用于使用个人数字表型维持健康的系统和方法

摘要

一种用于鉴别和治疗患者的疾病的系统和方法从传感器收集一个或多个数据流，这些传感器被配置成检测随时间推移在患者组织内生成的生物信号。收集包括该患者的人口统计学、临床、实验室、病理学、化学、图像、历史、遗传和活动数据中的一项或多项的患者数据元素，并将这些患者数据元素与这些数据流一起处理以生成个性化数字表型(PDP)。将该PDP与包括先前数据的数字分类法进行比较，以将该患者分类为一种或多种定量疾病分类，以指导用于治疗该患者的个性化干预。

说明书

相关申请

本申请要求于2018年4月30日提交的美国临时申请号62/664,833的优先权权益，所述美国临时申请通过援引以其全文并入本文。

政府权利

本发明根据美国国立卫生研究院(NIH)授予的授权号HL83359和HL103800在政府支持下进行。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明总体上涉及用于疾病和健康维护的个性化疗法，并且更具体地涉及一种系统和方法，该系统和方法用于基于针对特定的人收集的数据(该数据可以基于人群数据参考疾病的数字分类法)来定义疾病的数字表型，从而提供对个性化疗法的关键异常的鉴别。

背景技术

越来越认识到，医学疗法常常过于笼统并且可以通过个性化进行改进。许多接受的疗法在人群中效果相当好，但在极少数情况下效果不佳或根本没有效果。即使在疗法起效的患者中，个体之间的反应通常也分等级。常常很少有先验线索可以证明特定疗法可能在给定患者中不起效。实际上，反应或失败的先验“预测因素”通常是基于事后观察到的成功和失败，并且尝试使用这些预测因素来改进疗法常常会产生增量益处而不是实质益处。

相对于统计学上的少数，针对所陈述病状的当前医学实践明确地优先考虑大多数个体的适用性，因为仅提倡在大多数个体中起效的疗法。重要但被忽视的问题是患有所陈述病状的少数个体的命运，这些少数个体对一种疗法的反应可能与在大多数个体上使用该疗法时的反应不同。此少数可能包括大量个体，但是疗法通常甚至会因这些个体而被放弃，除非很容易从患有所陈述病状的其他个体中鉴别(表型分型)出这些个体。此类“子”表型分型常常很困难，因为不然的话，此类个体将事先已经与患有所陈述病状的其他个体分开而进入到不同的子类别。

迫切需要将疗法个性化：先验地鉴别疗法有可能起效的那些患者、疗法不太可能起效的那些患者，并且理想地优化用于个体的疗法。为了满足这些目的，越来越多地使用策略对个性化医学进行研究以鉴别某种病状的(多个)遗传原因、相应地对个体进行表型分型并且基于此表型来定制疗法。

个性化医学最常应用于遗传异常(“机理”)所导致的病状，而对于无法证明明确遗传性状的病状的应用不太频繁。不幸的是，这包括所有器官系统中最流行的疾病中的许多疾病。在心脏中，虽然可以鉴别遗传病例的病状，比如冠状动脉疾病或心脏节律障碍(包括心房纤颤(AF))，例如患有家族遗传性高胆固醇血症或孤立性AF的患者，但此类病例是少数。大多数病例没有明确可证明的遗传原因并且被认为是由多种因素引起的(多因素的)。一些最近的研究即使在被视为遗传的病状(包括年轻人的遗传性心脏骤停(即，心律失常猝死综合征(“SADS”)))中也未能示出遗传异常。

其他病状可能表现得部分可遗传或者可能具有带“不完全外显性”的遗传原因。在疾病表达或对疗法的反应方面的此类不确定性的原因是未知的，并且例如许多心房纤颤疗法都会发生。此类不确定性常常归因于“环境”并且可以表示为细胞“蛋白质组”或“代谢组”中的变异，但可能难以鉴别、常常未经证实并且很少用于指导疗法。

心脏节律紊乱是全世界发病和死亡的常见且重要原因。在正常情况下，窦房结使心脏保持处于窦性节律。在某些情况下，正常窦房结的快速激动会导致不适当的窦性心动过速或窦房结折返，窦性心动过速和窦房结折返两者也表示心脏节律紊乱。

心脏中的电系统的故障是心脏节律紊乱的近因。心脏节律紊乱可以分类为简单的或复杂的。在某种程度上，这是基于节律是否在当前得到充分理解且可治疗而任意划分的。然而，简单的节律可以被视为具有随时间推移稳定的明确定义的电路，其中大多数分析方法(标测)都是一致的。示例包括窦性节律(SR)、房性心动过速(AT)或扑动(AFL)、房室结折返性心动过速(AVNRT)和房室往复性心动过速(AVRT)。相反，复杂的节律紊乱包括心房纤颤(AF)、心室纤颤(VF)和其他节律形式(其中，电路随时间推移改变)，比如多形性室性心动过速(PMVT)、多个期前心房复合波(PAC)、多个期前心室复合波(PVC)以及互相关联的心房大折返电路。

心脏节律紊乱(尤其是复杂节律紊乱AF、VF和VT的)可能很难治疗。复杂节律紊乱的药理学疗法不是最佳的。通过穿过血管或直接在手术时将传感器/探针操纵到心脏并且向心脏的位置递送能量以减轻并且在一些情况下消除心脏节律紊乱，消融已越来越多地用于心脏节律紊乱。然而，在复杂节律紊乱中，消融常常是困难且无效的，因为鉴别和定位心脏节律紊乱的原因(来源)的工具不完善，从而阻碍了将能量递送至心脏的适当区域以消除紊乱的尝试。尽管做出了最大的努力，但从中长期来看，复杂心律失常的药物疗法仅具有30％至60％的成功率。消融越来越多地被使用，但是对于复杂的病状而言是次优的。例如，在最近的多中心试验中，用于被视为最简单形式的“阵发性”AF的单一消融程序的成功率是65％，在一年内随时间推移下降到50％。对于患有更复杂的持续性AF的患者，在Verma等人最近的多中心试验中，通过“黄金标准(gold standard)”技术得到的单一程序成功率在停止用药的第一年为约40％到50％(“Approaches to catheter ablation for persistentatrial fibrillation[用于持续性心房纤颤的导管消融方法]”,N Engl J Med.[新英格兰医学期刊]2015；372:1812-22.)这些研究中的每一个都与许多其他多中心前瞻性调查的结果一致。

存在若干个未满足的需求，这些需求如果通过新的科学突破或发明得到解决则可以有助于提高这些疗法成功率。仍有许多未解答的问题：为什么相同的消融方法对一些患者起效而对其他患者尽管多次尝试仍然无效？节律紊乱的哪些机理在个体之间是类似或不同的，并且可以鉴别出这些节律紊乱的表型吗？出于此目的，当前的疾病分类并不理想，因为肺静脉隔离术在1至2年间的“简单”阵发性AF病例中有35％至50％失败，但在1至2年间的“晚期”持续性AF病例中有40％-50％起效。为什么一些患者在消融建议的AF来源之后表现良好，而其他患者却没有？在来源驱动的AF中，为什么一些个体即使对于复杂的AF也仅具有一个来源，而其他个体却具有若干个？为什么一些个体中来源或驱动因子区域与结构异常(比如磁共振成像或电压分析上的纤维化)有关，而一些个体却无关(Narayan等人,Circulation Arrhythmia/Electrophysiology[循环心律失常/电生理学]2013；6(1):58-67)？为什么在一些个体中，比如AF等心脏节律病状与比如神经刺激等过程或比如糖尿病等代谢性疾病有关，而在其他个体中却无关？

心脏节律紊乱按其在心脏内的电模式进行分类。详细的标测导致对比如AVRT等病状进行定义、将其与可以以其他方式具有类似症状或ECG外观的其他病状分开并且然后鉴别原因以开发治愈性疗法。用于对心脏节律紊乱的电原因进行分类的现有技术策略使用了若干种方法。在比如房性心动过速等简单心脏节律紊乱中，可以通过将激动追溯到最早的位置来鉴别紊乱的来源，该位置可以被烧灼(消融)以减轻并且在一些情况下消除紊乱。然而，即使在简单的心脏节律紊乱中，消融心脏节律紊乱的原因也是具有挑战性的，并且经验丰富的从业者常常需要数小时来消融表现出一致的逐拍激动模式的比如房性心动过速等简单节律紊乱。

在复杂节律紊乱中，诊断和治疗常常涉及穿过患者的血管将具有多个传感器/探针的导管引入到心脏中。传感器在心脏中的传感器位置处检测心脏的电活动。通常将电活动处理为表示在传感器位置处心脏的激动的电描记图信号。在复杂紊乱中，每个传感器位置处的信号可以在各种形状的一个、若干个和多个偏转之间逐拍转换。例如，当AF中针对传感器位置的信号包括5个、7个、11个或更多个偏转时，难以相对于心脏中的附近传感器位置(即，远场激动开始)或者仅来自患者心脏的另一部分、其他解剖结构或外部电子系统的噪声来鉴别信号中的哪些偏转对于心脏中的传感器位置是本地的(即，本地激动开始)。尽管最近进行了尝试，但是此类不规则的偏转使得即使不是不可能也难以鉴别传感器位置处信号中的节拍的激动开始时间(Sahli等人,Ann Biomed Eng[生物医学工程年鉴]2018；46(2):257-269；Zaman等人,Circ Arrhythm Electrophysiol[循环心律失常和电生理学]2018；11:e005258)。

已经进行了若干种尝试来鉴别心脏节律紊乱的原因。一种方法将传感器位置处信号的规律性视为复杂节律紊乱来源的替代，在该方法中，来源被视为比相邻传感器位置更有组织性。例如，授予Berenfeld等人的美国专利7,117,030、授予Gray等人的美国专利5,792,189、Sahadevan等人(Circulation[循环]2004)以及Sanders等人([循环]2005)描述了用于常常使用具有高规则性指数的高频谱主频将可变心房纤颤(AF)的(多个)来源鉴别为高规则性快速区域的方法。比如Nademanee等人(J Am CollCardiol[美国心脏病学会期刊]2004)的其他研究表明复杂碎裂心房电描记图(CFAE)可以是AF的关键区域。比如Cuculich等人([循环]2010)的其他研究使用身体表面成像来示出主要无组织的瞬时激动模式并且很少示出来源区域。在临床使用中，此类方法已在许多研究(例如，Verma等人,2015；Wong,2015等)中在指导消融方面产生了令人失望的结果。

最近，现有技术已经描述了用于鉴别复杂节律紊乱(包括心房纤颤和/或心室纤颤)的离散来源的方法和系统。参见例如授予Narayan等人的美国专利8,676,303和8,521,266、Narayan等人([美国心脏病学会期刊]2012)、Haissaguerre([循环]2014)和Krummen等人([美国心脏病学会期刊]2014)。尽管周围有复杂的碰撞波并且无组织，但这些系统示出了局部性有组织来源，其中紊乱反映了另外的竞争来源、噪声或其他因素。在线系统现在也可用于鉴别复杂节律的来源或驱动因子(Al-Husseini等人,J.Cardiovasc.Electrophysiol.[心血管电生理学期刊]2017,28:615-622)。这些研究发现，使用相同的电子图数据，一些分析系统示出稳定的来源，而其他系统则示出更大的来源不确定性(Alhusseini等人,[心血管电生理学期刊]2017；Zaman和Narayan,[循环心律失常和电生理学]2017；10(12):e006022)。然而，不清楚相对于其他患者，哪些模式适用于一些患者，并且因此不清楚如何优化针对这些不同患者亚型的疗法。

现有技术已经描述了用于使用机器学习技术挖掘生物数据的工具。例如，Guyon等人(美国专利7,542,947)教导了将比如支持向量机(SVM)等基于内核的学习机合并到决策系统中，该决策系统将来自异构既存数据源的数据与遗传学/蛋白质组学和临床数据进行整合以促进用于测试和治疗疾病的分子标志物的鉴别和排名。在Guyon中，异构数据集可以包括基因或蛋白质表达数据、质谱数据、抗体水平、临床观察和病史、药物、激素、免疫学测试、遗传和家族史、物理和化学测量、在线期刊、在线遗传数据库和其他来源。由Guyon披露的方法不具体针对指导疗法，而是针对用于诊断疾病的分子标志物的鉴别。

授予Schaffer的美国专利8,954,339披露了具有推理引擎的临床决策支持系统(CDSS)，该临床决策支持系统将预先确定的诊断和治疗规则应用于测得的生理参数和患者测试，以基于专门知识和发表的研究来提出诊断和/或治疗建议。添加的功能包括鉴别数据集中的离群值，这些离群值标记推理引擎中可能会导致错误建议的潜在缺陷。此类决策支持系统为已知的病症提供一般决策并且不教导或建议针对专家当前未鉴别的问题的解决方案。例如，关于节律紊乱是否将对消融作出反应的问题，用于分离可以在不需要除颤器的情况下消融的心房纤颤形式或心室纤颤形式的方法目前尚不为专家所知并且因此将不会在现有技术CDSS中可用。另外，现有技术CDSS可能无法识别个体患者的症状或体征的临床重要性或者电数据的具体特征、来自计算机断层扫描或磁共振成像的结构数据的具体特征、血液测试、基因测试或任何其他数据集的具体特征的存在或不存在。

