含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的可吸入溶液组合物

摘要

本发明涉及一种液态、无推进剂药物制剂以及通过将药物制剂于吸入器雾化来施用药物制剂的方法。该液态、无推进剂的药物制剂，包括：（a）选自芜地溴铵、三苯乙酸维兰特罗及其组合中的活性物质；（b）溶剂；（c）医药上可接受的增溶剂；和（d）医药上可接受的防腐剂和任选地包括药理学上可接受的稳定剂、药理学上可接受的助溶剂或其它药理学上可接受的添加剂。

说明书

本申请要求2019年5月23日提交的申请号为62/851,672的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。

背景技术

三苯乙酸维兰特罗，化学名为4-{(1R)-2-[(6-(2-((2,6-二氯苯基氧)乙氧基)己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚单(2,2,2-三苯乙酸酯)，在WO03024439已公开，具有以下化学结构：

芜地溴铵，化学名为1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯基甲基)-1-偶氮双环[2.2.2]溴化辛烷，在WO2014027045中已公开，具有以下化学结构：

芜地溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，已获批用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗。在慢性阻塞性肺疾病，乙酰胆碱释放到气道平滑肌，通过突触后毒蕈碱受体可逆地介导气道平滑肌收缩和粘液分泌。吸入抗胆碱能药可阻断的毒蕈碱受体，抑制支气管收缩。

三苯乙酸维兰特罗是另一种长效毒蕈碱拮抗剂，可激活气道平滑肌上的β-2肾上腺素能受体，引起支气管扩张。Beta-2受体是支气管平滑肌中的肾上腺素能受体。

这两种化合物具有有价值的药理特性。在哮喘或慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿的治疗中，三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵可提供治疗益处。

芜地溴铵的口服生物利用度低。目前芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗已经被制成吸入性干粉形式给药的干粉制剂，在US9750726中已公开。由于干粒和给药装置固有的变异性和特性，干粉吸入剂通常有约20-30％的肺部沉积。

本发明涉及一种无推进剂的可吸入制剂，制剂包括维兰特罗药学上可接受的盐，例如三苯乙酸维兰特罗，和乌美溴铵药学上可接受的盐，例如芜地溴铵的水或乙醇混合物，连同活性物质，优选通过软雾(soft mist)或雾化吸入装置产生无推进剂的可吸入气雾剂给药。本发明公开的药物制剂特别适合软雾或雾化吸入，与干粉吸入法相比具有更好的肺部沉积(如通常达55-60％)。

本发明的药物制剂特别适合通过软雾或雾化吸入活性物质，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

发明内容

本发明的各个方面和有益效果将在下面的描述中部分地阐述，或者可以从该描述中显而易见，或者可以通过本发明的实施而获知。

本发明涉及可通过软雾或雾化吸入给药的乌美溴铵和维兰特罗的药物制剂，以及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，例如芜地溴铵和三苯乙酸维兰特罗。本发明的药物制剂符合高质量标准。

本发明的一个方面是提供一种含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的水性药物制剂，其满足所需的高标准，以便能够使用上述吸入器实现溶液的最佳雾化。药学上稳定的药物制剂可以在数年，例如一年，或例如三年的存储时间内保持稳定。

本发明的另一个方面是提供含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的溶液的无推进剂制剂，其可以使用吸入器在压力下雾化，该吸入器可以是软雾或雾化吸入器装置。本发明的组合物可以通过在特定范围内具有可再现特征的气雾剂来递送。

更具体的，本发明的另一个方面是提供含有三苯乙酸维兰特罗、芜地溴铵、药学上可接受的赋形剂的稳定水溶液，其可以通过软雾或雾化吸入给药。

参照下列说明和所附权利要求书，将更好地理解本发明这些和其他的特征、方面和优势。所附的附图和本发明示例性的实例，作为说明书的一部分，和说明书一起用于解释说明本发明的原理。

