一种治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物组合物，由以下重量配比的原料药制备而成：黄芪20～40份，金樱子5～15份，川芎5～15份，莪术5～15份，萆薢5～15份，鸡内金5～10份，熟大黄1～5份。本发明处方组成合理，不含有毒药材，也无配伍禁忌，能够有效降低糖尿病肾病患者血肌酐，延缓肾功能衰竭，可长期用于糖尿病肾病肾功能衰竭的临床治疗，临床疗效可靠，应用过程中未发生明显毒副作用和不良反应，安全性较好。全方药味精炼，价格低廉，能够满足本病长期治疗的需要，临床应用的效益/风险比高，具有很高的药物经济学价值。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗小儿慢性荨麻疹和/或慢性湿疹的中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是指糖尿病所致的肾脏疾病，临床上主要表现为持续性肾功能衰竭，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。2007年美国出版的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南，建议将糖尿病肾病改为糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease，DKD)。糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病，则称为糖尿病肾小球病(Diabetic glomerulopathy)。1型和2型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程有关。DN现已成为发达国家慢性肾衰竭的第一位原发病，在我国的发生率正在快速上升。DN是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。DN的预后比较差，常较快进展为肾功能不全、尿毒症。合并肾病综合征和高血压的DN患者预后更差。DN的死因以心血管事件和尿毒症为主。

Mogensen DN分为5期：I期，肾小球高滤过期；II期，正常白肾功能衰竭期；III期，微量白肾功能衰竭期(早期)；IV期，临床肾功能衰竭期(中期)；V期，肾功能衰竭期(晚期)。Ⅰ、Ⅱ期主要表现肾脏血流动力学改变和轻微的病理学改变，没有特异性的临床表现，治疗上也无特殊，主要是加强原发疾病糖尿病的治疗和高血脂、高血压等诱发因素的控制。进入Ⅲ期后病理上表现为特征性的结节性肾小球硬化。在Ⅲ期和Ⅳ期，主要表现为不同程度的肾功能衰竭(微量白肾功能衰竭、临床肾功能衰竭、大量肾功能衰竭)和早中期肾功能衰竭，治疗上主要以ACEI/ARB控制肾功能衰竭和对症治疗为主。在Ⅴ期，则以终末期肾功能衰竭和多系统并发症表现为主，以透析、肾移植和针对多系统并发症的对症治疗为主。

可见，肾功能衰竭糖尿病肾病发展到后期的必然表现，进一步发展将成为终末期肾病或尿毒症，严重影响患者的生活质量，威胁病人的生命安全。因此，早期有效的治疗肾功能衰竭，缓解临床症状，对延缓糖尿病肾病病情进展、提高患者生活质量、延迟透析治疗时间、降低尿毒症和并发症发生率、降低死亡率，均具有十分重要的意义。

对糖尿病肾病肾功能衰竭的防治，西医目前主要措施包括：低蛋白质饮食、α酮酸制剂、肠道吸附剂、加强控制血糖、有效控制血压、有效控制血脂、透析和肾移植等，由于费用高、不良反应较多，尚难满足临床治疗的需要，因此，积极采取中医药治疗，对提高临床疗效，改善临床症状具有非常重要的作用。中医药治疗方面，大量的临床和实验研究表明，扶正固肾、活血化瘀、解毒泄浊等中药和方剂均具有减轻氮质血症、改善肾功能、减轻临床症状的作用，复方治疗方面主要包括分期分型辨证施治、基本方为主随证加减和经验方为主随证加减，单味药研究方面主要集中在黄芪、黄芩、丹参、水蛭、大黄、冬虫夏草、虫草菌丝体等。尽管糖尿病肾病肾功能衰竭的中医药防治研究较多，但能够获得循证医学证据的研究成果较少，上市的中药新药很少。因此，加强总结临床研究经验，积极开展糖尿病肾病肾功能衰竭中药医院制剂的研究开发和临床应用，对进一步研究开发更加安全有效、质量可控的中药新药，进一步提高中医药治疗的临床疗效，具有十分重要的意义。

