是等摩尔的。当肌肉内注射时，γ-环糊精的掺入还允许TSC吸收到血液流中。吸收迅速，并且可以快速达到TSC的有效血液水平(如大鼠中所示)。

环糊精制剂可与其他反式类胡萝卜素和反式类胡萝卜素盐使用。本发明还包括不是盐的类胡萝卜素(例如诸如藏红花酸的酸形式、藏红花素、或上述中间体化合物)的新组合物和环糊精。换句话说，不是盐的反式类胡萝卜素可以与环糊精配制。可以为了渗透度添加甘露醇，或可以将环糊精BTC混合物添加至等渗盐水中(见下文)。

所使用的环糊精的量是将包含反式类胡萝卜素但不多到不会释放反式类胡萝卜素的量。有利地，环糊精与BTC(例如TSC)之比为4∶1或5∶1。另外参见美国专利申请61/350,804，其全部内容通过引用并入本文。

环糊精-甘露醇

可以将反式类胡萝卜素(例如TSC)与如上所述的环糊精和未代谢的糖例如甘露醇(例如d-甘露醇以将渗透压调节为与血液的渗透压相同)配制在一起。可以以这种方式制备每毫升溶液含有超过20mg TSC的溶液。可以将该溶液添加到等渗盐水或其他等渗溶液中，以稀释它并仍然保持适当的渗透度。

甘露醇/乙酸

可以将BTCS(例如TSC)与甘露醇(例如d-甘露醇)和温和的缓冲剂(例如乙酸或柠檬酸)一起配制以调节pH。溶液的pH值应在8到8.5之间。它应该接近于等渗溶液，并因此可以直接注入血液流中。

水+盐水

诸如TSC的BTCS可以溶于水(有利地为可注射的水)中。然后可以用水、生理盐水、Ringer乳酸或磷酸盐缓冲液稀释该溶液，并且所得混合物被输注或注射。

缓冲液

为了BCT(例如TSC)的稳定性，可以以约50mM的水平将缓冲剂(例如甘氨酸、碳酸氢盐或碳酸钠)添加到制剂中。

TSC和γ-环糊精

TSC与环糊精的比例基于TSC：环糊精的溶解度数据。例如，20mg/ml TSC、8％γ-环糊精、50mM甘氨酸、2.33％甘露醇(pH 8.2+/-0.5)或10mg/ml TSC和4％环糊精，或5mg/mlTSC和2％环糊精。如本领域技术人员所显而易见的，这些成分的比例可以有所改变。

甘露醇可用于调节渗透度，且其浓度取决于其他成分的浓度而变化。甘氨酸保持恒定。TSC在较高的pH值下更稳定。为了稳定性和生理相容性，需要约8.2+/-0.5的pH。甘氨酸的使用与冻干相容。可选地，使用50mM碳酸氢盐缓冲剂代替甘氨酸配制TSC和环糊精。

γ-环糊精的内毒素去除

商业可得的药物级环糊精具有与静脉注射不相容的内毒素水平。为了旨在用于静脉注射的BTC制剂中使用环糊精，必须降低内毒素水平。

溶栓和溶栓剂制剂

溶栓通常涉及通过静脉注射(IV)通路或通过将药物直接递送到阻塞部位的长导管(导管定向溶栓)来注射溶栓剂(破坏凝块)的药物。导管定向溶栓是一种经皮程序，用于通过将溶解剂通过导管直接施用于凝块中来溶解血凝块(血栓)。

溶栓剂的制剂是本领域技术人员众所周知的。溶栓剂，例如tPA，通常通过IV注射施用。如果已经施用了扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最高，但是可以延长至症状开始后3、4、5、6、9或甚至12小时内施用。溶栓剂以基于导管的溶栓术而施用。

溶栓剂和/或扩散增强药物也可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给药。肝素和华法林通常用于抑制现有血栓的形成和生长。

试剂盒和双腔递送系统

可以将诸如TSC的扩散增强化合物冻干并放入小瓶中，所述小瓶可以是小瓶试剂盒系统的一部分，所述系统还包括具有稀释剂(例如注射用水)的小瓶和用于施用的注射器。

双腔递送系统允许直接在系统(注射器或药筒)内部重构冻干的扩散增强化合物。诸如TSC的冻干扩散增强化合物位于一个腔室中，且稀释剂(例如注射用水)位于另一个腔室中。所述药物在施用前即被重构。这是一个简单且可控的过程，只需几个简单步骤即可完成。

在一实施方案中，将例如TSC的扩散增强化合物装载在自动注射器中。自动注射器(或自动注射器)是设计用于递送一定剂量的特定药物的医疗设备。大多数自动注射器是装载弹簧的注射器。通过设计，自动注射器易于使用并旨在用于由患者自我施用或由未经培训的人员来施用。注射部位通常是大腿或臀部。自动注射器通常在注射前将针尖保持屏蔽，并还具有被动安全机制以防止意外击发(注射)。注射深度可以是可调的或固定的，并且可以并入去除针头护罩的功能。只需按一下按钮，注射器针头便会自动插入并递送药物。

本发明的化合物和组合物的用途

本发明提供了对怀疑患有或被诊断患有血栓形成或栓塞的人类患者的治疗来快速响应的方法。本发明涉及扩散增强化合物及其与栓子清除术或血栓清除术(血管内基于导管的或手术型的)用于治疗由栓子或血栓的形成所引起的病症(梗塞，例如心肌梗塞或中风(脑梗塞))的用途。本发明的方法，通过早期(通常在院前)施用扩散增强化合物，减少半暗带(环绕缺血事件如血栓性或栓塞性中风的区域)中的细胞死亡。本发明的方法包括在短时间内，优选地在血栓形成或栓塞的首次症状的6小时内(更有利地在2小时内或90分钟内或更短时间)内施用扩散增强化合物，例如TSC。扩散增强化合物通常由紧急医疗人员(例如护理人员)在到达患者的位置或在去医院的途中的救护车上或在急诊室施用。

