一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种手性5‑取代脯氨酸类化合物的制备方法，包括：S1：格式反应；S2：还原反应；S3：酰基化反应；S4：水解反应。该手性5‑取代脯氨酸类化合物的制备方法合成路线简单，方法简单易行，成本低廉，反应温和，手性由还原反应产生优势构象而构成，易于放大生产，原料易得，产率高。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法。

背景技术

本发明的目的事提供一个简单易行的，成本低廉的路线合成手性5-取代脯氨酸化合物中间体，来合成糖尿病，抗癫痫，抗病毒和治疗高血压等新型药物。本发明采用价格低廉的还原剂，原料辅料等，操作简单，而且易于放大到公斤级。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明的合成路线如下所示：

第一步：

第二步：

第三步：

第四步：

其中：R为：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，苄氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，4-甲氧基苄基，3-硝基苄基，优选为叔丁氧基，苄氧基；R

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：

S1：格式反应：化合物1溶解于溶剂中，降温至-40℃，然后加入格氏试剂，反应2h后，升温至-23~-17℃反应12h，经过饱和的氯化铵淬灭反应后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，油状物用二氯甲烷溶解后，加入脱保护试剂搅拌反应，然后浓缩至干得到油状物为脱保护的化合物2；

S2：还原反应：将上述步骤得到的化合物2加入到醇类溶剂中，加入还原剂进行还原反应，然后淬灭后浓缩至干得到油状物位化合物3；

S3：酰基化反应：将上述步骤得到的化合物3加入到反应溶剂中，然后加入三乙胺，最后加入酰氯或者酸酐，在20~40℃反应5h，反应结束后反应液用稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，然后浓缩干得到油状物为化合物4；

S4：水解反应：将上述步骤得到的化合物4溶解到乙醇溶液中，然后加入无机碱性试剂的水溶液，升温至60~80℃进行反应，反应结束后用盐酸调节pH至2~3，有固体析出，然后过滤得到化合物5。

优选的是，在步骤S1中，所述溶剂为四氢呋喃，所述脱保护试剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸中的一种，优选为三氟乙酸。

上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述还原剂为硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、乙酰硼氢化钠、锂铝氢中的一种，优选为硼氢化钠，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种，优选为乙醇。

上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，优选为二氯甲烷。

上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述无机碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种，优选为氢氧化锂。

本发明的技术效果和优点：该手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法合成路线简单，方法简单易行，成本低廉，反应温和，手性由还原反应产生优势构象而构成，易于放大生产，原料易得，产率高。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

第一步：N-Boc-L-焦谷氨酸（5.0 g, 19.43 mmol）溶解于四氢呋喃溶液(100 mL)中，降温至-40℃，然后加入格氏试剂（21 mL, 1M, 21.38mmol），反应2h后，缓慢升温至-20℃±3℃反应12h，饱和的氯化铵溶液（100 mL）淬灭反应后用乙酸乙酯（200 mL）萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，油状物用二氯甲烷（100 mL）溶解后，加入三氟乙酸（3.81 g, 38.87mmol）搅拌反应，然后浓缩至干得到油状物为脱保护的亚胺中间体B，直接用于下一步反应。

第二步：将亚胺中间体B加入到50 mL乙醇中，然后在搅拌下分批加入硼氢化钠（1.46 g, 38.66 mmol），然后强力搅拌2h，TLC中控反应完毕，饱和的氯化铵溶液（50 mL）淬灭反应后用乙酸乙酯（200 mL）萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，得到油状物为顺式的中间体C，直接用于下一步反应。

第三步：将顺式的中间体C加入到二氯甲烷(50 mL)中，然后加入三乙胺（3.86 g,38.16 mmol），最后加入Boc酸酐（5.00 g, 22.90 mmol），然后保持在20~30℃反应5h，反应完毕反应液用稀盐酸，饱和食盐水洗涤，然后浓缩干得到4.20 g油状物为酰基化产物D，直接用于下一步反应。

第四步：将酰基化产物D（4.0 g, 15.54mmol）溶解到20 mL乙醇溶液中，然后加入氢氧化锂（1.12 g, 46.63 mmol）的水溶液（10 mL），升温至60~80℃进行反应，反应完毕后用盐酸调节pH至2~3，有固体析出，然后过滤得到3.23 g羧基化合物为(2R,5R)-N-Boc-5-甲基脯氨酸（化合物5），纯度为97.3%，以上四步反应总收率为72.5%。

其中亚胺中间体B的结构式为：

实施例2：(2R,5R)-N-Boc-5-环丙基-脯氨酸乙酯的制备

第一步：

N-Boc-L-焦谷氨酸（5.0 g, 19.43 mmol）溶解于四氢呋喃溶液(100 mL)中，降温至-40℃以下，然后加入甲基格氏试剂（21 mL, 1M, 21.38mmol），反应2h后，缓慢升温至-20℃±3℃反应12h，饱和的氯化铵溶液（100 mL）淬灭反应后用乙酸乙酯（200 mL）萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，油状物用二氯甲烷（100 mL）溶解后，加入三氟乙酸（3.81 g, 38.87mmol）搅拌反应，然后浓缩至干得到油状物为脱保护的中间体G，直接用于下一步反应。

第二步：

将中间体G加入到50 mL乙醇中，然后在搅拌下分批加入硼氢化钠（1.46 g, 38.66mmol），然后强力搅拌2h，TLC中控反应完毕，饱和的氯化铵溶液（50 mL）淬灭反应后用乙酸乙酯（200 mL）萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤得滤液，浓缩至干，得到油状物为顺式的中间体H直接用于下一步反应。

第三步：

将中间体H加入到二氯甲烷(50 mL)中，然后加入三乙胺（3.86 g, 38.16 mmol），最后加入Boc酸酐（5.00 g, 22.90 mmol），然后保持在20~30℃反应5h，反应完毕反应液用稀盐酸，饱和食盐水洗涤，然后浓缩干得到4.20 g油状物为中间体I，直接用于下一步反应。

第四步：

将上述中间体I溶解（3.80 g, 13.41mmol）到20 mL乙醇溶液中，然后加入氢氧化锂（0.96 g, 40.23 mmol）的水（10 mL）溶液，升温至60~80℃进行反应，反应完毕后用盐酸调节pH至2~3，有固体析出，然后过滤得到3.00 g化合物J为(2R,5R)-N-Boc-5-环丙基-脯氨酸乙酯，纯度为98.5%，以上四步反应总收率为60.5%。

其中中间体G的结构式为：

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。