发明内容

为解决上述问题，发明人通过对脾、肾功能的再认识和糖尿病肾病肾功能衰竭发生发展的深入分析，创新性的提出“脾虚为因，肾虚为本，瘀毒损络、清浊不分是关键”的发病学说，根据“脾肾亏虚、瘀毒损络、清浊不分”的基本病机，以“健脾固肾、化瘀解毒、分清泌浊”为基本治法，结合临床和实验研究进展选方用药，创制了一种治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的“糖肾降浊方”。

本发明提供了一种治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物组合物，它由以下重量配比的原料药制备而成：黄芪20～40份，金樱子5～15份，川芎5～15份，莪术5～15份，萆薢5～15份，鸡内金5～10份，熟大黄1～5份。

进一步地，它由以下重量配比的原料药制备而成：黄芪30份，金樱子10份，川芎10份，莪术10份，萆薢10份，鸡内金7份，熟大黄3份。

进一步地，上述药物组合物是由所述原料药的原生药粉，和/或水提取物，和/或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

进一步地，上述制剂为口服制剂。

更进一步地，上述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、茶剂、混悬剂、汤剂或口服液，优选为颗粒剂。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：取各重量配比的原料药，直接打粉，和/或加入水提取，和/或加入有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。

进一步地，上述制备方法包括如下操作步骤：

(1)按重量配比称取原料药；

(2)原料药加水煎煮，得到水提液；

(3)水提液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，制得软材；

(4)将软材过筛制粒，即得。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物中的用途。

进一步地，上述治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物是治疗糖尿病肾病肾功能衰竭肾虚瘀毒证的药物；优选地，为健脾固肾、化瘀解毒、分清泌浊的药物。

进一步地，上述治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物是改善肾功能的药物，优选地，所述改善肾功能的药物是减轻氮质血症，和/或减轻神疲乏力，和/或减轻腰膝酸软、腰痛、肢体麻木，和/或减轻恶心呕吐，和/或减轻皮肤瘙痒的药物。

本发明药物组方中以黄芪、熟大黄共为君药，具有补虚化瘀、解毒泄浊之功，紧扣本病基本病机，以金樱子固肾摄精、川芎、莪术、鸡内金化瘀软坚，共为臣药，助黄芪、熟大黄固肾化瘀之功，佐以萆薢分清泌浊，使清气、浊毒各归常道，脾肾功能渐趋常态，诸症自解。全方共奏健脾固肾、化瘀解毒、分清泌浊之功，用于治疗糖尿病肾病肾功能衰竭肾虚瘀毒证。

本发明处方组成合理，不含有毒药材，也无配伍禁忌，能够有效降低糖尿病肾病患者血肌酐，改善氮质血症，延缓肾功能衰竭。作为经验方长期用于糖尿病肾病肾功能衰竭的临床治疗，临床疗效可靠，应用过程中未发生明显毒副作用和不良反应，安全性较好，采用传统工艺研制成颗粒剂，能够保持处方的药效物质基础不发生变化，确保临床疗效，质量可控。全方药味精炼，价格低廉，能够满足本病长期治疗的需要，临床应用的效益/风险比较高，具有较高的药物经济学价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

实施例1、本发明药物组合物的制备

处方：黄芪30g，金樱子10g，川芎10g，莪术10g，萆薢10g，鸡内金7g，熟大黄3g。

制备方法：

(1)按重量配比称取原料药；

(2)将称取的原料药加水煎煮，得水提液；

(3)水提液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，制得软材；

(4)软材过筛制粒，即得颗粒剂。

实施例2、本发明药物组合物的制备

处方：黄芪20g，金樱子5g，川芎5g，莪术5g，萆薢5g，鸡内金5g，熟大黄1g。

制备方法：

(1)按重量配比称取原料药；

(2)将称取的原料药加水煎煮，得水提液；

(3)水提液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，制得软材；

(4)软材过筛制粒，即得颗粒剂。

实施例3、本发明药物组合物的制备

处方：黄芪40g，金樱子15g，川芎15g，莪术15g，萆薢15g，鸡内金10g，熟大黄5g。

制备方法：

(1)按重量配比称取原料药；

(2)将称取的原料药加水煎煮，得水提液；

(3)水提液浓缩，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分，制得软材；

(4)软材过筛制粒，即得颗粒剂。

以下通过实验例证明本发明药物组合物的有益效果。

实验例1、本发明药物组合物的临床治疗效果

1、临床资料

本发明药物组合物是经过长期实践的院内制剂，批准文号为：川药制字Z20130006。

103例糖尿病肾病非透析患者，糖尿病肾病诊断标准参照2009年中华医学会肾脏病分会发布的《糖尿病肾病诊疗指南》的有关内容制定，中医辨证标准参照2007年中华中医药学会肾病分会发布的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》的有关内容制定。其中男44例，女59例；年龄23-80岁，平均47.11±14.85岁。疗程1-10个月，平均4.88±2.63月。