本发明涉及扩散增强化合物与治疗梗塞或减轻缺血的程序例如栓子清除术或血栓清除术的用途。在其他实施方案中，本发明的方法包括扩散增强化合物与血栓清除术或栓子清除术以外的减轻缺血的程序(例如血管成形术、PCI或基于导管的溶栓)的用途。

本发明包括治疗由栓子或血栓的形成而引起的病症例如心肌梗塞或中风(脑梗塞)的方法。血栓清除术是去除血凝块(血栓)。已经移动并沉积在血管中的血凝块或异物称为栓子。栓子清除术是去除栓子。

扩散增强化合物如反式藏花酸钠(TSC)可以在患者具有症状(可能是(怀疑是)由于血栓形成、栓塞或出血的结果)的短时间内施用。如果随后确定患者患有血栓形成或栓塞，可以进行栓子清除术或血栓清除术以减少与病况相关的缺陷。

栓子清除术和血栓清除术

取决于需要治疗的血管，有许多类型的栓子清除术和血栓清除术。常规类型包括：

i)基于导管的程序涉及将小管(导管)穿过在腹股沟中的小切口到凝块部位。使用特殊的仪器分解或去除栓子或血栓(凝块)。通常将网状支架装置放置在血管中以支撑血管并保持其打开。基于导管的血栓清除术可涉及球囊。导管通过凝块插入血管。然后将球囊充气以从血管中取出凝块。导管可能涉及血凝块的抽吸/吸入。盐水喷射器能使用伯努利效应使凝块脱落并去除。其他类型的血栓清除术使用凝块取出器、圈套装置、超声检查技术或基于激光的装置以机械地破坏凝块。也可以使用使用低频发射的超声波来产生血栓的物理碎片的超声设备。

ii)外科栓子清除术/血栓清除术-开放性手术涉及通过血管在血凝块区域切开一个切口(在某些情况下是大切口)以将其去除。手术型栓子清除术/血栓清除术并不常见，但在紧急情况下挽救器官和其他情况下可能是最佳选择。

栓子清除术或血栓清除术用于治疗血管中多种类型的血凝块或异物。栓子清除术或血栓清除术可用于治疗：

·缺血性中风/脑梗塞，当凝块在大脑中的动脉中发展或沉积时发生(缺血性中风)。

·心脏病发作/心肌梗塞，当凝块在供应心脏肌肉的动脉中发展或沉积时发生。它导致心肌因缺氧而死亡。

·外周动脉(为腹部、手臂和腿部提供血液的动脉)中的血凝块。

·深静脉血栓形成(DVT)，是在腿或骨盆中的静脉中发展的凝块。DVT碎片会折断并游走经过身体，并导致肺动脉阻塞(肺栓塞)。

·肺栓塞(PE)/肺梗塞，是一种沉积在肺部中的动脉中的凝块。

·移植物(包括旁路移植物)中的血凝块。

·异物，手术或程序后残留在体内的物质。

·脾梗塞，其在脾动脉或其分支之一被闭塞(例如被血凝块闭塞)时发生。

·肢体梗塞是手臂或腿部的梗塞。

当至大脑的动脉被阻塞时，发生缺血性中风(脑梗塞)。快速识别中风和中风严重性至关重要。半暗带是围绕缺血性事件例如血栓性或栓塞性中风的区域。紧随事件后，血流减少并因此氧气运输局部减少，导致原始损伤部位附近的细胞缺氧。这可能会导致缺氧细胞死亡(梗塞)并放大缺血引起的原始损害；然而，由于供应半暗带区的侧支动脉，缺血事件后半暗带区域可能仍能存活数小时。

一个主要的问题是通过增加氧气向危险区域内细胞的运输和递送来保护半暗带，从而限制细胞死亡。自发性神经性的恢复的程度与逃离梗塞的半暗带的体积之间存在高度相关性。挽留半暗带改善临床效果。

基于导管的神经血栓清除术设备

已经使用了几种去除凝块的血管内机械手段。这些神经血栓清除术设备包括：

·凝块取出器，包括支架取拴器和带有可拉出凝块的球囊的装置；

·抽吸/吸入装置，包括流变装置；

·基于超声波的装置；

·基于激光的装置；以及

·圈套装置。

这些装置(1)使患者避免或减少药物溶栓的使用，从而将脑内出血的风险最小化；(2)可以在超过tPA受限的短时间范围使用。机械去除可以在8到24小时或甚至更长的时间内完成，这取决于凝块的位置；(3)提供比溶栓剂更快的再通；以及(4)为对溶栓剂(包括纤维蛋白溶解剂、分解)更耐受的血栓提供了治疗选择。

用于缺血性中风的机械血栓清除术

机械血栓清除术是非常重要的血管内程序，医生通过将称为支架取栓器或抽吸装置的有线笼式装置送入到大脑中阻塞血管的部位来去除血凝块。

抽吸装置

吸入血栓清除术装置采用真空抽吸去除急性缺血性中风中的闭塞性凝块。尽管可以通过任何微导管手动抽吸目标血栓，但要在发展吸入血栓清除术装置方面取得进展需要对抽吸尖端堵塞问题(这是通过足够小以适合颅内动脉内的孔进行吸入的常见情况)进行技术解决。Penumbra系统克服了这一障碍，这是通过增加操作员可以不断地前进和缩回的带有球形末端的孔内分离器丝线，破坏附着的凝块，并在导管前拉入血栓。

支架取栓器

类似于细小的金属丝笼，支架取栓器通过导管穿进腹股沟中的血管，然后被引导至大脑中的阻塞的动脉。然后，笼子打开并捕获凝块(将其缠绕在支架支撑单元内)。然后，将支架和凝块一起除去(撤回递送导管中)，立即使血液再次开始流向大脑。也可以使用特殊的吸管。有利地，所述程序应在急性中风症状的六个小时内完成，并且通常在患者接受tPA之后完成。