一些现有技术方法将机器学习和神经网络应用于节律紊乱，但是没有在专家已经知道的内容的基础上进行扩展，也没有解决对于治疗至关重要的问题。例如，授予Elghazzawi的美国专利5,819,007以及中国专利公开CN107203692A各自披露了用于使用经由可以提供高准确度的神经网络处理的电数据来检测AF的方法。如中国专利公开CN106066933A中所描述的，扩展此方法，从而披露了用于将加权值矩阵添加到人工神经网络(ANN)以从存储的数据库(MIT-BIH数据库)中鉴别AF的方法。在其他研究中，已经使用经过训练的学习机来诊断疾病(例如，恶性皮肤病变)的存在度，其准确性比得上皮肤科医生。参见例如Esteva等人(Nature[自然]2017)(其使用了深度卷积神经网络(CNN))或授予Guyon等人的美国专利8,543,519(其描述了使用SVM将皮肤病变的图像分类为恶性或良性)。Hannun,Rajpurkar等人Nature Medicine[自然·医学]2019披露了使用CNN从ECG检测心律失常，其中准确性比得上心脏病专家。然而，此现有技术与已经被诊断为AF的患者关系不大，因为它并未在专家已知的知识的基础上进行改进并且因此未将治疗从当前的次优水平推进。授予Addison等人的美国专利7,171,269 B1描述了使用神经网络来调整用于纤颤的电击疗法的定时，但没有解决消融或药物疗法或者为什么神经网络在许多患者中不起效。授予Comaniciu等人的美国专利公开2015/0042646 A1披露了用于个体的心律失常的计算模型，该计算模型合并了电和结构数据以计划干预。然而，此模型未考虑相对无效的疗法，比如用于AF的肺静脉隔离术成功率为40％至60％或心脏再同步疗法的成功率为60％至70％。

许多专家描述了需要整合多种方法来诊断、跟踪或治疗心律失常，比如将侵入性疗法与非侵入性疗法组合，但是此方法很少客观地应用或使用定量工具进行滴定。例如，虽然减肥可以改善和减少AF，但不清楚这最适用于哪些患者或者是否可以将此类个体鉴别为不同的群组，因为一些肥胖个体不会发展AF，而许多非肥胖个体则会。这也适用于比如锻炼等其他生活方式改变，这些变化在过度劳累的情况下可能会引起AF，而具有久坐生活方式的其他患者也会经历AF。炎症可能是许多疾病(包括AF)的原因，但不清楚如何将检测和/或疗法整合到整体管理中。

开发用于个性化可以对个体起效的疗法的方法对社会来说将会是非常有益的(即使这些疗法不对所有患者都起效)，从而理想地覆盖广泛的人群。这可以包括对其疾病或对疗法的反应没有或具有经过鉴别的遗传原因的个体。这包括用于定量地指导多种疗法形式并且在一些情况下用于鉴别个人的多因素疾病的确切原因以进行治疗的个人诊断。一个示例性实施例是针对复杂心脏节律。当前，现有技术中很少有(如果有的话)系统来实现这些目标。

发明内容

在示例性实施例中，本发明方法和系统使用利用算法、机器学习和概率分析的数学网络、从传感器感测到的近实时数据以及预先存储的(历史)数据中的一项或多项来产生健康和疾病的个人数字表型(“PDP”)，以指导用于治疗疾病和/或维持个体健康的个性化策略。示例性实施方式包括在心脏节律紊乱中、冠状动脉疾病中和心力衰竭中的心脏应用。

本发明技术被设计成自动产生当前尚不为专家所知的具有生物学和临床意义的个人表型并且因此表示相对于近似于专家的表现或可以基于专家的方法或规则的现有技术CDSS的实质性进步。

在应用于心脏节律紊乱时，复杂节律紊乱可能产生的心脏激动模式是专家难以理解的，但通过从电、结构和临床数据输入生成个人表型以找到确切原因进行治疗来进行阐明和治疗。此混合方法延伸到旋转或局灶性驱动因子或“随机”小波的传统原因之外，以包括不同的电激动模式或电模式与结构或临床数据元素的组合。

本文描述的本发明方法非常适合于复杂疾病(包括心脏节律疾病、冠状动脉疾病和心力衰竭，这些复杂疾病中的每一种都是异构综合征而不是单一疾病。例如，在AF中，各种电、结构和代谢机理可以有助于其发展和进程，这些机理中的每一种在个体之间可以有所不同。原则上，在具有各种人口统计学特征和“传统”表型的患者(通过对各种AF疗法(每种疗法都具有明确的作用机制)的反应或无反应来训练)体内使用从感测和存档的输入数据集(数据元素)的大集合(常常是从电子健康记录)构建的网络将疗法个体化(“个性化医学”)可以鉴别每个个体的AF的疗法局灶性表型和机理。

由于若干种因素而缺乏详细的基于机理的管理对许多复杂器官功能的可用性，进一步激发了本发明方法。首先，对心脏节律障碍、心力衰竭或甚至局部缺血的生理贡献的概念性知识是有限的。其次，所述生理贡献存在个体间差异，例如，结构异常的影响可以改变一个个体相对于另一个个体的心房纤颤或心力衰竭。再次，生理相互作用常常是动态的并且可以对环境变化作出反应。动态变化可以在数年、数月或甚至数周内发生，以反映正常或异常的年龄相关变化或者疾病发作或消退并且可以解释为什么最初起效的管理会变得无效。第四，即使被定义，调节此病理生理学特征也常常是非平凡的。这些限制适用于多个器官系统。因此，从已知的关联或生理模式先验地调节心脏或身体其余部分的功能是主要挑战。

若干种创新将当前的本发明方法与现有技术分开。首先，本发明方法产生了“个性化医学”或“精密医学”的数字床边实施方式定量个人数字表型(PDP)，该PDP不需要许多疾病中可能不存在的细胞或遗传数据。其次，PDP表示多个数据输入(包括可容易获得的信号)的组合。这些信号不仅被聚集，而且在所述个体处于判定的正常状态期间以这些信号为参考，以划分健康或疾病。这可能不需要复杂的数据输入。再次，该方法使用人群的感测数据流和/或输入数据元素(包括从电子健康记录得到的)针对给定疾病或健康状况产生新颖的数字分类法。使用数学、统计和机器学习技术来对这些数据集进行分类或划分，以定义疾病过程的定量形式。人群数据元素越详细和广泛(即，“越丰富”)，计算的数字分类法就可以越全面。在一个实施例中，不同的医院为去鉴别化的大型数字前瞻性数据注册作出了贡献，该去鉴别化的大型数字前瞻性数据注册将为不同的患者群组、实践模式和关于各种疗法的结果的数据作出贡献。第四，本发明方法可以使用更新的数据和计算的波动随时间推移适配PDP和分类法。第五，本发明系统利用新颖的传感器以及可以分开或组合(例如，联网)操作的现有医疗保健机器。第六，还可以合并复杂的输入(包括来自比如成像系统等专门医疗设备的数据、来自许多传感器的数据流、个体的数据或甚至来自其他个体的数据)以实现众包式分析。第七，使用本发明方法生成的表型使得能够定制“个性化医学”。最后，本文描述的系统和方法提供了定量手段，以便通过生活方式改变、用药、电或机械疗法、外科或微创消融、基因或干细胞疗法中的一项或组合来提供疗法。

在具体应用于心脏节律紊乱时，可以使用抗炎疗法靶向心律失常，包括使用比如他克莫司(tacrolimus)等药剂进行免疫抑制，他克莫司是迄今为止未被识别的用于比如心房纤颤等复杂心律失常的疗法形式。因此，本发明方法可以通过消除重复干预来改善结果——可以设计出具有最高预测初始成功率的策略并且在一开始就将其应用于给定个体，从而降低治疗的成本和延迟。

在一个实施例中，PDP是使用来自个体的多个感测数据流和数据元素流定义的。这类似于人群中类似数据的数学表示，该数学表示构成了新颖的疾病分类法，从而实现了个性化管理(包括用于个体的疗法)。本发明方法利用来自各种来源的直接感测数据和临床数据，从而使用确定性和概率性方法(包括机器学习)将这些数据数字地表示为所述个体的心脏状况的定量表型，并且使用集成设备或外部设备指导疗法。本发明系统能够使用随时间推移重复的测量来更新个人表型以定制不同病状下的疗法或预测心脏状况恶化或改善。本发明方法的广泛应用随时间推移随着数据范围和更新次数而增加，从而与参考人群相比，单独地形成了患者的健康的丰富数字描画。个性化数字网络还可以跟踪给定器官系统中的动态平衡，以鉴别疾病的扰动以及疗法成功时的常态化。数据流可以侵入性或非侵入性地从容易测量的系统中得到，这些数据流包括电活动(电描记图)、血流和压力(血液动力学)、壁张力(心脏收缩性和舒张)和相关指标的侵入性记录。传感器可以非侵入性地从心电图、神经活动的皮肤度量和皮肤反射率进行记录。可以使用的其他类型的感测信号对于本领域技术人员将是显而易见的。

可以对本发明方法内使用的数据类型进行选择并分类以表示生物器官或过程的不同方面。在心脏中，数据流包括以下各项中的一项或多项：电信号、三维解剖和结构异常、从病史和身体检查中提取的临床数据、病理生理学共病的指标、血液和组织生物标志物以及个体的基因和细胞组成。

候选个人数字表型是病理生理学网络的客观化表示，表示了源自信号处理、关联算法、数据群集(包括来自非监督式机器学习的数据群集)以及在类似和不同个体中通过标记的事件训练的监督式网络的指标。使用内省分析来查明疾病网络和健康校正方面的缺陷，数字对象提供了病理生理学的全面描画。

在一个实施例中，本发明方法和系统使用机器学习来开发和学习将复杂的生理和临床输入与患者水平的结果联系起来的分类。这然后可以前瞻性地用于基于个体的特定特性来预测最佳疗法。因此，该技术产生了用于疾病的新颖的患者特定分类法，该分类法由可以量化地用于使疗法个性化的数字表型构成。

本发明方法的应用随着数据输入的丰富而扩宽。时不变数据流和时变数据流是可以表示正常的变化或疾病状态的重要输入。机器学习和具体地深度神经网络被认为是最有用的：当网络的规模较大时，这是本发明的令人期望的特征；并且当数据储存库较大时，这是产生本发明中的数字分类法所不可或缺的。

数据流是多个的、被设计成解决现有技术的局限性：正常范围、列线图和临床研究常常在个体、族群、群体或可能不反映所治疗个体的疾病的不太明确的疾病状态中执行。多个数据流被设计成帮助使管理和疗法个性化。这可以包括疾病的家族性倾向(孟德尔或非孟德尔)、可鉴别的遗传基因座、体重变化或对比如烟草或酒精等毒素的易感性。其他表型可以是临床上可鉴别的，但未通过生物标志物进行跟踪，或者可以具有宽松的统计定义，比如人种或种族易感性。

可以在不与传感器物理接触的情况下感测信号。示例包括从心磁波描记图(MCG)发出的电磁场或从心脏运动的红外签名特征感测心跳。

也可以通过与传感器的物理接触来感测信号。示例包括对来自呼吸或心跳的胸壁移动、来自某些类型的呼吸(例如，大声的阻塞性呼吸音)或心音(例如，医学文献中所谓的“震颤”)的胸壁振动进行运动感测。电磁传感器可以感测与肌电图(EMG)、脑电图(EEG)、心电图(ECG)或其他发射器有关的电磁信号。呼吸传感器可以检测与通气相关联的胸壁、腹部或其他身体部位的移动或与呼吸相关联的声学数据(声音)或与呼吸相关联的氧合。化学传感器可以检测皮肤或其他膜上反映身体化学(比如氧合和脱氧、代谢性酸中毒、应急或对生物化学领域技术人员而言将熟悉的其他状态)的化学信号。传感器还可以使用需要从指纹或其他身体部位接触的相机或镜头检测图像或者从特定肌肉感测移动或者从接触镜片中的光电传感器感测虹膜扩张或振荡。定位传感器可以鉴别身体部位的定位和随时间推移的变化(包括步态)或者在一个时间点处或随时间推移对某些身体部位的定位进行接触感测(例如，面部下垂、面肌蜱或其他特异移动)。

不太常用的传感器包括用于检测炎症的传感器。在现有技术中，炎症发现的重要性在任何给定的人中在一个点处或随时间推移并且在人与人之间常常是不清楚的。“炎症小体”可以测量在细胞或组织水平上各种病理学损害对炎症的影响但不常这样做、可能不评估昼行性波动、可能与全身的炎症状况之间的关系不清楚并且可能在个体之间有不清楚的差异(即，不清楚如何建立“列线图”或者正常或异常状态)。这是非常适合个性化数字表型另一个疾病跟踪和治疗领域。

在本发明中，可以通过最初发炎的器官系统中或比如血液、尿液或脑脊髓液等体液中炎症细胞的存在度来检测炎症的个性化状况。炎症的副产物也可以通过升高浓度的生物标志物和细胞因子(比如白介素-6、神经生长因子、基质金属蛋白酶)来检测。另一方面，在发炎的情况下，各种各样的生理标志是异常的(所谓的“急性期反应物”)。除白细胞计数升高外，炎症还引起红细胞计数、血红蛋白浓度和大量急性期反应物(比如C反应蛋白、红细胞沉降速率或白细胞计数)的异常。在心脏中，众所周知的是，血清肌钙蛋白(心脏细胞破坏的标志物)是急性期反应物，其水平随炎症而下降(‘逆急性期反应物’)。