附图说明

对本领域普通技术人员而言，参照说明书附图，本说明书阐述了本发明完整并可行的公开，包括其最佳模式，其中：

图1显示了雾化器的截面图；

图2显示了雾化器的计数器；

图3显示了实施例5中三苯乙酸维兰特罗的空气动力学粒径分布；

图4显示了实施例5中芜地溴铵的空气动力学粒径分布；

图5显示了实施例6中样品Ⅲ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；

图6显示了实施例6中样品Ⅲ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；

图7显示了实施例6中样品Ⅲ通过超声振动筛网喷雾器雾化后液滴的粒径分布；

图8显示了实施例6中样品Ⅳ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；

图9显示了实施例6中样品Ⅳ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；

图10显示了实施例6中样品Ⅳ通过超声波振动网格雾化器雾化后液滴的粒径分布；

图11显示了实施例6中样品Ⅴ通过软雾吸入器雾化后液滴的粒径分布；

图12显示了实施例6中样品Ⅴ通过压缩空气雾化器雾化后液滴的粒径分布；和

图13显示了实施例6中样品Ⅴ通过超声波振动网格雾化器雾化后液滴的粒径分布。

在不同图中使用相同或相似的附图标记表示相同或相似的特征。

具体实施方式

为了描述本发明，本发明的实施例和/或方法的参考资料将被详细地列出，一个或多个示例与附图一起用于阐明本发明。每一个示例都是以解释本发明的方式提供，不用于限定本发明。事实上，对本领域技术人员而言，在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明可以作出各种修改和变化。例如，作为一实施例的一部分所示或描述的特征或步骤可以与另一个实施例或步骤一起使用以产生更进一步的实施例或方法。因此，本发明的保护范围旨在涵盖所附权利要求书及其等效物范围内的此类修改和变更。

人们期望一种无推进剂气体并使用合适的吸入器施用的液体制剂，以在肺中获得更好的活性物质分布。此外，人们还期望增加通过吸入给药的药物在肺部的沉积。

目前，传统的pMDI或DPI(干粉吸入)装置只能将制剂中20-30％的药物输送到肺部，导致大量药物在喉咙中沉积，最终进入胃内并可能引起不需要的副作用和/或通过消化系统的二次吸收。

因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。

这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本发明的液体制剂。

适用于施用本发明水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升，例如小于约30微升，更具体地小于约15微升药物溶液，使气雾剂的可吸入部分与治疗有效量相对应。由一个喷射形成的气雾剂的平均粒径小于15微米，或小于10微米。

这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。

雾化器中的药物制剂溶液被转化为作用于肺部的气雾剂。药物溶液通过高压方式被雾化器喷出来。

在某些可以与本发明一起使用的吸入器中，药物溶液被存储在容器中。在一实例中，本发明的药物溶液制剂不包含任何可能与吸入器相互作用并影响制剂药物质量或所产生的气雾的成分。在一实例中，本发明的药物制剂在储存时非常稳定并且可以直接使用。

在一实例中，本发明的药物溶液制剂包含添加剂，例如乙二胺四乙酸的二钠盐(sodium edetate)，以减少喷雾异常的发生并稳定制剂溶液。在一实例中，本发明的药物水溶液制剂具有低浓度的乙二胺四乙酸钠。

因此，本发明的一个方面是提供一种含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的药物制剂，其满足所需的高标准，以便能够使用上述吸入器实现溶液的最佳雾化。在一实例中，使用上述吸入器的溶液，药物制剂中的活性物质在几年，例如一年，或例如三年的存储期内是稳定的。

本发明的另一方面是提供含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵溶液的无推进剂制剂，其通过使用吸入器，例如软雾吸入器或其他雾化吸入器，在压力下雾化。本发明的组合物可以通过在特定范围内具有可再现特征的气雾剂来递送。

本发明另一个方面是提供一种含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵溶液以及可通过吸入给药的惰性辅料的药物水溶液制剂。在本发明中，任何药学上可接受的维兰特罗和乌美溴铵的盐或溶剂化物均可用于该制剂。在一实例中，维兰特罗和乌美溴铵的盐是三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵。在一实例中，活性物质选自由三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵构成的组。