支架取栓器装置的示例是Trevo支架取栓器(Stryker)和Solitaire支架取栓器系统(Covidien)。美国批准的第一个可回收支架是Solitaire(Covidien)，且欧洲已经批准了其他几个支架，包括Trevo(Stryker)、Revive(Codman)、MindFrame(MindFrame Inc.)、ReStore(Reverse Medical)以及Pulse(将支架取栓器和抽吸装置结合在一起，Penumbra)和Embol TrapII(Cerenovus)。

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快速且安全的脑的管道再建和再灌注是关键因素，而不是特定的装置或技术。有多个可用选项。除了主要装置外，还使用了许多辅助装置和技术，例如气囊引导导管、中间导管以及与手动抽吸相对的吸入泵等。

在本发明中，将扩散增强化合物例如TSC施用于患有或怀疑患有缺血性中风的患者。如果确定患者确实患有缺血性中风，则对患者进行血栓清除术或栓子清除术(例如，在患者上使用抽吸装置或支架取栓器装置)。

在进行血栓清除术或栓子清除术之前的中风症状出现的头6个小时内、有利地为2小时内或90分钟内，更有利地为60分钟内或最有利地30分钟之内尽早使用扩散促进化合物例如TSC与单独使用血栓清除术或栓子清除术相比，获得更好的结果。有利地，在确定中风为缺血性中风之后，尽快(有利地在6小时之内)进行血栓清除术或栓子清除术(例如机械的)。

扩散增强化合物的使用可以增加为了治疗缺血性中风而之后利用血栓清除术或栓子清除术的机会的期限(window)。因此，如果在2小时内对人给予扩散增强化合物例如TSC，则然后可以在首次中风症状后9小时、12小时或甚至高达24小时或24小时以上进行血栓清除术或栓子清除术。

对于表现出缺血性中风体征的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注或IM，以0.05-2.5mg/kg，有利地为0.1-2mg/kg，或0.15-0.35mg/kg的剂量范围。

在用于治疗缺血性中风的本发明的一个实施方案中，溶栓剂，例如tPA，是在扩散增强化合物如双极性反式类胡萝卜素之后，但在血栓清除术或栓子清除术之前施用的。可以IV或通过导管定向溶栓施用tPA。

如果已经施用了扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

急性冠状动脉综合征(ACS)是由于冠状动脉中血流减少而导致一部分心肌无法正常运作或死亡的综合症(一组体征和症状)。急性冠状动脉综合征通常与以下三种临床表现有关：ST抬高型心肌梗塞(STEMI,30％)、非ST抬高型心肌梗塞(NSTEMI,25％)、或不稳定型心绞痛(38％)。这些类型根据心电图(ECG)的概况命名。

心肌梗塞(MI)，通常被称为心脏病发作，在至心脏的部分的血液供应中断而导致某些心脏细胞死亡时发生。心脏病发作的发展通常是冠状动脉疾病的结果。如果血管的变化导致剥离，即血管内壁中的撕裂，则激活血小板聚集(结块)，这导致血管阻塞。细胞死亡最常见的原因是易受伤害的动脉粥样硬化斑块破裂后冠状动脉的闭塞(阻塞)，所述动脉粥样硬化斑块是脂质(如胆固醇)和白细胞(尤其是巨噬细胞)在动脉壁中的不稳定集合。如果有足够的时间段不进行治疗，导致的缺血(血液供应受限)和氧气不足可能导致心肌组织(心肌层)受损和/或死亡(梗塞)。

大多数心脏病发作都是通过心电图[ECG]和血液检查的结果来诊断的，这些结果可以确认是否发生心脏病发作，且如果发作了，心脏病发作如何影响心脏。护理人员通常在救护车中完成ECG，以进行心脏病发作的初步诊断。虽然最终诊断掌握在医生手中，但该初步诊断是重要的，因为它可以使护理人员在院前(通常仍在患者家中或在救护车上)立即开始治疗。

ECG上心脏病发作的典型迹象称为ST抬高。这是由心肌受损部分产生的电信号，且显示其的心脏病发作称为“STEMI”-ST抬高型心肌梗塞。如果在没有此ECG信号下发生心脏病发作，则称为NSTEMI(N代表非)。通常基于血液测试(例如受损的心脏细胞释放的肌钙蛋白-T和其他酶)诊断出这种心脏病发作。这些可能需要几个小时来显现在血液中，因此通常的做法是将可能患有心脏病发作的患者收入院一段时间以进行第二次血液检查。

MI的治疗时间是关键。

在STEMI中，治疗尝试恢复流向心脏的血流，且包括经皮冠状动脉介入术(PCI-参见下文)(其中将动脉推开并可以置入支架)或者溶栓(其中使用药物去除阻塞)。

在NSTEMI中，治疗包括血液稀释剂(例如肝素)，其中在高危人群中额外使用PCI。

对于患有多冠状动脉阻塞和糖尿病的患者，通常推荐冠状动脉搭桥手术(CABG)，而不是血管成形术。

经皮冠状动脉介入术

经皮冠状动脉介入术(PCI)是一种非手术型基于导管的血管内方法，用于打开变窄的为心肌供应血液的动脉(冠状动脉)。直接PCI是在患有急性心肌梗塞(心脏病发作)的患者中紧急使用PCI。

经皮意味着“通过未破损的皮肤”。通过将导管穿过腹股沟或手臂中的皮肤插入动脉中，进行经皮冠状动脉介入术。在该导管的前端是几个不同的包括球囊和支架的装置。导管及其装置穿过动脉内部回到进入冠状动脉变窄或阻塞的区域。经皮冠状动脉介入术中的“I”表示“介入”，这意味着即使人正在活跃地心脏病发作(心肌梗塞或MI)，经皮冠状动脉介入术也可以用于通过打开变窄的或阻塞的冠状动脉来介入和阻止发作。这使血液流到心肌。