对于比如心房纤颤等心脏节律紊乱的优选实施例，免疫抑制疗法(用于移植)、类固醇或非类固醇药剂或细胞疗法可以是有效的。此实施例的基本原理是心脏移植之后接受免疫抑制剂的患者很少发生AF。此益处归因于通过手术疤痕隔离肺静脉，而对于其他群体，隔离肺静脉提供最多50％至70％的AF自由度。为了支持本发明观点，炎症已被暗指是仅AF和与肥胖、心包脂肪或来自活性氧物种的氧化应激有关的AF的AF原因。然而，很少(如果有过的话)实施将免疫抑制用于复杂节律紊乱(包括AF)。使用本发明方法，数字分类法和PDP将鉴别具有可能炎症介导的心律失常的个体，在这些个体体内，抗炎疗法(包括免疫抑制)可以是有用的。

本发明系统可以使用新颖的传感器感测来自身体系统的数据信号。感测到的数据流可以与所述个体的其他系统感测或检测的其他数据元素进行组合，以产生数字网络表示。来自可测量的身体系统的感测到的信号可以包括中枢和外周神经系统、心血管系统、呼吸系统、骨骼肌和皮肤以及任何其他身体系统。其他输入数据元素可以来自成像、核、遗传、实验室或其他来源并且还可以被感测为流(即，传输到系统)或作为特定时间点处的值输入。

在本发明的一方面，通过以下各项来鉴别和治疗患者的疾病：收集由至少一个传感器生成的至少一个数据流，该至少一个传感器被配置成检测随时间推移在患者组织内生成的生物信号；获取患者数据元素，这些患者数据元素包括该患者的人口统计学、临床、实验室、病理学、化学、图像、历史、遗传和活动数据中的一项或多项；由处理模块对该至少一个数据流和获取的患者数据元素进行处理，该处理模块被配置成执行划分算法以生成个性化数字表型(PDP)；将该PDP与根据先前数据构建的数字分类法进行比较，以将该患者分类为一种或多种定量疾病分类；以及基于该一种或多种定量疾病分类来使该患者的治疗个性化。在一些实施例中，该至少一个传感器与该患者的身体物理接触，并且该数据流通过有线或无线通信之一传输。该传感器可以是电极、光学传感器、压电传感器、声学传感器、电阻传感器、热传感器、加速度计、压力传感器、流量传感器和电化学传感器中的一项或多项。这些生物信号可以包括电心脏信号、机械心脏信号、心率、心音、呼吸音、呼吸速率、呼吸量、神经活动和免疫学信号中的一项或多项。这些患者数据元素可以包括电信号、血液动力学数据、来自成像的心脏结构、与心脏或肺部传导相关联的临床因素、神经信号、基因图谱、代谢状态生物标志物和患者移动中的一种或多种指标。

本发明方法可以进一步包括在处理之前，向该至少一个数据流和这些患者数据元素中的每一个应用时间戳。该划分算法可以是监督式机器学习、神经网络、相关性分析、逻辑回归分析、决策树、时域分析、频域分析、三角变换、对数变换、聚类分析和非监督式机器学习中的一项或多项。该数字分类法可以包括该患者的先前数据。该一种或多种定量疾病分类可以是旋转或局灶性激动模式、间歇性旋转或局灶性激动模式、不完全激动模式和所述个体的具体心脏结构的部位或具体解剖部位中的一项或多项。该患者组织可以是心脏、供应该心脏的区域的神经、控制这些神经的脑部区域、供应该心脏的区域的血管和与该心脏相邻的组织。在一些实施例中，该疾病可以是心脏节律紊乱，该心脏节律紊乱包括心房纤颤、心室纤颤、房性心动过速、心房扑动、多形性或单形性室性心动过速、心室扑动或心脏内的其他电干扰中的一项或多项。在此类实施例中，该方法可以进一步包括在处理之前，使用该至少一个数据流生成图，其中，该图是表示该心脏内的位置处的激动的图像，并且其中，处理包括鉴别相对较高的激动的位置。在其他实施例中，该数据流是包括错误偏转的临床电描记图，并且其中，处理进一步包括使用在与不同的心脏节律相关联的一个或多个参考信号上训练的机器学习算法生成重构电描记图。

在一些实施例中，该个性化干预可以包括通过借助于以下各项进行消融中的一项或多项来修饰该患者组织的至少一部分：经由接触设备的能量递送、通过非接触设备的能量递送、电疗法、热疗法、机械疗法、药物疗法的递送、免疫抑制的递送、干细胞疗法的递送和基因疗法的递送。该方法可以进一步包括生成该PDP的更新的个人历史数据、经过分类的一种或多种定量疾病分类、该个性化干预和干预结果。

在本发明的另一方面，一种用于鉴别和治疗患者的疾病的系统包括：至少一个传感器，该至少一个传感器被配置成检测随时间推移在患者组织内生成的生物信号并且生成至少一个数据流；以及计算设备，该计算设备被配置成：收集该至少一个数据流；收集患者数据元素，这些患者数据元素包括该患者的人口统计学、临床、实验室、病理学、化学、图像、历史、遗传和活动数据中的一项或多项；在处理模块中对该至少一个数据流和这些患者数据元素进行处理，该处理模块被配置成执行划分算法以生成个性化数字表型(PDP)；将该PDP与包括存储的先前数据的数字分类法进行比较，以将该患者分类为一种或多种定量疾病分类；并且基于经过分类的一种或多种定量疾病分类来确定用于治疗该患者的个性化干预。

在一些实施例中，该至少一个传感器与该患者的身体物理接触，并且该数据流通过有线或无线通信之一传输。该传感器可以是电极、光学传感器、压电传感器、声学传感器、电阻传感器、热传感器、加速度计、压力传感器、流量传感器和电化学传感器中的一项或多项。这些生物信号可以包括电心脏信号、机械心脏信号、心率、心音、呼吸音、呼吸速率、呼吸量、神经活动和免疫学信号中的一项或多项。这些患者数据元素可以包括电信号、血液动力学、来自成像的心脏结构、与心脏或肺部传导相关联的临床因素、神经信号、基因图谱、代谢状态生物标志物和患者移动中的一项或多项。

本发明系统进一步包括计算设备，在处理之前，该计算设备向该至少一个数据流和这些患者数据元素中的每一个施加时间戳。该划分算法可以是监督式机器学习、神经网络、相关性分析、逻辑回归分析、决策树、时域分析、频域分析、三角变换、对数变换、聚类分析和非监督式机器学习中的一项或多项。该数字分类法可以包括该患者的先前数据。该一种或多种定量疾病分类可以是旋转或局灶性激动模式、间歇性旋转或局灶性激动模式、不完全激动模式和所述个体的具体心脏结构的部位或具体解剖部位中的一项或多项。该患者组织可以是心脏、供应该心脏的区域的神经、控制这些神经的脑部区域、供应该心脏的区域的血管和与该心脏相邻的组织。在一些实施例中，该疾病可以是心脏节律紊乱，该心脏节律紊乱包括心房纤颤、心室纤颤、房性心动过速、心房扑动、多形性或单形性室性心动过速、心室扑动或心脏内的其他电干扰中的一项或多项。在此类实施例中，该方法可以进一步包括在处理之前，使用该至少一个数据流生成图，其中，该图是表示该心脏内的位置处的激动的图像，并且其中，处理包括鉴别相对较高的激动的位置。在其他实施例中，该数据流是包括错误偏转的临床电描记图，并且其中，处理进一步包括使用在与不同的心脏节律相关联的一个或多个参考信号上训练的机器学习算法生成重构电描记图。

在一些实施例中，该个性化干预可以包括通过借助于以下各项进行消融中的一项或多项来修饰该患者组织的至少一部分：经由接触设备的能量递送、通过非接触设备的能量递送、电疗法、热疗法、机械疗法、药物疗法的递送、免疫抑制的递送、干细胞疗法的递送和基因疗法的递送。该计算设备可以被进一步配置成生成该PDP的更新的个人历史数据、经过分类的一种或多种定量疾病分类、该个性化干预和干预结果。

本发明方法的显著优点是其能够分析来自具有与当前患者类似或不同的图谱的其他个体的流以使能够通过众包来产生和更新数字分类法。

在一方面，本发明系统包括处理器和存储指令的存储器，这些指令当由该处理器执行时执行包括以下各项的操作：在与人体相关联的一个或多个传感器处检测与一种或多种身体功能相关联的身体信号；处理身体信号以产生一个或多个感测的签名特征；使用数字对象处理签名特征以确定效应器反应；递送一个或多个效应器反应以控制身体任务；以及监测所述反应。

优选的实施例涉及心脏节律紊乱。使用电信号，本发明系统可以鉴别通过关于所述个体的统计的测量和推断数据来个性化的节律障碍的原因，以便提供扩展现有技术的准备疗法靶标。将电信号与解剖学、临床或其他数据进行组合，网络鉴别了心脏-生理网络中的缺陷，从而使个性化疗法能够治疗个体的心脏节律紊乱。在此实施例中，可以预测心脏节律紊乱的发作，并且一旦开始，就可以鉴别心脏节律紊乱的来源，以指导侵入性或非侵入性疗法。

总之，本发明使用多个感测和输入的数据来产生个性化数字表型，这些生个性化数字表型与来自类似和不同个体(包括具有已知结果的个体)的数字分类法进行比较并且作为用于维持健康的数字个性化医学策略或用于校正疾病的疗法来应用。不旨在是限制性的优选实施例包括在心脏节律紊乱、冠状动脉疾病和心力衰竭中的心脏应用。

附图说明

在附图的各图中通过举例而非限制的方式对一些实施例进行了展示，在附图中：

图1是用于数字分类法和表型特定疗法的本发明的实施例的概览的框图。

图2是本发明系统的实施例的图，其中，心脏应用将从心脏或相关器官流式传输的数据与来自许多临床来源的输入数据进行整合。

图3A和图3B提供了感测信号以用于个人数字表型(PDP)的分析处理的示例性设备的电路示意图。

图4是使用个人数字表型和数字分类法的样本工作流程的图。

图5是展示了用于产生个人数字表型(PDP)的示例性过程的流程图。

图6是示出了个人表型和数字分类法可以如何用于定义健康、疾病或证明持续监控的流程图。

图7总结了用于鉴别个人数字表型的特定乱序元素的过程流程。

图8展示了用于心房纤颤的基于PDP的示例性治疗序列。

图9示出了复杂心律失常的样本表型，包括(A)远离来源/驱动因子的纤颤传导；(B)不扰动来源/驱动因子的无组织活动；(C)基于结构异常的心律失常。

图10A至图10C展示了基于心律失常的个人数字表型设计的干预，包括约束或扰动心律失常的来源的空间定位或终止心律失常的来源。

图11展示了用于利用电描记图(电压-时间信号)作为输入数据来分析和治疗心律失常的本发明方法的一个实施例的过程流程。

图12A展示了用于利用来自任何标测方法的旋转激动图作为输入数据来分析和治疗心律失常的本发明方法的实施例的过程流程。图12B至图12E示出了使用图12A的本发明方案来得到给定患者的心律失常图的细节，其中，图12B提供了鉴别偏转时的挑战的示例，图12C展示了根据本发明方法的实施例的重构，图12D图解地展示了本发明方法用于不同临床信号的应用，并且图12E展示了本发明方案用于重构信号的应用。

图13A示出了使用CNN的机器学习方法的示例性设计；图13B示出了用于个人数字表型的监督式机器学习方法的示例性过程流程。

图14A至图14D提供了在本发明系统的实施例中针对心脏节律紊乱生成的示例性输出信息，示出了以下各项：图14A示出了被分割成旋转和非旋转区域的AF图以及AF的测试组心律失常图上的神经网准确度的绘图；图14B示出了针对AF图解释机器学习的样本实施例；图14C示出了可解释性分析用于定位心脏节律紊乱的原因的准确度；并且图14D示出了用户界面/移动设备的可能显示的内容。

图15是用于实施本发明的通用计算机系统的示例性实施例的框图。

具体实施方式

出于本披露内容的目的，以下定义适用：

“联想学习”意指将输入数据与可测量的生理学或临床结果联系起来的过程。联想学习可以是迭代的，从而使能够基于输入与测量的输出(生理或临床终点)之间的变化模式来修改(“学习”)关联。

“生物信号”意指信号由身体产生并且可以反映一个或多个身体系统。例如，心率反映心脏功能、自主神经张力和其他因素。还参见非生物信号。

“生物特征信号”意指提供人类特性的量度的信号。生物特征标识符可以是生理的或行为的。生理生物特征包括但不限于DNA、指纹或掌纹、口腔拭子、组织或尿液样品、视网膜图像、面部识别、手或脚的几何形状、个体的虹膜或气味/气息的识别。这也可以应用于比如生命体征、ECG、EEG、EMG等信号。行为生物特征包括比如步行或分型节律期间的步态等模式。本发明的实施例使用随时间推移的组合的生理和行为生物特征的动态模式，这些动态模式适于个体的变化并且因此对于从人的签名特征的先前“版本”进行伪造是鲁棒的。

“身体”意指单细胞生物、多细胞生物、病毒和朊病毒的物理结构。生物包括动物(比如但不限于人类和其他哺乳动物)、植物、细菌等。

“消费者设备”意指在没有医学处方的情况下可直接用于消费者的设备。历史上，此类设备通常不受医疗监管部门或机构(比如美国食品药品监督管理局(U.S.Food andDrug Administration)或其他国家的类似监管机构)监管，然而最近，一些设备已获得FDA的批准。消费者设备可以包括硬件、软件或其组合。消费者设备通常不是医疗设备，医疗设备被定义为旨在用于人或其他动物的疾病或其他病状的诊断中或疾病的治愈、缓解、治疗或预防中的仪器、装置、器具、机器、工具、植入物、体外试剂或其他类似或相关制品(包括组成零件或附件)。医疗设备的定义排除医疗决策支持软件。