在一实例中，三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵溶解在溶剂中。溶剂优选可以是水和乙醇的混合物。可以将乙醇添加到制剂中以增加辅料或其他活性物质的溶解度。在一实例中，乙醇与水的相对比例为约5:95(v/v)至约30:70(v/v)。

在一实例中，乙醇在溶剂中的量按体积计为约5％至约30％，更具体地按体积计约10％至约25％。在一实例中，乙醇在溶剂中的量按体积计为约20％-约30％。在另一实例中，药物制剂只含有一种溶剂。

最终的药物制剂中的三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的浓度取决于所需的治疗效果，并且可以由本领域普通人员确定。在一实例中，制剂中的三苯乙酸维兰特罗的浓度在约5mg/100ml至约40mg/100ml之间，更具体的在约8mg/100ml至约30mg/100ml之间。在一实例中，芜地溴铵的浓度为约10mg/100ml至约80mg/100ml，更具体为约15mg/100ml至约50mg/100ml。

根据本发明的制剂中，如果需要的话，可以添加乙二胺四乙酸(EDTA)或一种其已知的盐，如乙二胺四乙酸二钠，或乙二胺四乙酸二钠二水合物作为稳定剂或络合剂。在一实例中，本发明的制剂包含乙二胺四乙酸和/或其盐。其他类似的稳定剂或络合剂可用于本发明。其他类似的稳定剂或络合剂包括，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸二钠二水合物。在本发明中，络合剂是能够进入络合键的分子。在一实例中，络合剂具有络合阳离子的作用。

稳定剂或络合剂的浓度为约5mg/100ml至约30mg/100ml。在一实例中，稳定剂或络合剂的浓度为约10mg/100ml至约25mg/100ml。在一实例中，乙二胺四乙酸二钠的浓度为约11mg/100ml至约22mg/100ml。更具体地，在一实例中，浓度范围为约11mg/100ml至小于约20mg/100ml。在另一实例中，乙二胺四乙酸二钠的浓度为约11mg/100ml。

在本发明的一个实例中，三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵存在于药物制剂的溶液中。在另一实例中，制剂的所有辅料都存在于溶液中。

在本发明中，除乙醇外，还可以在制剂中加入其他助溶剂。在一实例中，其他助溶剂是含有羟基或其他极性基团的助溶剂，例如醇类，异丙醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙烯乙二醇，甘油和聚氧乙烯醇。在一实例中，药物制剂仅包含水和乙醇作为溶剂，没有其他助溶剂。

在本发明中，添加剂包括任何药学上可接受和/或治疗上有用的物质，该物质不是活性物质，但是在药理学上合适的溶剂中可以与活性物质一起配制，以改善药物制剂的质量。在一实例中，添加剂在预期的治疗中，没有药理作用，或没有可观的药理作用，或至少没有不良的药理作用。添加剂包括，例如其他稳定剂，络合剂，抗氧化剂，表面活性剂和/或防腐剂，其可延长最终药物制剂的保质期，例如维生素和/或本领域已知的其他添加剂。在一实例中，所述药物配方包含防腐剂且不含其他添加剂。

在一实例中，根据本发明的制剂包括合适的表面活性剂，其可以用作增溶剂。增溶剂包括药理学上可接受的物质，在一实例中，增溶剂选自例如吐温80，泊洛沙姆，聚氧乙烯化蓖麻油，聚乙二醇，solutol HS 15和聚乙烯吡咯烷酮等表面活性剂。

在一实例中，表面活性剂浓度小于约180mg/100ml，更特别的为约20mg/100ml至小于的180mg/100ml。在另一实例中，表面活性剂吐温-80的含量为约40至约180mg/100ml。在其他实例中，表面活性剂吐温-80的含量为约20至约40mg/100ml。在另一实例中，表面活性剂的量为约20mg至约180mg/100ml，例如在约20mg/100ml至约100mg/100ml之间，优选的，在约20mg/100ml至约80mg/100ml之间。

可以添加合适的防腐剂以保护制剂免受致病细菌的污染。防腐剂包括，例如苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸钠。在一实例中，药物制剂仅包含苯扎氯铵作为防腐剂。在一实例中，防腐剂以约10mg/100ml至约50mg/100ml的浓度存在。在另一实例中，苯扎氯铵以约20mg/100ml至约30mg/100ml的浓度存在。