术语球囊血管成形术通常用于描述经皮冠状动脉介入术，其描述了冠状动脉内球囊的充气以将斑块压碎到动脉壁中。尽管球囊血管成形术仍然作为几乎所有经皮冠状动脉介入术的一部分而完成，但它很少是唯一进行的程序。在经皮冠状动脉介入术过程中完成的另一程序是植入支架。有时，程序是用以下完成的：

·旋转斑块清除装置-可清除斑块的装置

·激光斑块清除装置

·近距离放射疗法(使用放射源来抑制再狭窄)

血管成形术程序通常包括以下大多数步骤，并由医师、医师助手、护理师、护士、放射线技师和血管内专家组成的团队进行；所有这些人都对这类程序进行了广泛而专门的培训。

1.进入腿部中的股动脉(或更少见的是进入手臂中的桡动脉或肱动脉)的入路是通过称为“穿刺针”的装置创建的。该程序通常称为经皮入路。

2.一旦获得进入动脉的入路，便在开口处放置“鞘导引器”，以保持动脉开放并控制出血。

3.穿过该鞘，推入长的、柔性的、软塑料管，称为“引导导管”。引导导管的尖端置于冠状动脉的入口。引导导管还使不透射线的染料(通常基于碘)注射到冠状动脉中，以便可以使用实时X射线可视化轻松评估疾病的状态和位置。

4.在X射线可视化期间，心脏病专家估计冠状动脉的大小，并选择将在病例中使用的球囊导管和冠状动脉导丝的类型。给予肝素(一种“血液稀释剂”或用于防止凝块形成的药物)以维持血液流动。比伐卢定代替肝素使用时，心肌梗塞率更高，但出血率更低。

5.冠状动脉导丝是一种带有不透射线的柔性尖端的非常细的丝线，其经过引导导管插入并进入冠状动脉。在通过实时X射线成像再次可视化时，心脏病专家将丝线经过冠状动脉引导至狭窄或阻塞的部位。然后，将丝线的尖端穿过阻塞。心脏病专家通过扭转导丝，轻轻地操纵位于患者体外的一端，来控制导丝的运动和方向。

6.当导丝就位时，它现在充当通向狭窄的途径。血管成形术或球囊导管的尖端是空心的，并然后插入到导丝的背面-因此，导丝现在在血管成形术导管的内部。轻轻向前推动血管成形术导管，直到放气的球囊在阻塞的内部。

7.然后将球囊充气，并且其压缩动脉粥样斑块并拉伸动脉壁以扩张。

8.如果支架在球囊上，则然后将其植入(留在后面)以从内部支撑动脉的新的张开位置。

对于临床表现为STEMI以及具有持续性ST段抬高或新的或推测为新的左束支传导阻滞(LBBB)的患者，应尽早进行早期机械介入术(直接PCI)。此外，对持续超过12个小时后的患者考虑早期再灌注策略是合理的，只要有正在缺血的临床和/或ECG证据，而在该人群中优选的方法是直接PCI。具有STEMI的患者中急性心肌缺血发作后，使用PCI及时进行心肌再灌注可以挽救存活的心肌层、限制MI大小、保留LV收缩功能、并预防心力衰竭的发作。

如本文所用，“PCI”涵盖球囊和支架(在动脉腔内部扩展的金属架)。在一个实施方案中，在PCI之前去除凝块(例如通过抽吸)。

血栓清除术可用于治疗：ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)；非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)；和慢性血栓性闭塞的再通。

通常可以使用两种截然不同的技术之一来进行从冠状动脉去除血凝块的过程：

·抽吸导管(通常用于较小的凝块)，其允许抽吸血凝块。

·机械血栓清除术导管(通常用于较大的凝块)。大块凝块在被安全去除之前被碎成较小的块。

抽吸血栓清除术

在手动血栓清除术中，心脏病专家使用连接到管子上的注射器产生吸力，以从动脉中去除凝块。

对于患有心脏病发作的患者，血栓清除术程序的侵入性已降低到只需要在血管中做一个小切口以便使所需的专业器械一直前进到心脏的程度。然后立即进行血凝块的抽吸，或者在较大的血凝块的情况下，一旦凝块碎成较小的碎片后进行血凝块的抽吸。血栓清除术提高了心脏病发作的治疗的安全性和有效性，并因此成为常规临床实践的一部分。

手动血栓清除术是简单的，并且根据标准技术进行时通常认为是安全的，标准技术包括避免球囊预扩张，利用导管的最初顺行性前进来抽吸，以及进行多次通过直到可见的血栓消失。出口血栓抽吸导管(Medronic Vascular)是一个单轨系统，包括双腔，一个腔用于在丝线上前进(上腔)，以及一个腔用于血栓抽吸(下大腔)，带有不透射线的远端尖端标记和连接到注射器的近端路厄锁端口，用于利用手动吸入以去除血栓。

机械血栓清除术

流变血栓清除术

流变血栓清除术是设计为去除凝块的程序。专用泵将高压盐水递送到导管的尖端。这会产生真空，其将凝块碎成碎片并将碎片从动脉中吸出。如果存在大量凝块，则通常使用所述程序，例如在心脏病发作或静脉移植疾病的情况下。

常用的机械血栓清除术装置是提供流变血栓清除术(RT)的AngioJet(MedradInterventional/Possis，Medical，Minnesota)和X-Sizer系统(eV3，Minnesota)-见下文。应使用这两种装置多次穿过病变，直到有最佳血管造影结果。

机械血栓清除术是通过在冠状动脉导管的远端尖端通过海波管(hypotube)注入加压盐水，从而产生低压区域(伯努利效应)而实现的。后者将血栓弄碎，并且将产生的碎片吸回并去除。