“效应器”是执行身体任务的手段并且可以包括物理器械、假体、机械或电子设备。物理器械可以增强身体功能，比如用于在睡眠期间移动肢体或移动隔膜以增强呼吸的设备或者用于在睡眠期间保持气道开放的夹板或者用于刺激身体功能的一个或多个信号(比如在睡眠期间对膈神经进行电刺激以增强呼吸)或者人工假体(比如用于外周或中枢神经系统的控制论肢体或植入式电路)。

“数据流”或“(多个)数据流”意指由可以提供关于所感测的生物过程的实时或近实时信息的一个或多个传感器感测到的生物数据。心脏中的传感器可以提供包括心电图(ECG)、脉搏率、脉搏波形以及因此心脏血液动力学的流。其他数据流可以包括心脏声学，包括心音、杂音的分析和与心脏有关的血液动力学的复杂分析。肺功能可以被感测为与呼吸相关联的胸部移动、听诊声音和神经放电。胃肠道疾病可以被感测为声音(腹鸣)、腹壁上的移动和与肠道平滑肌活动有关的电信号。中枢和外周神经系统活动可以被感测为头皮上(脑电图，EEG)、远离头皮但仍反映EEG以及远离外周神经放电的神经活动。

如本文所使用的，“人口统计学特征”意指临床上相关的个人信息，其可以包括但不限于年龄、性别、家族病史和共病存在度。

“数字分类法”意指基于定量指标对不同疾病或健康状况进行划分。传统疾病分类可以声称“心房纤颤在老年个体、患有心脏共病(比如瓣膜病变或心力衰竭)的个体、患有代谢综合征的个体中更为常见”。相反，数字分类法被设计成定量的，从而在可量化的主要和次要数据元素(即，数据向量)方面针对特定疾病描述了个体健康。疾病实体D

其中，m是可用数据输入类型的数量，n是所考虑的疾病，并且p(V

“历史数据”意指存储的数据，该存储的数据可以包括来自医学成像(例如，磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、放射学或器官的其他扫描)的报告、来自基因测试分析的数据(例如，一种或多种基因组变体的存在度)、先前获得的ECG报告、病理学、细胞学和其他实验室报告以及比如年龄、性别、家族病史和共病存在度等临床人口统计学特征。历史数据可以进一步包括可以与生成PDP有关的其他个人历史详细信息，例如精神疾病、从事高压职业、怀孕次数(女性)、参与比如吸烟、吸毒或酗酒等高风险行为。

“输入数据”或“(多个)数据输入”意指不是由系统的物理部件直接感测到的数据，而是由处理单元结合感测到的数据利用以生成PDP和数字分类法的数据。来自数据源的输入数据可以包括使用其他系统(例如，外部ECG或EEG系统)检测到的数据流、临床、实验室、病理学、化学或其他数据或来自医学成像设备的数据，此数据将被传输到处理单元。

“机器学习”意指一系列分析方法和算法，这些分析方法和算法可以通过建立模型而不是遵循静态编程指令来从数据学习并且对数据作出预测。机器学习常常被分类为人工智能的分支并且聚焦于开发在暴露于新数据时可以改变的计算机程序。在本发明中，机器学习是可以用于产生将感测的签名特征与每个个体的身体任务联系起来的数字网络(即，用于个性化解决方案以维持健康并诊断疾病)的一种工具。机器学习技术包括监督式学习、迁移学习、非监督式学习或强化学习。可以存在若干种其他分类，但这些分类主要体现以下概念：

“非监督式机器学习”包括比如聚类分析等方法，这些方法可以用于鉴别数据之间的内部联系，潜在地比如临床数据(心房纤颤的诊断)、家族史、来自体格检查的数据(不规则脉搏)、来自传感器的数据、电数据(ECG上的不规则心房信号)、结构成像数据(左心房增大)、生物标志物、可用的基因和组织数据之间的联系。

“监督式机器学习”包括可以将一系列相关或看似不相关的输入分类为一个或多个输出类别，而无需明确地对输入进行建模，即无需假设潜在地不正确的(“片面的”)机械论假设的方法。

“强化学习”是与心理学有关的机器学习的形式，其聚焦于软件代理如何在特定环境中采取行动以最大化累积回报。强化学习常常用于博弈论、运筹学、群体智能和遗传算法中并且具有比如近似动态规划等其他名称。机器学习的一种实施方式是通过公式化为马尔可夫决策过程(MDP)。强化学习与监督式机器学习的不同之处在于，强化学习不需要匹配的输入和标记的输出，并且导致次佳回报的动作未得到明确校正(不同于可以通过例如感知器中的反向传播算法来校正次佳回报的监督式学习)。

“医疗设备”意指旨在用于人或其他动物的疾病或其他病状的诊断中或疾病的治愈、缓解、治疗或预防中的仪器、装置、器具、机器、工具、植入物、体外试剂或其他类似或相关制品(包括组成零件或附件)。医疗设备的定义排除医疗决策支持软件。

“神经网络”意指按照人脑松散地建模的互连节点自学习网络，这些自学习网络可以用于识别模式。人工神经网络可以与启发法、确定性规则和详细的数据库进行组合。

“个人数字表型”(“PDP”)意指表示个体的疾病实体或健康方面的多个数据输入和流的数字组合。数据元素可以直接或间接表示个体的健康状况、由数据元素导致一定年龄、性别和发病率的该个体的疾病或健康的可能性进行加权。通过算法分析来执行数字组合和加权，这些算法分析通过对健康和疾病的计算的并且文件化的影响概率将不同元素参数化为功能组。组合可以包括确定性算法和机器学习形式。例如，心脏节律表型将主要考虑心率和电图信号(表面ECG和心内)。将给予这些数据元素更高的数学加权。来自其他(间接)器官系统的数据流可以包括呼吸速率随心率的变化(即，肺传感器)、神经放电随心率的变化(即，神经功能)。其他重要数据元素包括异常的心脏射血分数、心脏的位置和结构异常存在度。包括年龄、性别和家族史的历史数据也可以影响整体数字个人表型。

“指标个体(index individual)”意指可以针对其生成个人数字表型的研究或估计用患者或靶标。

如本文所使用的，“群体数据”是本发明方法的准确性的关键决定因素。如果参考群体与指标个体大不相同，则数字分类法可以不包括此表型的个体并且可以或可以不表示该个体。在此情况下，群体数据和数字分类法主要源自个体的先前判定数据，即，当个体健康时和当个体不适时的数据点。如果参考群体是广泛且包容性的，但未针对引起此疾病的数据元素充分表型分型或充分标记，则分类法将无用。因此，理想的数据集不是使用既没有进行充分标记也不在明确定义的群体中的普遍存在的传感器的‘大规模’或‘大数据’集合。相反，理想的数据集包括并行数据流，这些数据流可以通过聚类进行自组织，以划分数字分类法内的不同类别。

“传感器”包括可以检测来自个体的身体的生物信号的设备。传感器可以与身体直接接触或者可以是远程的。当应用于一组个体时，传感器可以表示定义的群体的全部或一部分。传感器可以检测电信息，比如表示ECG、EEG、EMG或神经放电的电压或电流。术语“传感器”(尤其当描述其中检测到电信息的本发明的某些心脏应用时)可以与“电极”、“电极导管”或“导管”可互换地使用。电传感器还可以检测生物阻抗，比如当人出汗时减小的跨皮肤电导率，这可以在交感神经系统占优势的时间期间发生。传感器还可以通过电流来检测其他化学变化。传感器还包括检测温度的设备，比如热敏电阻或其他热检测器。传感器可以检测光，比如从搏动性心脏活动(光电容积描记法)反射光的颜色变化、外周氧合的变化(例如，发绀、贫血、皮肤血管舒张)。传感器可以通过麦克风来检测声音。传感器可以通过压电元件来检测其他振动或移动。传感器可以使用激素、药物、细菌和其他元素的专用传感器直接检测化学物质，这些化学物质通常在设备上转导成电信号。在本发明系统的示例性实施例中，可以使用多个传感器，该多个传感器与中央计算设备进行通信或者可以形成经由

“信号”包括可以感测或获取的电子、电磁、数字或其他信息。检测感测到的信号，这些信号在没有变换的情况下未从其自然形式(即，被记录的)改变。感测到的信号通常是生物信号。感测到的信号可以通过人类(例如，声音、视觉、温度)来检测，也可以通过比如麦克风、听觉记录器、相机、温度计等机器来检测。在变换的状况下(比如ECG记录)检测获取的信号。此类信号可以是生物的(因为心脏生物电生成ECG)或非生物信号(例如，在应用声能或超声能之后感测到的振动)或从感测到的电信号、声信号或其他信号转导的触觉信号。

“智能数据”意指从来源获取的应用特定信息，这些信息可以用于鉴别和/或应用中的正常或异常功能和/或对应用中的正常或异常功能起作用。因此，智能数据不同于术语“大数据”。“智能数据”是为个体定制的并且被定制成解决特定任务或应用，比如维持健康和机敏性或检测和治疗比如睡眠障碍性呼吸等疾病。定制基于关于哪些系统可以影响所讨论的任务的知识。此类知识可以基于生理学、工程学或其他原理。相反，“大数据”常常聚焦于极其大的数据集，目的是在没有单独定制的链接的情况下鉴别统计模式或趋势。按机器学习用语，智能数据可能是由数据集到已知输出的监督式学习产生的，而大数据仅提及数据量，而不必暗示特定数据集的重要性的任何知识。

其他生物学术语采用其标准定义，比如心力衰竭、潮气量、睡眠呼吸暂停、肥胖等。

以下描述和附图提供了相比于本文披露的用于使个性化策略能够治疗个体的疾病和/或维持个体的健康的数字分类法，用于产生健康和疾病的个人数字表型(PDP)的本发明系统和方法的应用的示例。本文描述的示例旨在仅是说明性的。如对于本领域技术人员而言将显而易见，可以采用本文披露的本发明原理来形成另外的变化和组合。

图1展示了用于定义个人数字表型、将这些个人数字表型与数字分类法进行比较并且设计个性化疗法的示例性系统内的流程。个人I/O数据流100通过在一个或多个传感器102处感测到的信号从指标个体10(患者)取得时变(动态)数据，该一个或多个传感器可以是外部设备(实线)或内部(植入式)设备(虚线)。植入式设备可以明确插入以用于开发/维护PDP的目的或者植入以用于不同目的。此类设备可以使用物联网(IoT)进行通信，其中带时间戳数据被发送到输入单元110。此类数据可以通过连接的或无线的方式发送并且可以是连续的、近连续的、实时的、近实时的或其他某种时间格式获取的信号。

可以在指标个体中对与正常人的偏差(相比于其自己的数据，超出了预先指定的“公差极限”)进行定量并且将这些偏差与不同群体进行比较。在优选的实施例中，这是通过重复地感测数据流100或获取数据来实现的。可以使用新颖的传感器、消费者传感器或医疗级传感器获取数据流。在该人的该器官系统的被判定“健康”的时期期间并且类似地在被判定健康/“疾病”减少的时期期间，可以从若干个来源输入数据。累积的数据有助于将来的监督式学习，以验证数字表型。可以检测到不同状态，以用于改变个体以及个体之间的健康或疾病状况或等级(例如，锻炼与休息)。此方法与当前的医疗实践不同，在当前的医学实践中，跨多名患者应用“正常”和“疾病”的“群体”范围，而几乎没有余地根据个体来定制这些范围。本发明的此方面实现了“个性化医学”或“精密医学”。

输入数据105可以包括人口统计学特征、实验室、化学和图像数据。例如，人的重要数据输入可以包括比如出生日期(年龄)、性别和人种等“静态”存储数据。输入数据105还可以包括近实时数据，比如来自单独设备(例如，跑步机、建筑物中的运动传感器)的患者移动、来自单独设备(例如，医院遥测、ICU床监视器)的患者ECG或心脏信息、呼吸传感器、来自单独设备的延时或时间序列数据(例如，来自血糖仪的定期血糖计数)或其他数据输入。输入数据105还与时间戳一起通过有线或无线连接发送到输入单元110。

常规的基于云的计算/存储115可以可选地用于存储数据(作为100或105中的存储在设备上的数据的补充或备份)和/或执行数据的处理。在基于云的计算/存储中保存或生成的原始数据和分析结果可以分别传送到通过互联网连接的外部服务器(未示出连接)。例如，独立的接收者可以包括研究设施、临床试验管理员或得到患者授权的其他接收者。

群体数据库120为个人数据提供数学参考并且可以包括群体存储数据和可选的数据流。此数据库中的数据可以采用时变流数据的形式，但也可以包括来自数据库的累积的和存储的数据。

处理单元125被编程成执行包括确定性公式以及神经网络(或其他学习机)的算法和其他分布式表示，以在步骤130中产生个人数字表型(PDP)并且在步骤135中将PDP与数字分类法进行比较，该数字分类法包括来自指标个体10的先前判定时间点的数据以及来自群体数据库120的数据。在一个实施例中，机器学习用于处理输入数据、开发和学习将复杂的生理和临床输入与患者水平的结果联系起来的分类(即，开发PDP)并且将这些分类与相关群体中的定量性状进行比较(健康或疾病的数字分类法)并且相对于个体的先前观察结果、比较器群中的先前观察结果或数学上推断的预测，基于个体的特定特性来前瞻性地设计“最佳”或“个性化”疗法。