2、方法

2.1病例纳入标准(1)符合2型糖尿病肾病Ⅲ期、Ⅳ期的诊断；(2)24小时尿蛋白≥150mg；(3)血肌酐(Scr)≤707μmol/L；(4)年龄18～80岁；(5)血压(BP)≤150/90mmHg；(6)签署知情同意书。

2.2病例排除标准(1)1型糖尿病肾病；(2)难治性水肿或血清白蛋白低于25g/L；(3)原发性高血压继发肾损害，肾血管性高血压，6个月内有恶性高血压、心肌梗塞、脑血管意外、合并充血性心衰Ⅰ-Ⅳ级、糖尿病酮症酸中毒等危急重症病史者；(4)合并有癌症、心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病者；(5)妊娠及哺乳期妇女；(6)过敏体质或对试验药物过敏者；(7)ARB禁忌症双肾动脉硬化。

2.3治疗方法

2.3.1基础治疗按2009年中华医学会肾脏病分会发布的糖尿病肾病诊疗指南的要求给予相应的治疗。控制血糖，糖化血红蛋白(HbA1C)的目标值<7％；控制血压，血压的目标值<130/80mmHg；调节血脂，低密度脂蛋白(LDL-C)的目标值<2.5mmol/L；控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/(kg·d)；控制体重。

2.3.2中药治疗在基础治疗的同时，按照病-证-症结合原则给予本发明实施例1的药物组合物治疗，每次口服10g，每日3次。

2.3.3以治疗前后24小时血肌酐定量为主要疗效观察指标，次要疗效指标包括中医证候、尿常规、糖化血红蛋白等。

2.3.4主要分析治疗前后24小时血肌酐的变化情况，初步评价本发明药物组合物改善肾功能的作用。

2.3.5统计学方法采用SAS9.2统计软件进行分析，治疗前后数据以均数±标准差表示，采用配对t检验进行比较。

3、结果

(1)本发明药物组合物能明显减轻神疲乏力、腰膝酸软、食少纳呆、口干、水肿、咽喉肿痛、舌苔厚腻等症状，对脾肾气虚证、气阴两虚证、水湿证、湿热证、热毒证等均有较好治疗作用，有效率89.32％。

疗效评价标准如下：

痊愈:治疗后症状积分较治疗前减少90％及以上。

显效:治疗后症状积分较治疗前减少70％及以上。

有效:治疗后症状积分较治疗前减少30％及以上。

无效:治疗后症状积分较治疗前减少30％以下。有效率＝(痊愈+显效+有效)/总病例数*100％统计结果如下表：

统计结果如下表：

(2)对血肌酐的影响经本发明药物组合物治疗后，血肌酐从245.41±157.57μmol/L降至229.18±162.62μmol/L，较治疗前平均降低6.61％。经统计分析，t＝2.3299，P＝0.0231，治疗前后差异具有统计学意义，表明本发明药物组合物具有降低血肌酐，改善氮质血症，延缓肾功能衰竭的作用。

(3)安全性观察本研究过程中，除个别患者出现大便稀溏、大便次数轻度增加外，未见其他不良反应，表明糖肾系列方临床安全性较好。

综上，本发明提供了一种治疗糖尿病肾病肾功能衰竭的药物组合物，能够有效降低糖尿病肾病患者血肌酐，改善氮质血症，延缓肾功能衰竭。本发明处方组成合理，不含有毒药材，也无配伍禁忌，可长期用于糖尿病肾病肾功能衰竭的临床治疗，临床疗效可靠，应用过程中未发生明显毒副作用和不良反应，安全性较好。全方药味精炼，价格低廉，能够满足本病长期治疗的需要，临床应用的效益/风险比高，具有很高的药物经济学价值。