旋转切割器血栓清除术

与常规的单独PCI相比，旋转切割器导管系统可以改善心外膜血流并加速ST段回落。X-SIZER装置包含以2100rpm旋转的螺旋形切割器，所述螺旋形切割器会夹带和浸软血栓和软斑块，但不会夹带和浸软纤维钙化组织。所述装置是两腔在线系统(two-lumenover-the-wire system)(可用直径是1.5和2.0mm)，在其远端尖端具有螺旋形切割器。切割器由手持式电池电机单元驱动而以2100rpm旋转。将一个导管腔连接到250ml的真空瓶上，并将抽吸的碎屑收集在顺序链接的(in-line)过滤器中。通过缓慢推进已激活的导管，从近端到远端穿过病变部位建立两个或更多通道。

治疗不仅涉及去除凝块。一旦已经去除整个凝块或至少大部分凝块，然后通常按照标准治疗程序用球囊导管和支架来治疗患者。通常还用抗凝药物治疗患者。

在本发明中，向患有或怀疑患有心肌梗塞的患者施用扩散增强化合物，例如BTCS化合物(例如TSC)。如果确定患者患有心肌梗塞，则对患者进行上述PCI和/或血栓清除术方法。

扩散增强化合物通常尽快施用，例如通过在MI症状出现后的6小时内，有利地在90分钟内，更有利地在60分钟内，并且最有利地在30分钟内。它甚至可以在患者进行ECG之前施用。有利地，一旦确定了血栓的存在和位置，就进行PCI和/或血栓清除术。

如果在MI症状出现后的最初6个小时内，有利地在2个小时内，并且最有利地在1个小时内向人给予扩散增强化合物例如TSC，则然后可以在症状出现后的9小时、12小时或甚至高达24小时或24小时以上进行PCI和/或血栓清除术。

扩散增强化合物例如TSC可以通过各种途径施用。例如，可以与其他化合物配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服的形式施用。IV注射途径是用于给予用于心肌梗塞的扩散增强化合物例如TSC的有利途径。对于表现出心肌梗塞迹象的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注或IM，以0.05-2.5mg/kg，有利地为0.1-2mg/kg，或0.15-0.35mg/kg的剂量范围。

任选地，也可以在PCI或血栓清除术之前施用治疗有效量即凝块溶解量的溶栓剂例如tPA。溶栓剂的制剂是本领域技术人员众所周知的。溶栓剂通常通过IV注射或导管定向溶栓施用。

如果已经施用扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

深静脉血栓形成(Deep vein thrombosis，也称为深静脉血栓形成(deep-veinthrombosis)或深静脉血栓形成(deep venous thrombosis))是深静脉中血凝块(“血栓”)的形成。它是血栓性静脉炎的一种形式(具有凝块形成的静脉的炎症)。

深静脉血栓形成通常会影响腿部静脉(例如股静脉或腘静脉)或骨盆的深静脉。有时，手臂的静脉会受到影响(如果是自发的，这就是佩吉特-肖特氏

当前的标准导管定向溶栓治疗仅使用溶解凝块的药物，并且尽管非常有效，可能需要两到四天起效。这会增加患者出血的风险，并增加他们在ICU中的停留。尽管导管定向溶栓技术已经可用了大约十年，但许多DVT患者并未接受它。

许多患者仅用血液稀释剂治疗，其可帮助预防威胁生命的肺栓塞，但无助于溶解凝块。长期研究表明，仅用血液稀释剂治疗的具有腿DVT的患者中有50％会发展DVT的后遗症，称为血栓后综合征。血栓后综合征是由静脉瓣膜损伤以及残留血栓(凝块)导致的静脉中血流受阻的结合导致的。这种病况的特征是慢性腿痛和肿胀，这可导致皮肤增厚和溃疡。血栓后综合征是DVT的常见并发症，其未被充分认识且如果在静脉的永久性损害发生之前早期溶解凝块，则是潜在可预防的。如果这些患者在症状出现的14天内得到治疗，则所述技术成功清除凝块。

基于导管的凝块去除技术

通常，用于DVT的血栓清除术是抽吸血栓清除术、机械血栓清除术或激光血栓清除术。

“速溶”技术将溶解凝块的药物与去除血凝块的装置结合在一起，从而改善凝块的分解和溶解，然后将其从静脉中真空抽出并真空抽入导管，非手术型地清除深静脉血栓形成(DVT)。整个腿部的血流得以恢复，来缓解症状。

尽管身体最终可以溶解凝块，但在这样做所需的时间内，可以发生静脉的永久性损害，这导致永久性残疾和疼痛。较大静脉中的凝块很少会自行清除。

组合技术通常允许介入放射科医生在一次治疗中分解凝块。所述治疗作用于最大、最困难的凝块，这允许在恢复静脉中的血流的同时快速且安全地解决DVT。所述治疗可以缩短住院时间，因而降低成本。

介入放射科医生使用成像以将导管和装置引导到静脉中，并将其推进到血凝块。然后，所述装置将稀释的凝块溶解药物以高力喷洒到凝块中，有助于分解凝块并将药物递送到整个凝块中更大的表面区域。这使得药物更快速和有效地去除凝块。设备内强大的盐水喷射流产生真空，这将凝块吸入导管，因而在抽回导管时将凝块从身体去除。

在本发明中，向患有或怀疑患有深静脉血栓形成的患者施用诸如BTCS化合物(例如TSC)的扩散增强化合物。如果确定患者确实患有深静脉血栓形成，则对患者进行血栓清除术或栓子清除术。

通常，化合物应尽快施用，例如在症状出现后的24小时内，有利地在2小时或90分钟内，更有利地在60分钟内，或最有利地在30分钟内。

扩散增强化合物的使用可以增加为了治疗DVT后来利用血栓清除术或栓子清除术的机会的期限。因此，如果症状出现的2小时内对人给予扩散增强化合物例如TSC，然后可以在DVT症状出现后9小时、12小时或甚至高达24小时或24小时以上进行血栓清除术或栓子清除术。