在步骤145中使用在步骤135中执行的比较来鉴别和/或跟踪患者的状态，即，健康或疾病。在步骤150中，将状态信息传送到用于显示的单元，例如，智能手机app、专用设备或现有医疗设备。健康/疾病信息可以用于通过疗法单元155来指导疗法。在实施例中用于与心脏节律紊乱一起使用的疗法单元155包括向组织递送电干预(起搏)或破坏性能量(消融)，该组织对向通过个性化数字表型确定的心律失常的电和/或结构靶标。其他疗法单元可以使用输液泵(从而递送抗炎疗法，因为炎症可能是比如纤颤等心脏节律异常的近因)或基因或干细胞疗法递送来递送抗心律失常药物。在另一个实施例中，可以递送用于递送机械约束的疗法，以缓解可能触发心律失常的拉伸。

图2展示了用于使用传感器200或包括临床、实验室、遗传或其他数据的输入流205特别是针对心脏节律来定义心脏中的个人数字表型的示例性系统、将这些个人数字表型与数字分类法进行比较并且递送个性化心律失常疗法。

可以按许多方式测量心脏210，包括电信号传感器或电磁信号传感器，比如食道中的电极导管225、右心房230中的电极230、隔膜或左心房中的电极220或通过心大静脉到冠状窦(电极235、240、245)中的各个位置、到进入左或右心室的心前静脉(电极215)或直接到这些腔室中的任何一个腔室。ECG电极可以应用于身体表面250。电极也可以驻留在其他血管中或心脏210附近的其他位置处。这些电极被配置成检测心脏中的心脏激动信息并且通过电极控制器将检测到的心脏激动信息传输到过程控制器285。数据可以通过有线或无线方式传输。

在一些实施例中，传感器中的一个或多个传感器可以位于患者心脏外部。例如，传感器250经由患者的表面来检测心脏激动(例如，心电图ECG)。其他传感器(未示出)可以在不与患者接触的情况下远程地检测心脏激动(例如，心磁波描记图)。作为另一个示例，一些传感器还可以从非电感测设备的心脏运动得到心脏激动信息(例如，超声心动图、多普勒血流信号、带红细胞标签的扫描)。此类传感器通常可以分类为“外部传感器”，以将这些传感器与插入患者身体中、心脏(或其他器官)中或附近的导管和电极(即，“内部传感器”)区分开。在各种实施例中，可以单独地或以不同的组合使用各种外部传感器，并且进一步，这些外部传感器的这些单独的或不同的组合也可以与一个或多个内部传感器组合地使用。

可以提供另外的传感器以检测身体的异常炎症或免疫状况，从而使能够调节此类状况以维持、增强或校正生物节律。在心脏应用的实施例中，提供了用于检测异常免疫状况并且对其进行调节以预防或治疗心房纤颤或心室纤颤的复杂心脏节律障碍的传感器。

本发明步骤可以包括但不限于感测“免疫状况”的直接和间接度量、迭代地感测这些量度、将个体的量度与该个体的正常值和异常值而不是基于群体的量度进行比较以及指导干预和疗法以维持正常的免疫平衡或校正受损的平衡。在此情况下，量度的“感测”超越了从检测设备收集原始信号和数据的传统解释并且可以包括从其他测试程序(例如，临床、实验室、化学等)生成的数据以及将测试数据输入到过程控制器285中。如图2所示，信息可以由感测电信号的设备200(例如，ECG或生物阻抗传感器)与用于通过有线或无线传输将检测到的信号传送到过程控制器285的发射器组合地生成。从临床系统、医院数据库、医院设备或实验室装备获得的流或输入数据205的其他来源也可以通过有线或无线传输向过程控制器285提供输入。

炎症/免疫平衡的直接度量包括但不限于体液中或受影响器官中炎症细胞的计数或细胞因子的浓度。炎症/免疫平衡的间接度量表示炎症对体温、体液组成、心脏节律、神经放电速率和脑电图的静态和昼行性度量中的各种器官系统异常的多变影响。

定位于指标个体的心脏中的传感器位置处的传感器215至245可以进一步在这些传感器的相应位置处检测心脏激动信息并且可以进一步递送能量以在传感器位置处消融心脏。应当注意，传感器215至245还可以从心脏的重叠区域(例如，右心房和左心房220)检测心脏激动信息。

过程控制器285可以包括用于与被配置成刺激身体的不同部分/神经或在外部机器中引起机械动作的输出元件介接的数字信号处理器。此类元件可以包括具有隔离或联网的集成电路(例如，云计算)、生物计算、集成的生物/人工设备(控制论)或利用未使用的生物容量来执行特定的定向任务的传统计算机器。疗法设备可以包括直接电输出、压电设备、视觉/红外或其他刺激系统、神经刺激电极或甚至虚拟化数据(比如虚拟世界界面中的化身或可以查询的大数据库中的元素)以及对本领域技术人员而言显而易见的其他效应器元件。

过程控制器285被配置成将各种输入源(传感器200、(多个)输入数据源205、传感器215至245)所生成的心脏激动信息处理(例如，澄清和放大)成电功能、机械功能或其他功能的心脏信号并且将经过处理的信号提供给过程控制器285，以用于按照本文披露的方法进行分析。简要地参考图1，对应于输入单元110和处理单元125的功能将会处于在过程控制器285内执行的计算操作之中。在处理来自传感器200、215至245和输入数据源205的心脏激动信息时，处理控制器285可以从心脏的重叠区域中减去心脏信息以提供经过处理的信号用于分析。在一些实施例中，过程控制器285被配置为分析单极信号；在其他实施例中，过程控制器285分析双极信号，并且在其他实施例中，分析运动、光学、其他电磁信号。

过程控制器285被编程成实施功能模块以生成个体的心脏(节律)的个性化数字表型(PDP模块260，其对应于图1中的步骤130)、使用来自群体数据库290的数据将PDP与数字分类法相匹配或比对(分类法模块265，对应于图1中的步骤135)、设计个性化干预(设计模块270)并且通过干预模块275来指导干预的递送。

在一些实施例中，过程控制器285按照可容易获得的方法或本文披露的方法来分析信号，使得可以生成可以用于定位心脏节律紊乱的(多个)来源并且消除该(多个)来源的心脏激动指标的(多个)图((多个)表示)。然后可以将该(多个)图显示在输出设备上并且与PDP一起保存在数据库中。

群体数据290被配置成支持或协助过程控制器285对信号进行分析。在一些实施例中，数据库290可以存储已知的去鉴别化个人数字表型的其他个体的潜在AF来源位置的图，这些图可以用于指导此个体的疗法(如果表型类似的话)或指导远离此区域的疗法(如表型和分类法所建议的)。群体数据库290还可以用于存储中间数据。

一旦在设计模块270中已经设计了适当的疗法，就可以递送该疗法。例如，使用个性化干预，将由干预模块275生成指令，从而使过程控制器285从起搏模块255递送起搏。在另一个示例中，现有的内部电极(例如，传感器215、230至245)可以用于从如由过程控制器285和干预模块275控制的能量发生器280递送消融能量。使用由过程控制器和干预模块275控制的适当疗法设备，还可以递送其他形式的能量，例如，加热、冷却、超声、激光。将疗法递送到对向通过个性化数字表型确定的心律失常的电和/或结构靶标的组织。其他疗法单元可以使用输液泵(从而递送抗炎疗法，因为炎症可能是比如纤颤等心脏节律异常的近因)或基因或干细胞疗法递送来递送抗心律失常药物。在另一个实施例中，可以递送用于递送机械约束的疗法，以缓解可能触发心律失常的拉伸。疗法还可以包括外部辐射，从而实现完全非侵入性疗法，其中，能量使用高能电磁辐射聚焦于心脏内部的关键心律失常靶标处。

一个种类的感测信号来自心脏。这是本发明的优选实施例并且可以包括若干种心脏信号类型。可以使用可以放置在心脏上并且接触或不接触的传感器、在其他身体区域(例如，食道、支气管和气道、纵隔)附近、在体表上或不接触身体的传感器(比如可以感测由心脏电活动生成的磁场的心磁图描记术)直接从心脏感测电活动。传感器可以通过检测心脏运动或通过心脏的血液移动来测量心脏功能、运动、电激动模式或缺血区域存在度。可以使用非电子设备(例如，超声心动图或超声)从心脏运动在身体区域上的移动(弹道心动描记术(ballistic cardiography))、从由于心脏腔室容积的变化引起的电阻抗变化来感测心脏运动。血流可以从例如多普勒超声心动描记术、4D流MRI、给比如红细胞等载体加标签的成像方法中检测。在各种实施例中，这些传感器可以单独地或以不同的组合使用，并且进一步，这些单独或不同的组合还可以与插入患者心脏中的传感器组合地使用。

神经活动是可以在本发明的实施例中使用的另一种感测信号的示例，具有比如放电的速率和周期性、白天期间和几天之间的周期性、神经放电的类型和模式以及这些度量的空间分布等指标。在一个实施例中，非侵入性记录是从皮肤贴片进行的，但是其他实施例可以使用其中将电极插入到皮肤中以从附近的神经组织进行记录的电神经图(ENG)。侵入性方法可以适于住院护理，但不适合连续记录或消费者应用。如果放置在不同区域中，传感器可以从不同区域神经进行记录，例如，胸部上的电极可以测量与心脏或其神经有关的神经活动，颈部或头部上的电极可以测量神经信号(包括控制心脏的神经信号)或本领域技术人员熟悉的其他位置。

肺部(肺)功能活动是另一种类型的感测信号的示例并且可以与心脏无关地或因心脏的改变而发生变化。这可以通过膈神经的呼吸音、胸壁移动、氧合、电活动的传感器或其他传感器来测量。

图3A和图3B提供了可以在本发明的实施例中结合分析元素和个人数字表型使用的设备的示例。图3A提供了示例性发源300和下沉330电路的简单电路图。对于发源电路300，电源优选地是用于可穿戴或便携式设备的低功率。在所展示的示例中，包括集成的光电传感器305以检测光学可检测信号，然而，如对于本领域技术人员而言将显而易见的，可以使用其他传感器类型320(例如，压电传感器、声学传感器、电阻传感器、热传感器、加速度计传感器、压力传感器、流量传感器、电化学传感器或其他传感器类型)来测量化学、光、皮肤活动/水分水平、压力、移动和与PDP开发相关的其他参数。在每个硬件实施例中，传感器可以是可互换的或固定的。选择适当的部件值(电阻器、电容器等)和电路性能特性以及添加支持部件/电路系统(滤波器、放大器等)将处于本领域的技术水平内并且不在本文中进行描述。电压输出307将信号提供用于流数据的输入通道，例如，提供给图1中的I/O数据流100。对于下沉电路330，展示了光电传感器340，其中，输出电压335被传输到I/O数据流。

图3B提供了设备的优选实施例的进一步细节。该实施例将传感器连接到逻辑电路，这些逻辑电路处理用于最佳地用于个人数字表型的(多个)信号的组合并且将原始信号或经过处理的信号传输到另一个计算设备。传感器输出350包括来自传感器1…n的输出(例如，图3A中的输出307和335)。这些输出形成到逻辑单元355(例如，微处理器)、RAM 358、电池/电源362和其他部件(包括总线和I/O端口，比如用于通过USB电缆367进行有线连接的USB端口360)的输入(v_input 1...n)353。USB链路可以用于功率和/或数据传递。设备优选地包括用于无线传输的无线通信模块365，例如，

由设备进行的计算可以包括读取、压缩或存储从传感器输出的电压、对信号进行滤波或进行更高级的计算以产生个人数字表型或基于PDP来处理信号。然后，设备可以使用USB或无线方法(蓝牙或WIFI)将原始信号或经过处理的信号或控制信号(例如，基于感测到的信号的逻辑决策)传输到另一个设备。可以使用物联网(IoT)366来链接(多个)传感器和/或计算设备组。替代性地，可以将数据直接传递到用于云存储和云计算服务的安全云370(通过有线或无线通信)。云引擎370将能够以最佳速度运行数学运算和计算并且允许来自任何互联网连接的通信。

图4总结了用于使用个人数字表型来指导个性化疗法并且监测疗法的效果的工作流程。采取两种形式的个人输入：可以随时间推移更新的数据流400以及个人存储数据420。数据流400可以包括来自新颖的或现有的传感器402(比如来自可穿戴设备或消费者产品)、植入式设备404的感测数据、来自现有或专用设备(包括比如皮肤、鼻、角膜、颊、肛门或听觉探针等微侵入产品)、来自非侵入性传感器408(其可以提供包括来自红外探针的运动和温度的数据)以及来自传输的数据410(比如现有医疗装备的遥测)的侵入性感测信号406。

存储数据420可以包括：静态数据，比如成像数据422(理想地包括瘢痕、纤维化、缺血、收缩功能降低和潜在的边界地带组织的区域的详细坐标)、实验室值424(包括生物化学水平但还包括遗传、蛋白质组学和代谢组学数据)(当可用时)；人口统计学数据426和来自患者病史的元素(比如糖尿病或高血压的存在度、来自超声心动描记术检查的左心房大小)；结果数据428，其可以包括患者是否感觉良好的主观症状，例如“健康”或“不那么健康”。结果数据428理想地还包括客观证据，比如疗法的急性终点，比如通过抗生素来解决发烧，或者在优选的实施例中，通过消融来终止心房纤颤。客观证据还可以包括慢性终点，比如长期随访时不存在感染或没有心房纤颤复发。如下文所描述的，本发明方法使用包括群体存储数据449、群体数据流452和领域知识455在内的群体数据的组合来定义疾病分类法446以鉴别健康和疾病、基于健康状况对数据类别进行划分并且将群体类别与个体进行比较。