根据本发明生产不含推进剂的气雾剂，可以将根据本发明的含有三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的药物制剂使用在上述类型的吸入器中。

吸入器或喷雾器的进一步的成熟实例US20190030268中有详细描述，其通过引用并入到本文。该软雾雾化器可用于生产根据本发明的可吸入的气雾剂。

该吸入装置可以由患者携带至任何地方，具有圆柱形形状且小于约8cm至约18cm长，约2.5cm至约5cm宽的便捷尺寸。喷雾器在高压下通过小喷嘴喷出一定体积的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。

图1显示了雾化器的截面，包括承压状态下阻塞功能和计数器。在一实例中，吸入装置包括一个喷雾器1，液体2，容器3，液体隔室4，压力发生器5，支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11，喷嘴12，吸嘴13，气雾剂14，进气口15，上壳16和内部部件17。

喷雾器1具有上述用于喷射药物液体2(例如本发明的药物制剂)的阻挡功能和计数器，其承压状态下如图1所示。上述喷雾器1是无推进剂的便携式吸入器。

对于上述典型的喷雾器1，通过液体2的雾化产生可以被患者吸入的气雾剂14，在一实例中，该气雾剂14是本发明的药物制剂。根据患者的患病严重程度，每天至少一次施用所述药物制剂，更具体地说每天多次施用药物制剂，优选在预定的时间间隔给药。

在一实例中，上述喷雾器1具有可替换且可插入的容器3，该容器3容纳有药物液体2。因此，在容器3中形成用于容纳液体2的容器。特别的，液体2位于由容器3中可折叠袋形成的液体隔室4中。

在一实例中，上述用于吸入喷雾器1的液体2的量可以为患者提供足够的量，例如多达约200个剂量。在一实例中，容器3的容积为约2ml至约10ml。喷雾器1中的压力发生器5用于输送和雾化液体2，特别是以预定的剂量。液体2被释放并以单个剂量喷出，例如约5至约30微升进行喷雾。

在一实例中，喷雾器1可具有压力发生器5和支架6，驱动弹簧7，输送管9，止回阀10，压力室11和吸嘴13内的喷嘴12。容器3被支架6锁定在喷雾器1中，从而将输送管9插入容器3中。容器3可以与喷雾器1分离以更换。

在一实例中，当驱动弹簧7沿轴向方向受力时，输送管9和容器3以及支架6将向下移动。然后，液体2将通过输送管9和止回阀10被吸入压力室11。

在一实例中，在释放支架6之后，应力被减轻。在此过程中，输送管9和关闭的止回阀10通过释放驱动弹簧7向上移回原位。导致液体2在压力室11中受压。然后液体2被推动通过喷嘴12，并在压力作用下雾化成气雾剂14。当空气通过进气口15被吸入到吸嘴13中时，患者可以通过吸嘴13吸入气雾剂14。

在一实例中，上述喷雾器1具有上壳体16和内部部件17，该内部部件17可相对于上壳体16旋转。下壳体18可手动操作以附接到内部部件17。下壳体18可以与雾化器1分开，从而可以替换和插入容器3。

在一实例中，上述喷雾器1可具有下部壳体18，下部壳体18承载内部部件17，并且下部壳体18相对于上部壳体16可旋转。作为上部部件17和支架6之间的旋转和接合的结果，支架6在驱动弹簧7的力的作用下轴向移动至计数器，通过齿轮20驱动弹簧7受压。

在处于受压状态的实施例中，容器3向下移动并到达最终位置，如图1所示。驱动弹簧7在这一最终位置下承压。然后支架6被扣紧。容器3和输送管9被阻止向上移动，从而避免驱动弹簧7松开。

在一实例中，雾化过程发生在释放支架6之后。容器3、输送管9和支架6被驱动弹簧7移回起始位置。这种移动被称为大换档(shifting)。当发生大换档时，止回阀10关闭，液体2通过输送管9在压力室11中受到压力，然后液体2在压力作用下被推出并雾化。