扩散增强化合物例如TSC可以通过各种途径施用。例如，可以与其他化合物(赋形剂)配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服的形式施用。IV注射途径是用于给予用于深静脉血栓形成的扩散增强化合物例如TSC的有利途径。对于表现出深静脉血栓形成迹象的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注、IM或口服，以0.05-2.5mg/kg、0.1-2mg/kg、或0.15-0.35mg/kg的剂量范围。

任选地，也可以施用治疗有效量即凝块溶解量的溶栓剂例如tPA。溶栓剂的制剂是本领域技术人员众所周知的。溶栓剂例如tPA，通常通过IV注射或导管定向溶栓施用。

如果已经施用扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

肺栓塞(PE)是肺动脉或其分支之一的阻塞，通常发生在深静脉血栓(来自静脉的血凝块)从其形成部位脱位并游走或栓塞至肺之一的动脉血供时。该过程称为血栓栓塞。

尽管数据有限，导管定向技术已应用了数十年：FDA在1969年批准了Greenfield吸力导管用于PE治疗。当前，使用许多采用各种机制来根除肺动脉(PA)中的血栓的装置。这些利用破碎、抽吸、机械血栓清除术、溶栓或这些方法的组合。治疗终点是超声心动图测量的大面积PE的血流动力学不稳定的逆转，RVD的逆转和次大面积PE中的PA压力正常化。

导管介导的血栓破碎

存在几种用于肺动脉(PA)血栓破碎的方法。最广泛使用的方法是通过手动旋转主、右或左PA中的猪尾导管使血栓栓塞破碎。通过旋转的猪尾导管方法，一组实现平均33％的形成血栓的血管中的再通，其中同时降低了PA压力和休克指数。

现在更新的装置是可用的，例如8-Fr机械抽吸Aspirex1抽吸血栓清除术导管(Straub Medical,Switzerland)，其与AngioJet(Possis Medical,Inc.,Minneapolis,Minnesota,USA)相似，采用了伯努利血液动力学原理(见下文)。为了使用此装置，在负载有血栓的PA中放置长的8-Fr导鞘。可以将Aspirex1导管放在0.018英寸交换长度的丝线上进入近端的血栓中。导管通过血栓以血栓清除术模式在丝线上前进。以改善血液动力学或改善氧合的可能的终点，可以将其重复几次。一项具有大面积和亚大面积PE的30名患者的研究表明，超过80％的患者中的完全清除率>90％，伴随右心劳损得到改善；有两个主要的(心动过缓)和四个次要的(两个进入部位血肿，以及两个咯血)与程序相关的并发症。

流变血栓清除术

流变血栓清除术涉及使用从导管末端引出的盐水喷射将血栓栓子碎片化，其同时通过分开的通道将乳化的血栓去除。可用的装置包括Amplatz血栓清除术装置(Microvena,White Bear Lake,MN,USA)，Cordis水解水动力学血栓清除术导管(Cordis，Johnson andJohnson，日本)，Oasis血栓清除术系统(Boston Scientific Corporation,Natick,MA,USA)和AngioJet快速血栓清除术系统。AngioJet系统采用伯努利水动力学：高速运动的流体具有较低的中心压力，产生真空，其中周围的分子优先运动至流体的中心。AngioJet装置通过导管端孔(endhole)以高达360mph快速注入肝素化盐水，这将局部压力降低至-600mmHg，并通过远端侧端口将柔软的血栓提取到导管中。

AngioJet装置具有脉冲喷雾和血栓清除术模式。最初，可以在受影响的主PA或大叶PA中以脉冲喷雾模式缓慢地来回移动导管，以在整个血栓中注入低剂量的组织纤溶酶原激活剂(tPA)(18-20mg混合于100mL生理盐水中)。长时间停顿之后，在常规模式下，导管再次以血栓清除术模式在血栓内前进和缩回，以抽吸凝块。血栓清除术后立即重复进行肺血管造影和压力测量可以确认治疗有效性。

导管介导的血栓栓子抽吸术

大口径的导管(例如AngioVac装置(Vortex Medical,Inc.,Norwell,MA,USA))是可用的，但由于体积大(需要24-Fr导鞘进入)、难以进入PA以及需要静脉-静脉旁路而受到阻碍。AngioVac可具有在PE的设定中治疗IVC血栓形成的特殊应用，以及可以导致解决使用静脉-静脉旁路和心脏泵的体外过滤器中捕获的大量血栓的负担。

据报道，现代的吸入血栓清除术导管，包括Pronto XL提取导管(VascularSolutions,Minneapolis,MN,USA)，有10、12和14-Fr尺寸，通过减少可见血栓或减少平均PA压力而对于急性大面积PE是有效的。其猪尾形状可用于从主PA中提取血栓栓子，以及从分段PA中提取直尖端血栓。猪尾导管也可以像旋转导管一样使用，以手动使血栓碎片化，同时使用60毫升注射器通过远端侧孔吸取凝块。该装置已获得FDA批准用于外周应用；与较新装置例如FlowTreiver(Inari Medical,Irvine,CA,USA)和Indigo(Penumbra Inc.,Alameda,CA,USA)类似，这在PA中进行研究。

通过输注导管的导管定向溶栓

导管定向溶栓是一种经皮程序，用于通过将溶解剂通过导管直接施用于凝块中来溶解血凝块(血栓)。通过多侧孔输注导管的导管定向溶栓是对于PE的技术挑战最小的导管方法。

超声辅助的溶栓输注导管可使用超声波实现加速的溶栓。EndoWave系统(EKOScorporation,Bothwell,MA,USA)包括5-Fr 106厘米长的导管，所述导管在导管的6-50厘米治疗段内包含微输注孔，其优化血栓与包含小型转换器的超声芯线的接口，这允许将超声波递送到血栓栓子。进入PA和血管造影检查后，通过0.035英寸导丝更换包含超声芯线的EndoWave导管。导管还包含用于tPA输注的端口(例如，如果是双侧导管，则每个导管0.5毫克/小时，或者每个单侧导管1毫克/小时)，用于冷却超声波产生的热量的盐水端口，以及连接至控制单元以便递送超声波的接口线缆。通常，tPA的施用进行18-24小时。