步骤440示出了通过个人数字表型的机器进行的连续更新。这可以在预定时间点处周期性地执行或连续地执行。步骤443执行个人数字表型与在外部确定的数字疾病分类法446的比较，该数字疾病分类法是从群体存储数据449、群体数据流452和领域知识455中的一项或多项生成的。这些步骤在图5中进一步详细描述。

在步骤460中，针对个人数字表型来定制疗法，并且在步骤463中，使用早到步骤440中的已经存储的数据的上下文中的数据流来迭代地监测疗法的效果。最后，在步骤466中，提供了用于报告数据的交互式界面。显示器470提供了可以通过计算机或移动设备上的应用程序显示的多种类型的数据的一个示例。(在所展示的示例中，示出了智能手机。)已经针对通过Xcode用Swift编写的

根据本发明，表型基于患者是否生病、患者生病的程度以及如何最佳地治疗这些患者以维持健康或治疗疾病的基本事实。在步骤428、446至455处，包括这些临床和生物学相关操作。本发明在步骤402至410中获取新颖的数据，以使用可能不总是与该个体(420至428)的或比较者群体446至455的存储数据中的数据类型相对应的数据类型来产生个性化表型。此类数据类型由系统主动获取，使得个人表型可以更好地指导疗法，并且此类数据类型包括包含电信息或心脏结构的数据类型。

图5是用于产生PDP的详细流程描述。步骤500在包括一个或多个时间点的时间向量[T]处取得个人数据。此个人数据包括数据流502(对应于图4中的步骤400)和来自图表504的类似于图4中的个人存储数据420的个人存储数据，该个人存储数据包括比如急性或慢性结果等具有生物学或临床意义的度量。

群体数据流506(图4中的框452)越来越可用。此类数据流可以包括从具有相同或不同感测数据的人到指标个体的数据。为了提供几个示例，此数据可以包括来自ICU病房中的患者、使用类似可穿戴设备的个体或者正被监测各种生命体征的现场士兵的遥测数据。

使用趋于弱化的统计关联来合并来自群体存储数据库508(图4中的数据库449)的数据。例如，当从统计学上评估群体时，AF与肥胖显著相关联，但也有产生AF的消瘦个体和不会产生AF的许多肥胖的个体。类似地，心房瘢痕密度或心房瘢痕负担与AF之间也存在关联，但是患有AF的许多个体具有最小的瘢痕，而无AF的一些个体具有相当大的瘢痕。然而，精算关联是从文献中获得的，并且数学加权被用来使用多元估计针对个体人口统计学特征进行调整。

在步骤510(类似于图4中的步骤446)中整合来自数据库508的群体数据，该群体数据包括比如用作诊断或治疗效用的参考的急性或慢性结果等具有生物学或临床意义的指标。第一步骤是在步骤514中使数据特征化。此步骤通常被设计为特征(变量)简化步骤并且被设计成解决机器学习中的维度难题。特征简化技术和特征提取技术在本领域中是熟知的。可以用于此特征简化步骤526的可能操作包括时域分析，比如求平均、求积分、面积分析、相关、主成分分析。频域分析包括傅立叶分析、小波变换、时频分析。可以使用与该多个坐标对(或循环)相关联的所选参数来执行频率分析，以生成频谱。所选参数可以是振幅(例如，电压)、角度、向量、面积和导数。在一些实施例中，峰值可以包括基频；在其他实施例中，峰值可以包括基频和基频的一个或多个谐波。在其他实施例中，峰值可以仅包括基频的谐波中的一个或多个谐波。多项式拟合还可以将数据集总结为多项式系数。使用比如TSFresh(时间序列特征提取(Time Series FeatuRe Extraction))等广泛可用的库，可以使用其他通用的特征化步骤。并行地，在步骤534中，使用类似或不同的操作对群体数据进行参数化。

步骤518将数据划分成表示个体中的数字‘疾病表型’或群体中的数字‘疾病分类法’的类别。目标是更好地将数据(临床数据)以及粒度侵入性数据点和实验室测试隔开、隔成可以看起来类似但具有与给定疗法不同的结果(成功与失败)的个体的分区。从数学上讲，这是通过在k参数空间中构建‘超平面’来实现的，这些超平面将具有一个结果的患者与不具有一个结果的患者分开。例如，对于心律失常的优选实施例，尚不清楚为什么具有类似图谱的两名患者的‘阵发性’AF可以对用药或肺静脉消融作出完全不同的反应。个人表型将来自多名患者的观察结果编码成众包式分区(‘数字分类法’)，以说明为什么一些患者发生AF而非其他患者没有发生反映了来源/驱动因子区域、结构异常、神经部件和代谢共病(包括肥胖)。通过‘阵发性’或‘持续性’AF的传统的分类法，无法预测这些因素。使用个人数字表型，包括统计学和机器学习的推理方法被用来将数据与参考群体进行比较，以推断最佳管理。

步骤530将数据划分为分类方法。可以通过本领域中已知的许多技术来执行划分，包括但不限于聚类分析和其他类型的非监督式学习或监督式学习方法(包括支持向量机(SVM)、逻辑回归、朴素贝叶斯、决策树或其他方法)。针对个人数据(步骤518)并且在并行群体数据中(步骤538)完成此划分。应注意，针对每个步骤，所使用的划分技术可以有所不同。

在步骤530中，可以使用聚类分析(已知的非监督式学习技术)来将未标记的数据(例如，来自多个传感器的数据流、输入数据等)分组为与一个群集“类似”但与其他群集不同的项的集合。这即使在没有明显的自然分组的情况下也可能发生，在这些应用中常常如此，因为典型的表型很少包括临床数据、成像和连续数据流。聚类是本发明中的强大工具，但是由于最终群集模式取决于初始群集，因此在鉴别初始群集模式时的任何歧义都可能导致偏倚。稍后在步骤558中验证聚类的结果。

步骤546使用数学模型从群体数据产生疾病分类法，以整合来自群体的数据流和存储数据(数据库508)、数据简化方案(步骤534)和数据分区(步骤538)。合并来自领域知识数据库574的数据以对数学关系进行滤波。例如，对于罕见的男性乳腺癌或者对于罕见的幼儿AF，可以将数学加权最小化，而对于常见的患有冠状动脉疾病的男性老化，则升高数学加权。此类传统领域知识可从流行病学数据和群体统计数据中获得、也可以从存储的群体数据中可获得并且被容易地转变成数学加权。

步骤550从疾病分类法产生群体数字表型。换句话说，群体数字表型对应于从定量数据形成自相一致的疾病类别的数据分区。这些可以在临床上是显而易见的或者在临床上是模糊的，例如，在一些研究中，低镁水平与心房纤颤之间有联系。这些分区各自以置信区间在统计学上进行表达并且将用于与个人数字表型进行比较。

步骤522使用来自步骤518的个人疾病分区作为基础来产生原型个人数字表型。步骤542比较个人数字表型(PDP)以找到最匹配的群体数字表型。在步骤554中，通过向量矩阵[P]给出候选个人表型。此向量矩阵包括多个数据元素、数据类型、一些序数元素、一些向量元素和一些时间相关性元素。

在优选的实施例中，监督式学习用于完善数字表型以预测定义的结果。这涉及特征选择、网络架构的选择和用于训练和测试的适当数据。

通过有意地产生稀疏输入“向量”，将鉴别和“微调”特征以用于机器学习，以避免过度拟合(即，对未来看不见的输入的通用性较差)。本发明消除了冗余特征并且使输入特征的多样性最大化以全面地覆盖基础输入数据。

在一个实施例中，特征分组为三种类型：(a)传统的临床变量(人口统计学特征、共病、生物标志物)；(b)电信号(12导联ECG和心内信号，其中经过信号处理的参数可以将AF表型分开；以及(c)成像数据，包括但不限于2-D超声心动图图像(心房几何形状)、3-D CT数据(几何形状)、3-D MRI数据(纤维化区域、几何形状)以及在EP研究下生成的电压和复杂电描记图分布的3-D电解剖壳。群集(非监督式学习)将有助于数据简化并且用作另外的输入特征。为了了解特征的重要性，使用了滤波和正则化。本发明消除了与训练中的反应类别无关联的变量。一种方法使用组合了滤波方法和包装方法的最小绝对收缩和选择算子(LASSO)来最小化预测误差并且在最终模型中包括有助于回归分析的变量。

每个特征组中的缺失数据将通过插入(输入)以下各项进行处理：a)中值；b)使用多重填补(统计学技术)的预测值；c)来自文献的该数据类型的期望值；以及d)表示缺失数据的常量。在训练各种网络模型期间，将比较每种方法。

输入图像和信号的格式化。本发明将每个3-D MRI、CT或伪彩色心房电解剖图像(表示解剖结构、特定类型的电描记图的分布，例如电压)格式化为3-D矩阵。时间序列数据(12导联ECG、双极冠状窦电描记图、单极心内电描记图)将在进入最终网络之前使用特征提取、聚类分析和预处理网络进行处理。

用于训练表型的结果将随每个应用而变化。对于心脏节律紊乱的优选实施例，可以使用若干个结果来训练表型。一个结果可以是高电压与低电压(比如<0.1mV)电描记图信号；与高压信号相关联的表型可以具有更高的治疗效果。另一个潜在的结果是存在清晰的AF空间图，这些空间图示出了一致的转子或局灶性来源/驱动因子；这些部位可以是有效的治疗靶标。另一个令人期望的结果是通过药物疗法或消融终止了AF或根据药物疗法或消融取得了长期成功。两者均可以在参考群体中回顾性地确定以形成数字分类法并且然后用于鉴别匹配的个人表型。

在一个实施例中，监督式学习(通常被实施为人工神经网络(“ANN”))用于表示个人和群体的各种输入数据和数据流。ANN通常包括三个元素。首先，节点(人工神经元)的不同层之间的连接模式，形成了层数可变的网络，每个网络在每层包含多个节点。实施方式可以像感知器、自适应线性网络或许多其他设计(包括深度学习网络)一样简单。实际的网络设计可以适应特定任务以及数据分区的复杂性。其次，可以根据多种学习规则来改变和更新节点之间的连接权重。第三，激活函数：确定每个加权输入如何转换为其输出。激活函数f(x)通常是其他函数g(x)的复合函数，这些复合函数进而可以表达为其他函数的复合函数。可以使用非线性加权总和，即f(x)＝K(∑

可以选择各种连接模式、权重和数学激活函数，并且对于任何实施例，各种更新函数都是可能的。特定形式对于不同的疾病状况和任务是最佳的。例如，相比于用于鉴别心房纤颤中的消融部位、用于预测心房纤颤的发作、用于预测心力衰竭的加重或用于预测冠状动脉缺血的发作的机器，用于在已知的心房纤颤期间检测异常心率的机器将会不那么复杂。

替代性学习形式包括监督式和非监督式方法，这些监督式和非监督式方法包括线性逻辑回归、支持向量机、“如果-则-否则”语句中的决策树、随机森林和k最近邻分析。此类公式化可以独立地应用或者作为机器学习的一部分来应用，以增加或产生期望的决策(比如存在或不存在心房纤颤源或将输入数据与个体的临床或生理结果联系起来的其他关联)之间的界限。可以应用若干种其他形式的机器学习，并且这些形式的机器学习对本领域技术人员而言将是显而易见的。

可以选择各种连接模式、加权、节点激活函数和更新方案，并且取决于数据输入，特定形式对于不同的应用是最佳的。例如，成像输入和连续数据序列(例如，电描记图信号)可以由在优选实施例中利用大量训练数据优化的不同网络表示成给定参考群体中的每个数据集。因此，取决于应用，可以定制本发明以最佳地表示EEG数据、心脏和呼吸签名特征、体重、皮肤阻抗、呼吸速率和心输出量。递归神经网络是使能够分析网络如何实现其经过训练的结论的数据结构。可以使用全连接层来合并手动地工程化的标量特征(例如，临床数据元素)。通过卷积神经网络来处理特征化的时间序列(即，来自心脏内部的12导联ECG或所谓的‘电描记图’)。使用丢失、批处理规范化和超参数微调的标准技术来避免过度拟合。

机器学习方法的重要特征是，这些机器学习方法不需要人类病理生理学的细节的先验知识，而是学习健康时的感测信号和输入数据的模式和患病时的偏差。因此，这些机器学习方法非常适合基于可能次佳的当前机械论假设来增强当前疾病分类。

步骤558确定可以验证哪个(哪些)候选表型，即，哪个候选表型预测任何确凿的结果度量。对于AF，此候选表型可以是消融终止AF的部位。对于冠状动脉疾病，此候选表型可以是预测心外膜冠状动脉严重狭窄的临床星座，即，晚期冠状动脉风险评分。通过扩展，可以针对非心脏疾病定义此类候选表型。如果没有实现匹配，则重复522该过程或扩大可接受的公差X(框562)。如果在可接受的公差(向量X)内实现匹配，则在步骤566中，候选表型在时间T处在公差X内变成个人数字表型P。然后，针对用于验证表型的标记的结果，使用表型来更新该个体在数据库570中的个人历史数据。此步骤用于验证在先前步骤中定义的群集以及用于监督式训练。

图6使用个人数字表型定义健康和疾病。步骤600在步骤600中的各个时间T处获取每个个人数字表型并且针对每个个人数字表型检查表型中的信号类型603。使用数学和网络分析606来鉴别异常，这些异常首先与数据库609中存储的个人表型进行比较(即，从先前时间判定为结果的数据，这些结果包括个体何时感觉良好或不适(症状)或具有疾病存在(例如，AF发作与否)或疾病恶化(例如，从阵发性AF进展为持续性AF)的客观证据)。步骤612基于此分析来生成个人健康或疾病的描画。