在一实例中，上述喷雾器1可以具有夹持功能。在夹紧期间，容器3用于在雾化过程中执行液体2的挤出或收回。齿轮20在上壳体16和/或支架6上具有曲面21，当支架6相对于上壳体16旋转时，曲面21可以使支架6轴向移动。

在一实例中，支架6不会被阻塞太长时间并且可以进行大换挡。液体2被喷出并雾化。

在一实例中，当支架6处于夹紧位置时，曲面21脱离接合。然后齿轮20释放支架6以进行相反的轴向移动。

在一实例中，喷雾器1包括图2所示的计数器。计数器具有蜗杆24和计数环26。在一实例中，计数环26是环形的并且在底部具有齿状部分。蜗杆24具有上端齿轮和下端齿轮。上端齿轮与上壳体16接触。上壳体16具有内部凸出部25。在使用喷雾器1时，上壳体16旋转；当凸出部25通过蜗杆24的上端齿轮时，蜗杆24被驱动旋转。蜗杆24的旋转通过下端齿轮驱动计数器26旋转。这就产生了计数效应。

在一实例中，锁止机构主要由两个突起实现。突起A位于内部部件的下部单元的外壁上。突起B位于计数器的内壁。内部部件的下部单元嵌套在计数器中。计数器可以相对于内部部件的下部单元旋转。由于计数器的旋转，计数器上显示的数字可以随着驱动次数的增加而变化，可以被患者观察到。每次驱动后，计数器上显示的数字都会改变。一旦达到预定的驱动次数，突起A和突起B将相互接触，计数器将无法进一步旋转。这会阻塞雾化器，防止其继续使用。该装置的驱动次数可以被计数器统计。

上述喷雾器适合于雾化根据本发明的药物制剂以形成适于吸入的气雾剂。然而，根据本发明的制剂还可以使用除上述吸入器之外的其他吸入器雾化，例如超声波振动网格雾化器和压缩空气雾化器。

材料和试剂：

吐温-80购自南京维尔化学有限公司，乙醇购自南京试剂有限公司，50％苯扎氯铵购自Spectrum Pharmaceuticals Inc.，乙二胺四乙酸二钠二水合物购自南京试剂公司。

芜地溴铵的合成：

根据WO2014027045中公开的方法获得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(50.0g，0.170mol)。将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇和苄基2-溴乙基醚(40.2g，0.187mol)溶解于正丙醇(500ml)，并回流13小时。然后冷却至室温并搅拌6小时。将产物过滤并用正丙醇洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到白色固体(73.7g，0.145mol)。芜地溴铵的得率为85.0％，HPLC纯度为99.0％。

三苯乙酸维兰特罗的合成：

根据USRE44874中公开的方法获得4-((R)-2-{6-[2-(2-，2,6-二氯苄氧基)-乙氧基]-己氨基}-1-羟乙基-)-2羟甲基苯酚(10.0g，20.5mmol)。将三苯基乙酸(5.9g，20.5mmol)添加到含有4-((R)-2-{6-[2-(2,6-二氯苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟乙基-)-2-羟甲基-苯酚的乙醇(70ml)溶液中。将混合物回流并搅拌0.5小时直至溶解。然后冷却至室温并搅拌6小时。产物过滤并用乙醇洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到白色固体(12.8g，16.5mmol)。三苯乙酸维兰特罗的得率为80.5％，HPLC纯度为99.0％。

样品Ⅰ和样品Ⅱ可吸入溶液的制备：

成分列明在表1中。按表1将50％苯扎氯铵和吐温-80分三次溶解于16g 95％乙醇中，然后转移到100ml容量瓶中。按表1将三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵加到溶液中，然后超声处理直至完全溶解。按表1将乙二胺四乙酸二钠二水合物加入溶液中，然后超声处理直至完全溶解。最后用纯化水将烧瓶定容。样品Ⅰ和样品Ⅱ溶液基本保持澄清。

试验结果如表2所示，表明三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵已完全溶解在含有乙醇和吐温80的溶液中。