在本发明中，向患有或怀疑患有肺梗塞的患者施用扩散增强化合物，例如BTCS化合物(例如TSC)。如果确定患者患有肺栓塞，则对患者进行栓子清除术(例如抽吸栓子清除术、激光栓子清除术或机械栓子清除术)。

通常，化合物是尽快施用的，例如在症状出现后的24小时内，有利地在4或2小时或90分钟内，更有利地在60分钟内，或最有利地在30分钟内。

扩散增强化合物的使用可以增加之后利用血栓清除术或栓子清除术以治疗肺栓塞的机会的期限。因此，如果症状出现的2小时内向人给予扩散增强化合物例如TSC，然后可以在肺栓塞症状出现后9小时、12小时或甚至高达24小时或更多小时进行血栓清除术或栓子清除术。

化合物可以通过各种途径施用。例如，可以与其他化合物一起配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服形式施用。IV注射途径是给予扩散增强化合物例如TSC用于肺栓塞的有利的途径，因为患者很可能是无意识的。对于表现出肺栓塞迹象的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注或IM，以0.1-2mg/kg、或有利地为0.15-0.35mg/kg的剂量范围。

任选地，施用治疗有效量，即凝块溶解量的溶栓剂，例如tPA。溶栓剂的制剂是本领域技术人员众所周知的。溶栓剂，例如tPA，通常通过IV注射施用。可选地，使用导管定向溶栓。

如果已经施用了扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

急性肢体缺血和外周动脉中的血凝块

急性肢体缺血不同于严重肢体缺血。急性肢体缺血是突然缺乏到肢体的血流，例如由栓子引起，而严重肢体缺血是进行性慢性疾病的晚期迹象。急性肢体缺血是由栓塞或血栓形成引起的，或者很少是由剥离或创伤引起的。血栓形成通常是由周围性血管疾病(导致血管阻塞的动脉粥样硬化疾病)引起的，而栓塞通常是心脏起源的。

基于导管的栓子清除术

急性肢体缺血的主要干预是使用Fogarty导管的紧急栓子清除术，前提是肢体在症状出现的4-6小时内仍存活。抽吸栓子清除术是一种快速且有效的方式，其去除腹股沟韧带以下肢体动脉的血栓栓塞性闭塞中的血栓，如腿部梗塞。

可选地，使用基于导管的溶栓。其他选择包括血管搭桥以引导围绕凝块的血流。

另一种技术是使用盐水喷射或最近的超声波来机械地破坏凝块。盐水喷射通过伯努利效应使凝块脱落。低频发射的超声波使得血栓被物理性碎片化。

在本发明中，向患有或怀疑患有急性肢体缺血或外周动脉中的凝块的患者施用扩散增强化合物，例如BTCS化合物(例如TSC)。如果确定患者确实患有急性肢体缺血或外周动脉中的凝块，则对患者进行血栓清除术或栓子清除术。

通常，化合物是尽快施用的，例如在症状出现后的2小时内，有利地在90分钟内，更有利地在60分钟内，或最有利地在30分钟内。

扩散增强化合物的使用可以增加之后利用血栓清除术或栓子清除术来治疗急性肢体缺血的机会的期限。因此，如果症状出现的2小时内向人给予扩散增强化合物例如TSC，则可以在急性肢体缺血症状出现后9小时、12小时或甚至高达24小时进行血栓清除术或栓子清除术。

化合物可以通过各种途径施用。例如，可以与其他化合物一起配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服的形式施用。IV注射途径是给予扩散增强化合物例如TSC用于急性肢体缺血的有利的途径，因为患者很可能是无意识的。对于表现出急性肢体缺血迹象的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注、IM或口服，以0.1-2mg/kg，有利地为0.15-0.35mg/kg的剂量范围。

任选地，在血栓清除术或栓子清除术之前施用溶栓剂(例如tPA)。在一实施方案中，在血栓清除术或栓子清除术之前使用导管定向溶栓。

如果已经施用了扩散增强药物，则在症状出现的头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

肠系膜缺血

肠系膜缺血是由于血液供应不足而发生小肠损伤的医学状况。它可以突然发生，称为急性肠系膜缺血，或可以逐渐发生，称为慢性肠系膜缺血。

栓子清除术也可用于肠系膜缺血。急性缺血的治疗可包括支架置入术或药物治疗，以通过介入放射学分解梗阻部位处存在的凝块。

在本发明中，向患有或怀疑患有肠系膜缺血的患者施用扩散增强化合物，例如BTCS化合物(例如TSC)。如果确定患者确实患有肠系膜缺血，则对患者进行血栓清除术或栓子清除术。

通常，化合物是尽快施用的，即在症状出现后的4小时内，有利地在2小时或90分钟内，更有利地在60分钟内，或最有利地在30分钟内。

扩散增强化合物的使用可以增加之后利用血栓清除术或栓子清除术来治疗肠系膜缺血的机会的期限。因此，如果在2小时内向人给予扩散增强化合物例如TSC，然后可以在肠系膜缺血症状出现后9小时、12小时或甚至高达24小时进行血栓清除术或栓子清除术。

化合物可以通过各种途径施用。例如，可以与其他化合物一起配制的化合物可以以适当剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服的形式施用。IV注射途径是用于给予扩散增强化合物例如TSC用于肠系膜缺血的有利的途径。对于表现出肠系膜缺血迹象(症状)的患者，应给予扩散增强化合物例如TSC，例如通过IV注射或输注、IM或口服，以0.1-2mg/kg的剂量范围。