现在，步骤615确定在接受的容限内对于个体而言，这是否表示健康618。如果这对于该个体的健康程度而言是“超出范围”的，则个体可能已经进入潜在疾病状况621。

执行数学和网络分析624、将其与群体疾病分类法627进行比较，以确定个体的异常是否也落入群体的“超出健康范围”中。根据与统计上定义的异常的群体固定且可变定义进行比较(步骤630)，本发明现在在步骤633中询问是否存在疾病。如果“是”，则宣布疾病639；如果否，则在观察步骤636中，患者继续处于仔细的监控下。在任一种情况下，过程重复以进行继续监测。

图7概述了监督式网络的新颖的可解释性分析，即，在哪个时间点鉴别哪个信号类型和输入类型对异常个人数字表型的贡献最大。可解释性是本发明方法的主要新颖特征，解决了机器学习是“黑匣子(black box)”的主要传统批评。可以使用专家知识来特征化海量数据(即，通过添加重要数据来增强，而不会因“维度”而压倒网络)。还将领域知识用于辅助手册解释。步骤700依次分析作为个人表型的一部分的所有信号。数据元素703、706…709依次考虑每个数据元素(输入数据还是数据流)。在步骤715中使用若干种方法来解释通过神经网络712进行的分类，即，哪个(哪些)部件引起了‘疾病’与‘健康’的分类。

可以使用若干种解释技术，并且这些解释技术对本领域技术人员而言将是熟悉的。第一种方法包括在递归神经网络中使用注意层。替代性地，本发明可以使用本地可解释模型不可知性解释(LIME)通过近似于可解释模型来解释预测。LIME可以用于一维数据，比如心脏内的ECG或电信号(电描记图)、数字特征或图像。第三种方法是梯度加权类激活映射(Grad-CAM)，该方法将最关键的节点鉴别为最大权重乘以最终卷积层下游的反向传播池化梯度。另一个实施例指定了应该或不应该作为模型的一部分的特征，包括图像中的空间域(例如，心房驱动因子区域的大小或心室传导速度或人心脏纤维化的空间幅度)，从而使能够针对领域电生理学“概念”进行定制的解释，以确保模型不会会聚于不相关的概念。这方面的示例是利用概念激活向量进行测试(TCAV)的方法。此方法可以检查应该或不应该作为模型的一部分的特定特征(例如，AF驱动因子区域的大小)，从而使本发明技术能够定制对接受的“概念”的可解释性。作为另一个示例，可以通过可解释的模型(例如，右心房附近存在纤维化)来测试对AF结果(例如，消融成功或失败)的预测。此方法试图确保数值模型与预测相关并且模型不会会聚于不相关的概念。因此，将定量地鉴别预测结果的可解释特征。随后可以通过领域知识来添加574临床基本原理，例如，确定肥胖预测消融或药物疗法的阴性结果，而毛发颜色预测阳性结果可能不会发生。还可以包括关于可以使用IC类抗心律失常药物(AAD)的群体的数据。

数字分类法的关键特征是对不一致的情况(即，神经网络无法预测实际结果)进行编码。例如，在消融疗法失败的患者中(患者的图谱在MRI上包括心房瘢痕)，将训练本发明以将瘢痕的位置与消融病变的位置与结果联系起来。来自经过训练的网络的一种潜在输出可以是错过了瘢痕区域的消融可能产生不良结果。使用领域知识(生理学解释)为任何经过训练的网络提供合理性，以在数学上确保不会构造不可靠的(或不可能的)联系并且因此对网络进行修正。这种组合的机械论/机器学习方法是本发明的新颖优势，该优势常常在不针对已知领域知识检查数据表示的机器学习系统中被忽略。现有网络中的著名误差包括对抗性示例；在图像识别中，改变一个像素可以将分类从‘猫’更改为‘狗’的应用。本发明防止此类经过训练的网络在必须最小化误差的此医疗空间中发展。

因此，本发明集中于开发、测试和修正越来越可解释的数据结构。模型将统计分析与案例失败/成功的专家解释进行组合。简单的统计测试和线性模型可以有助于鉴别系统中的不同变量之间的相关性，但可能无法捕获研究的这些复杂临床问题的潜在复杂性和非线性。决策树(CART)可以允许从网络的层对每个提取的特征的重要性具有更大的可解释性。到决策树的输入将是从图像和时间序列信号中提取的特征。

本发明中的另一种方法被称为“网络钳位”。在步骤715中，从网络的经过训练的基线“健康”版本开始，单个地或成批地使输入乱序，并且重新运行网络712以鉴别哪个异常输入组合使网络最接近地概括了“疾病状况”。

在步骤718中评估这些步骤，以鉴别在步骤721中表征健康、疾病和结果状况的输入的星座。然后使用此结果来更新数据库中的个人历史数据724。

图8提供了关于使用异常个人数字表型治疗AF的示例。如之前所描述的，步骤800包括个人数据，并且步骤803包括群体数据。步骤806找到个人AF表型与数字分类法之间的最佳匹配。步骤809使用来自图7的关键元素分析(步骤718)来鉴别该个体中的AF过程的标志物。步骤812至824鉴别可以通过标测鉴别的不同AF特征。这些步骤参考图9至图11进行进一步阐述。步骤830更新了数据库中的个人历史数据724。

步骤812鉴别表现出完整旋转(转子)或局灶性来源的电模式而没有结构异常的患者表型。在此情况下，治疗827可以包括对驱动来源的消融。

步骤815鉴别表现出电完整旋转(转子)或局灶性来源(由低电压或潜在地由延迟增强磁共振成像上的异常标记的关联近结构异常)的患者表型。在此情况下，治疗827可以包括对(多个)驱动来源的消融，其中将消融扩展到不传导的瘢痕或纤维化的区域。

步骤818鉴别具有由低电压或延迟增强磁共振成像上的潜在异常标记的结构异常的患者表型，但可能未示出经典的电旋转(转子)或局灶性来源。在此情况下，代表性网络将在患者中找到作为疗法靶标的比如部分旋转或重复激动等其他电模式。此类非典型模式对于患有特定共病的患者可能有用，例如与晚期疾病一致。在此情况下，治疗827可以包括在这些(多个)非典型电源处的消融，其中将病变扩展到不传导的瘢痕或纤维化的区域。

步骤821提供用于疾病预测的选项。在此步骤中，本发明技术鉴别没有表现出AF但由于由低电压或延迟增强磁共振成像上的潜在异常标记的结构异常的特定模式而可能处于风险中的患者表型。在此情况下，本发明提供了AF预测。在此情况下，理想的输入数据可以包括示出MRI异常的粒度成像数据或低压区域上的粒度数据(用于使网络能够非侵入性地检测结构性风险图谱，以提供预后或潜在地提供疗法的靶标)。治疗827可以包括用于连接瘢痕或纤维化的这些区域的消融。

步骤824是用于预测的另一个选项。本发明鉴别了没有表现出AF，但是由于特定的电模式而可能处于风险中的患者表型，这些特定的电模式由以变化的速率改变的电传播(从而表明速率依赖性阻滞)或者传导至表明难治性或传导的交替的特定区域时的振荡来标记。在此情况下，理想的输入数据可以包括用于使网络能够非侵入性地检测电风险图谱的体表电位信号。在此情况下，治疗827可以包括用于消除具有电脆弱性的这些区域的消融。

图9展示了复杂性心律失常的示例，描述了可以如何使用样本个性化表型来针对心脏节律紊乱中的每一种心脏节律紊乱定制疗法。无组织的激动可以对来源产生很多影响。在图的左侧，图900示出了从来源发出的无组织的激动。此行为常常被称为来自转子、局灶性来源或其他驱动机理的“颤动性传导”。在此情况下，本发明可以使用若干种标测系统(包括免费可用的标测系统)中的一种标测系统来确定主要是旋转或局灶性激动的模式驱动AF(即，在由序列1、2、3、4、5指示的核心内)。替代性地，在右侧的图910中，无组织的激动可以包围来源(“外部无组织”)，但是向内指向的(比如从第二来源)。如果此外部无组织不扰动驱动因子，则本发明能够表明，即使周期性地被所述周围紊乱打断，旋转或局灶性激动(同样地，序列1、2、3、4、5)也可以继续驱动AF(如通过Lin,Fedorov等人[循环]2016的人类光学标测和在临床上通过Kowalewski等人,[循环心律失常/电生理学]2018示出的)。第二来源可以是复杂节律的转子或局灶性来源，其中在被称为“碰撞”或“融合”的界面处无组织。第三，无组织的激动可以聚类在解剖异常930的部位附近，而没有明显的旋转或局灶性活动。在此，(多个)结构障碍物930可以维持节律障碍。本发明方法可以确定示出部分旋转或部分局灶性激动的特定元件、结构元件或其相互作用的激动可以是驱动因子。进一步，本发明方案可以确定控制心房的更大区的所关注区域是用于疗法的多产区。基于详细的心脏标测使用机器学习和涉及个性化数字表型的其他处理元件针对每个个体作出此确定。

图10A至图10C是可以如何针对节律障碍为个性化数字表型定制疗法的示例，每个示例展示了包括电驱动因子的个性化表型。为简单起见，节律障碍在每种情况下均示出为旋转的，但可以是局灶性模式或另一种模式(例如，重复、部分局灶或部分旋转)。在图10A中，比如起搏(1005，1010)等干预可以通过以下各项来修改关键驱动因子：限制关键驱动因子的空间位置、在电和结构部位进行阻滞以在关键驱动因子继续操作时限制颤动性核心的运动。该来源可以在有限的空间区1020中进动，从而使该来源稳定。现在可以定制疗法以限制来源进动，使得来源固定，从而将复杂节律紊乱转换为简单节律紊乱，比如更易于治疗的局灶性房性心动过速。在图10B中，定制疗法以有意地改变来源的空间位置，从而将关键驱动因子推到其无法再维持的边界或区域(例如，心脏的惰性区域或甚至心脏外部)，因此使基因座不稳定。起搏1025通过功能阻滞(电)或解剖阻滞(结构)区域，这些区域保护关键驱动因子免于周围碰撞波的影响。传入的起搏波导致来源迁移1035到可能更易于治疗或遇到障碍物并终止的部位。在图10C中，起搏1040通过功能阻滞(电)或解剖阻滞(结构)区域，这些区域保护关键驱动因子免于周围波的影响并且因此侵入来源，从而导致其终止。此终止可以是永久的或暂时的。

图11展示了用于心律失常的示例操作。此优选实施例分析了来自由可穿戴或植入式设备或在电生理学研究期间检测到的心内电描记图或ECG的原始电压-时间数据流，以指导疗法。示出了简单心律失常1100和复杂心律失常1105的电描记图。作为示例，心脏节律紊乱可以是复杂节律紊乱AF、VF和多形性VT或另一种心脏节律紊乱。

在此示例中，1100和1105中的信号示出了表示激动开始(例如，对于心跳)的偏转1103以及表示噪声1108的偏转。在AF中，多个碰撞波意味着任何一个电极都可以检测到局部活动加上来自其他部位的活动或噪声。主要的挑战是鉴别表示该部位的“本地”心脏激动的AF偏转。然后，使用此信息来生成AF图，该图可以指向有组织的旋转或局灶性激动的区域，有组织的旋转或局灶性激动可以驱动周围的无序活动。然而，如果通过不同方法检测到真正的激动，则图可能会模糊这些特征。一些信号未示出可鉴别的激动开始(例如，对于心跳)，例如噪声1108。此类信号包括由使辨别激动开始(去极化)可能变得困难的心脏节律紊乱引起的持续时间短的多次偏转并且几乎没有明确的地面真值。传统方法使用比如锐利拐点和高去极化斜率等特征来指示心脏激动的真实部位，而平缓、低偏差的复极化斜率的持续时间通常为100毫秒至250毫秒。这在下文通过本发明方法来解决，该方法已经使用来自单相动作电位记录的激动时间和复极化时间的地面真值进行训练。

在步骤1120处，实时数据流与其时间戳形成系统的输入。在步骤1123中，输入此个体的其他非流数据。步骤1126产生由矩阵P给出的初始数据分区或数据向量，包括不同的数据类型、值(在此情况下为电描记图数据的值)。将来自步骤1126的分区与来自个人数据或群体数据的结果联系起来。结果可以是主观的(症状)或者客观的(通过消融进行的急性终止或长期摆脱AF的慢性终止)。这不同于现有技术。

步骤1129至1147对应于个人表型到群体表型(即，数字分类法)。步骤1129扫描从步骤1132输入的所有个人表型和所有群体分类法(表型)。

步骤1138在针对应用(电描记图分析)和表型微调的向量X所定义的接受极限内确定个人数字表型和群体数字表型匹配。使用与图5中的步骤542相对应的步骤来执行匹配。可以采用若干种方法，但是优选的实施方式使用机器学习。如果匹配发生，则步骤1144从参考数字分类法和数据库1147的数据中定义治疗性靶标。

可以是作为AF消融靶标的候选的表型包括以下各项的学习到的数学组合：电描记图特征加临床共病(例如，高身体质量指数、糖尿病、高血压)、人口统计学特征(例如，年龄、性别、先前消融与否)以及(如果可用的话)遗传、代谢和生物标志物信息。