表1、样品I和样品II 100ml可吸入制剂的成分含量

表2、样品Ⅰ和样品Ⅱ可吸入溶液的含量测定

样品Ⅲ，样品Ⅳ和样品Ⅴ可吸入溶液的制备：

成分列明在表3中。按表3将50％的苯扎氯铵和吐温-80溶解于按表3的95％的乙醇中，然后转移到100ml容量瓶中。按表3将三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵加到溶液中，然后超声处理直至完全溶解。按表3将乙二胺四乙酸二钠二水合物加入溶液中，然后超声处理直至完全溶解。最后用纯化水将烧瓶定容。样品Ⅲ，样品Ⅳ和样品Ⅴ溶液基本保持澄清。

结果如表4所示，表明三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵都已溶解在含有乙醇和吐温80的溶液中。

表3、样品Ⅲ、样品Ⅳ和样品Ⅴ100mL可吸入制剂的组分含量

表4、样品Ⅲ、样品Ⅳ和样品Ⅴ吸入制剂的测定结果

样品Ⅵ，样品Ⅶ和样品Ⅷ可吸入溶液的制备：

成分列明在表5中。按表5将50％的苯扎氯铵和吐温-80溶解于按表5的95％的乙醇中，然后转移到100ml容量瓶中。按表5将三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵加到溶液中，然后超声处理直至完全溶解。按表5将乙二胺四乙酸二钠二水合物加入溶液中，然后超声处理直至完全溶解。最后用纯化水将烧瓶定容。样品Ⅵ，样品Ⅶ和样品Ⅷ溶液基本保持澄清。

试验结果如表6所示，表明三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵已完全溶解在含有乙醇和吐温80的溶液中。

表5、样品Ⅵ、样品Ⅶ和样品Ⅷ100mL可吸入溶液的成分含量

表6、样品Ⅵ、样品Ⅶ和样品Ⅷ可吸入制剂的测定结果

样品Ⅸ和样品Ⅹ的可吸入溶液的制备：

成分列明在表7中。按表7将50％的苯扎氯铵和吐温-80溶解于按表7的95％的乙醇中，然后转移到100ml容量瓶中。按表7将三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵加到溶液中，然后超声处理直至完全溶解。按表7将乙二胺四乙酸二钠二水合物加入溶液中，然后超声处理直至完全溶解。最后用纯化水将烧瓶定容。样品Ⅸ和样品Ⅹ溶液基本上澄清。

表7、样品IX和样品Ⅹ100ml可吸入制剂的成分含量

空气动力学粒度分布：

样品Ⅲ使用软雾吸入器雾化。使用下一代撞击器(Next Generation ImpactorNGI)测量样品Ⅲ的空气动力学粒度分布。使用以30L/min的流速运行的下一代撞击器以确定粒度分布。对于每个撞击器实验，撞击器收集阶段均涂有硅油。粒径分布用质量平均气动直径(MMAD)和几何标准差(GSD)表示。结果表明三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的MMAD小于10μm。三苯乙酸维兰特罗和芜地溴铵的GSD小于5％(表8)。

样品Ⅲ，样品Ⅳ和样品Ⅴ分别使用软雾吸入器，超声波振动网格雾化器和压缩空气雾化器雾化。使用Malvern Spraytec(STP5311)测量液滴的粒径分布。如表9所示，样品Ⅲ，样品Ⅳ和样品Ⅴ的D50均小于10μm，并且软雾吸入器的粒度分布更均匀。

表9、不同装置喷雾后测定的液滴的粒径分布结果(μm)

同实施例1-4，不同之处在于将苯扎氯铵替换为苯甲酸钠。

同实施例1-4，不同之处在于将苯扎氯铵替换为苯甲酸。

同实施例1-4，不同之处在于将乙二胺四乙酸二钠替换为柠檬酸。

虽然已经在上面描述了本发明的各种实施例，但是应该理解的是，它们只是通过示例呈现，而不仅限于这些示例。例如，本发明不限于所说明或描述的物理布局或尺寸。本发明也不限于任何特别的设计或构造材料。因此，本发明的广度和范围不应限于上述任何示例性实施例，而应仅根据权利要求及其等效物来定义。