任选地，在血栓清除术或栓子清除术之前施用溶栓剂(例如tPA)。在一实施方案中，在血栓清除术或栓子清除术之前使用导管定向溶栓。

如果已经施用了扩散增强药物，则在头九十分钟内施用溶栓剂的优势最大。溶栓药可以与静脉内肝素或低分子量肝素(其为抗凝药物)联合给予。

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动脉狭窄

动脉粥样硬化是动脉变窄的最常见原因。动脉壁内的动脉粥样斑块的形成凸入内腔，并且部分减少流向靶器官的血流。动脉粥样硬化是渐进的-的它会随着时间缓慢发展。如果不加以治疗，则斑块可能会长大至显著削弱血液的流动的大小，导致缺血。此外，斑块破裂和血凝块的形成可能然后完全闭塞动脉。栓子或血栓可能会突然出现，并且闭塞的迹象和症状可以在几秒钟内或几分钟内变得明显，这取决于部位。取决于栓子或血栓的大小，血液的流动可能被部分地或完全地阻塞。

动脉粥样硬化在动脉壁内发展，而栓子或血栓在动脉腔内发展。动脉粥样硬化更可能影响大型的至中型的动脉，而栓子或血栓容易引起中动脉至小动脉的明显阻塞。

即使尚未发展成栓子或血栓，针对狭窄引起的缺血的程序包括：

血管成形术

球囊血管成形术采用放气的球囊尖端狭窄导管，所述导管通过腹股沟或手臂的皮肤插入动脉中。导管穿过动脉，直到到达动脉的变窄处。然后将导管尖端插入变窄的区域。一旦进入变窄的区域，球囊充气，将斑块捣碎到血管壁中以减少变窄。然后将球囊放气并取出导管。通过注射染料观察过程，所述染料允许医生观察流经动脉的流动的血液。此观察方法(血管造影)可用于确认在放气和取出球囊后动脉具有增加的血流。

冠状动脉血管成形术

显示左冠状动脉循环的冠状动脉血管造影(在冠状动脉中用不透射线的对比剂的X射线)。左主冠状动脉(LMCA)远端在图像的左上象限中。它的主要分支(也是可见的)是左旋支动脉(LCX)(其起初从上到下延伸，并然后向中底部延伸)，以及左前降支(LAD)动脉，在图像上从左到右延伸，并然后沿着图像中间向下延伸，以投射到远端LCX下方)。与通常一样，LAD具有两个大的对角分支，它们出现在图像的中心顶部，并朝图像的中心右方向延伸。

冠状动脉血管成形术是一种治疗程序以治疗在冠心病中发现的心脏的狭窄(stenotic)(变窄的(narrowed))冠状动脉。这些狭窄段归因于由于动脉粥样硬化而形成的富含胆固醇的斑块的堆积。

尽管急性心脏病发作的治疗是PCI的非常重要的用途(请参见上文关于MI的讨论)，但它具有其他几种用途。经皮冠状动脉介入术可用于减轻或降低心绞痛、预防心脏病发作、缓解充血性心力衰竭，并使某些患者避免进行涉及广泛手术且通常涉及较长康复时间的手术型治疗(冠状动脉旁路移植或CABG)。

周围血管成形术

周围血管成形术是指使用球囊打开冠状动脉外的血管。通常用于治疗由外周动脉疾病引起的腹部、腿部和肾动脉的动脉粥样硬化狭窄。通常，周围血管成形术与导丝、外周支架置入术和斑块清除术结合使用。

颈动脉血管成形术

对于对颈动脉动脉内膜清除术有高风险的患者，用称为颈动脉支架置入术的程序中的血管成形术来治疗颈动脉狭窄。

肾动脉血管成形术

肾动脉的动脉粥样硬化性闭塞可以用有或没有肾动脉的支架的血管成形术来治疗。肾动脉狭窄可导致高血压和肾功能丧失。

静脉血管成形术

血管成形术有时用于治疗静脉狭窄，例如由胸廓出口综合征引起的锁骨下静脉狭窄。

动脉内膜清除术

动脉内膜清除术是一种手术型程序，以去除因沉积物堆积而收缩的动脉内层中的动脉粥样斑块物质或阻塞。通过从动脉壁分离斑块来执行。

程序广泛用于颈部的颈动脉，作为减少中风的风险的方式，特别是当颈动脉变窄时。

斑块清除术

斑块清除术是一种微创的血管内手术技术，用于从体内血管中去除动脉粥样硬化。它是血管成形术的替代方法，用于治疗外周动脉疾病。

冠状动脉搭桥手术

冠状动脉搭桥手术，也称为冠状动脉旁路移植(CABG)手术，以及心脏搭桥或搭桥手术，是一种用于恢复正常血流至闭塞的冠状动脉的手术程序。正常的冠状动脉不通过主要的循环系统就将血液运入和运出心肌本身。主要有两种方法。在一种方法中，左胸内动脉(乳内动脉)转道到左冠状动脉的左前降支。在另一种方法中，从腿部移除大隐静脉；一端连接到主动脉或其主要分支之一，且另一端连接到紧随闭塞后的闭塞的动脉，以恢复血流。

可将扩散增强化合物例如BTCS化合物(例如TSC)与上述每个程序(例如，血管成形术、PCI、CABG、心血管手术、动脉内膜清除术)结合使用(通常在上述每个程序之前)，用于尚未形成血栓或栓子的动脉狭窄，以防止心脏病发作、肺栓塞或中风(或其他血栓形成或栓塞)，减轻或降低心绞痛或肢体疼痛，缓解充血性心力衰竭，以及对于血管成形术或PCI，使得一些患者避免手术型治疗(冠状动脉旁路移植或CABG)。

扩散增强化合物可以通过各种途径施用。例如，所述化合物(可以与其他化合物一起配制)可以以适当的剂量以静脉内注射或输注、肌肉内注射或以口服形式施用。IV注射途径是用于给予扩散增强化合物例如TSC的有利的途径。可以向患者给予扩散促进化合物例如TSC，例如在手术前1-2小时通过IV注射或输注、IM或口服，以0.05-2.5mg/kg或0.1-2mg/kg的剂量范围。

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对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离所公开的本发明的情况下，可以对本发明的化合物和组合物以及相关方法进行多种修改和添加。