本发明的应用使用机器学习来改进对本地电激动的鉴别以产生更好的AF图并且使用个人数字表型来鉴别对于该人的AF可能至关重要的除了旋转或局灶性活动以外的特征。此应用的特定数字分类法包括在消融终止和未终止AF的部位的电描记图。这些数据用作输入-输出对，以比较通过各种方法产生的图。在竞争性机器学习中，对解释AF终止部位的产生图的方法(例如，示出局灶性或旋转来源或低电压)更高地进行加权。对于不同心房大小、壁厚(因此电压)和瘢痕程度的患者，这些电描记图特征和最佳标测可以有所不同。这可以帮助区分元素1103和1108中的本地激动与远场激动。

潜在的电描记图靶标包括低电压、旋转电描记图模式(由图12中的模式1205例证)、局灶性激动模式(即，一致离心发射的部位)、部分旋转模式、部分局灶模式、高主频部位、高信号复杂度部位以及可以控制AF的心房的大区域(支持因果作用)的这些部位中的每一个。如果一致，则每个部位可以指示对维持节律紊乱至关重要的区域。本发明将这些电描记图特征与临床数据组合成个人电描记图表型。

通过超出‘传统’靶标进行分析，可以使用个人数字表型来鉴别新颖的电描记图靶标。例如，研究已经表明，比如重复模式或瞬时旋转或局灶性模式或间断性旋转或局灶性模式等靶标对于维持一些个体的心律失常可能至关重要。本发明的此优选实施例通过确定个体患者的哪些方面可能与有利结果有关来定义这些电描记图特征。然后，随着来自更多个体的数据被标记和累积，这变成数字分类法内的数值分类。

仍参考图11，步骤1150至1159基于个性化的基于电描记图的表型提供了一些疗法选项。疗法选项1150鉴别对向明确的电靶标的组织区域。取决于患者，此电靶标可以是旋转或局灶性来源/驱动因子或其他电特征，而不管其结构如何。选项1153靶向对向结构异常的组织区域。中间表型可以存在于特定个体的表型中(电的和结构的，其可以随例如健康状态的变化而动态地改变)。此外，多种形式的电模式可以与此结构元素共定位，并且本发明将存储与这些部位相关联的电信号以更新个人和群体数据库(1147)。在两种情况下，选项1155均提供包括通过手术或微创消融来破坏组织以通过电起搏或机械起搏来调节组织的疗法或基因疗法或干细胞疗法或药物疗法。用药可以包括用于降低心房传导速度的I类药剂或用于拖延难治性的III类药剂。AF消融不仅可以消除组织，还可以靶向与纤维化毗邻的区或具有电脆弱性的区。疗法还可以针对这些区域的相关组织、其神经供应或其他调节性生物系统。

选项1159提供了其他AF疗法选项，包括生活方式改变(比如减肥、控制心室后负荷或其他因素)。此个性化方法可以改善结果、通过为给定个体选择具有最高预期初始成功率的策略来消除重复干预并且因此减少治疗的成本和延迟。

图12A示出了心律失常的优选实施例的另一个示例，该示例是针对越来越可从免费可用来源和专有系统获得的AF图展示的。AF图1200是有颜色的(阴影)并且被注释以指示区域1206和1207中的特征。若干个特征可以是关键驱动因子，包括定时、形状和复杂度。这包括旋转电路(已展示)，这些旋转电路可以使用推定电路中部位1至5的旋转激动时间序列1205进行鉴别，但也可以使用表示为θ的相位角信息进行鉴别。其他新颖的特征包括机器学习的部分旋转、部分局灶性和重复性空间特征。图可以使用从商业供应商、从免费可用在线标测工具(Alhusseini，2017)或其他新系统可获得的软件来生成并且用作输入。这些图可以由电生理学记录器、专用标测装备、在线资源、智能手机app(例如，参见图14E)生成并且作为输入1220流式传输到系统。如图11中，在步骤1223中，可以输入个性化输入数据，例如年龄、性别、临床、成像、遗传学。

步骤1226基于AF图产生数据分区。本发明的优点是能够使用延伸到心脏节律之外的数据来鉴别个体的复杂节律紊乱的一个或多个来源。复杂心脏节律紊乱可能看起来很混乱，但可能是由于少量(1至5个)来源发出的激动引起复杂节律紊乱。来源可以包括旋转电路(转子)，从这些旋转电路发出的波(通常为螺旋波)引起无组织的激动。来源还可以包括局灶性冲动区域(局灶性来源)，从这些局灶性冲动区域离心地发出的激动引起无组织的激动。本发明方案鉴别那些电路类型连同另外的未充分研究的靶标，比如重复模式或者瞬时旋转或局灶性模式或者中断的旋转或局灶性模式，这些模式在一些个体中可能具有价值。

现有技术中的关键问题是，一些患者的AF可能与旋转部位或局灶性部位密切相关，其他个体的AF可能示出不那么强的关系，并且仍其他患者的AF可能具有完全不同的机理。还存在AF是多种共病或疾病的“最终共同途径”的情况，这可以表示不同类型的AF中的一些类型。当前，无法将这些类型的AF分开。本发明方法通过将详细的临床数据添加到电数据以产生个人数字表型来扩展现有技术，该详细的临床数据包括关于心脏的机械和其他功能的数据、来自比如磁共振等成像的心脏结构异常以及临床参数(包括年龄、性别、人口统计学特征、家族史、共病(比如肥胖)、糖尿病的存在度、遗传和代谢组学图谱指标)。例如，在极度肥胖的患者中，AF可能不是由旋转或局灶性驱动因子驱动的，而是更多地依赖于结构因素。分类法将考虑这些临床因素、产生表型并且相应地将疗法个体化。在具有不同和/或不那么先进的临床因素的另一名患者中，AF可能从特定区域(局灶性或旋转)驱动，并且这些部位可能主要位于肺静脉附近。

步骤1229将以AF图为中心的表型与群体数字(贝叶斯)分类法1232进行比较。步骤1238使用步骤1241中由向量X定义的接受公差极限使用比如图5的步骤542中描述的机器学习等方法来执行比较。步骤1244基于与数字分类法和来自数据库1247的数据的比较通过此AF表型来定义疗法靶标。

步骤1250至1259表示基于个人AF图聚焦的表型的疗法选项。选项1250鉴别对向明确的电靶标的组织区域。取决于患者，此电靶标可以是明确的旋转或局灶性来源/驱动因子或其他电特征，而不管结构如何。选项1253靶向对向结构异常的组织区域。任何形式的电指纹都可以存在于与此结构元素处，并且本发明将存储与这些部位相关联的电信号以更新个人和群体数据库1247。在两种情况下，疗法选项1259均包括比如通过手术或微创消融来破坏组织、通过电起搏或机械起搏来调节组织、基因疗法或干细胞疗法或药物疗法等治疗。用药可以包括用于降低心房传导速度的I类药剂或用于拖延难治性的III类药剂。AF消融不仅可以用于消除组织，还可以靶向与纤维化毗邻的区或具有电脆弱性的区。疗法还可以针对这些区域的相关组织、其神经供应或其他调节性生物系统。

疗法选项1256包括其他AF疗法，比如生活方式改变(例如，减肥、控制心室后负荷和其他因素)。此选项可以在患有晚期AF的患者(比如在AF图上没有明确的AF驱动因子/来源的患者)中特别有效。此选项可以通过非侵入性地从体表ECG信息中确定图(步骤1220)来实现。总体而言，此个性化方法提供了用于改善结果并且通过为给定个体选择具有最高预期初始成功率的策略来消除/最小化重复干预的机制，并且因此减少治疗的成本和延迟。

在疗法选项1256处，本发明方案也可以用于整合抗炎药剂和免疫抑制作为针对某些数字表型的新颖心律失常疗法。抗炎疗法可以包括类固醇或非类固醇药剂、使用用于移植的药剂进行免疫抑制以及细胞疗法。

图12B至图12D展示了本发明方案用于鉴别(标测)针对个体个性化的心脏节律紊乱的原因(比如以用于指导消融疗法)的效用。图12B展示了由于以下事实而产生的未满足的需求：在复杂节律紊乱中的临床电描记图可能模糊不清并且很少提供在实验模型(例如，动物)中确立原因(机理)所需的详细信息。图12C提供了本发明方法如何通过分析临床电描记图以重构之前仅在实验模型中看到的针对个体个性化的信号类型来满足此需求的示例。图12D示出了可以如何生成心律失常的定制图，以针对每个个体将疗法个性化。图12B至图12D通过心房纤颤(AF)的示例展示了本发明方法，然而此示例并不旨在限制本发明的范围，该示例可以应用于心房或心室的其他节律紊乱或应用于比如脑部等其他器官系统中的电紊乱。

参考图12B，样本临床AF信号1265包括分量(即，虚假偏转)，这些分量可能无法表示附近(本地)组织的激动，因为它们的发生速度比细胞能够恢复的速度更快(复极化通常>120ms至200ms(来自Narayan等人,[美国心脏病学会期刊]2008)。)应注意，这即使是对于与人的心脏直接接触的小(例如，0.3mm)电极情况也是如此(Allessie等人,[循环]2010)并且对于专家在治疗患者时使用的较大电极可能更加模糊(2mm至4mm)。专家尚不清楚选择从每个AF“拍子”的哪个偏转作为激动(去极化)，因为恢复(复极化)是未知的。分图1267示出，在临床信号内选择三个可接受的偏转中的任何一个(基于专家型规则：一阶导数的最小值(dV/dt))从同一记录中产生非常不同的AF图(Zaman等人,Circulation Arrhythmia andElectrophysiology[循环心律失常和电生理学],2018)。分图1269展示了，这些临床上标记的信号中的一些信号或没有信号可以实际上与参考信号(这些患者中的来自单相动作电位(MAP)记录的动作电位)重合，这些MAP记录已被示出为准确地表示去极化(MAP开始，“O”)和复极化(MAP终止，“E”)。临床AF电描记图的若干个偏转与参考的开始或终止不重合并且被标记为“远场”(即，不是本地的，“F”)。

图12C提供了本发明方法如何从模糊不清的临床输入信号重构AF中的参考(动作电位，MAP输出)的示例。通过本发明方法针对MAP开始1275(即，激动、去极化)(其中，竖直实线表示“预测”，并且竖直虚线表示“正确”)和MAP终止1277(即，恢复、复极化)自动地给临床信号中的多个偏转加标签。每个分图在独立标记的训练数据上训练了本发明方案的此分量之后以盲法测试集示出了AF中的实际数据(即，简化至实践)，其中来自临床AF电描记图的输入处于每个曲线图的下部并且MAP处于上部。MAP开始1275和终止1277的标记根据标准公式是确定性的。如沿开始分图1275的下边界可以看到的，在标记去极化和复极化的重构中的误差非常小(7.2ms至16.5ms)，从而恰好落入人类专家的标记误差之内。绘图1279示出了利用16,560EGM/MAP样本的机器学习算法的训练准确度，其中算法收敛到接近100％的准确度。机器学习不仅允许针对临床信号进行定制，还允许针对以下各项进行个性化：患者类型(男性/女性、不同年龄、身体质量指数、共病等)、信号记录的位置(右心房、左心房、肺静脉附近、左心耳、左心房后壁和其他区域)以及其他组织特性(例如，纤维化存在度，其可以相对于组织的动作电位改变信号特性)。

图12D图解地展示了使用针对患者的AF中的输入临床信号的本发明个性化标测方案的实施方式。可以使用比如消融或标测导管1282等单个电极或圆形标测导管1283、篮状标测导管1284或其他形状的标测导管中的多个电极来生成临床信号1281。标测方案应用机器学习算法1285(或如本领域中已知的其他分类器)来重构更高细节和可解释性的信号(比如图12C中的单相动作电位)。此处理产生了心律失常图1290，这些心律失常图可以不同于将会通过仅使用临床信号来获得或通过传统的基于专家的规则来分析的心律失常图。这些图被称为来自临床记录导管的‘机器学习MAP图’或‘虚拟MAP图’。具体地，所得的心律失常图可以显示一些患者具有一个或多个有组织的驱动因子区域。这些区域可以是占优势的、通过其对心脏的大区域的控制来证明(1291)，或者可以是次要的、通过其对心脏的较小区域的控制来证明(1292)。一些患者可能没有在那时明显的驱动因子区域并且具有非常无组织的AF(1293)。这些心律失常图可以用于指导针对该个体个性化的比如消融等疗法。还可以重复地执行此分析，以确定复杂心律失常图是否随时间推移而改变或者鉴别可能出现、消失和重新出现的次要驱动因子区域。

本发明方法在人的心脏中重构动作电位标测的能力是独特的。此方法在活着的患者中近似于对外植的人心脏进行光学成像的过程，这是标测动作电位以避免临床信号的模糊的黄金标准(Hansen,Fedorov等人,JACC Clin.Electrophysiol.[JACC临床电生理学]2018)，但这不适用于活着的患者。本发明方法允许以无组织的节律鉴别有组织的区域。具有较大大小的组织区域可以比具有较小大小的组织区域更占优势并且可以是更好的疗法靶标。在不重构动作电位的现有方法中，鉴别此类区域的能力不可用。

图12E图解地展示了本发明方法可以如何从模糊的临床输入信号1295生成“虚拟信号篮状导管”1297。在此示例中，输入信号1295是来自输入篮式状探针的单极电描记图，这些单极电描记图被输入到机器学习算法1296中。在1298中，重构的波形是动作电位，作为熟悉的生理信号，本发明已经针对多个节律(AF、VT、VF；例如，图12C)在标记的参考训练数据上对这些动作电位进行了训练。然而，可以生成针对特定任务进行了优化的其他生物工程化信号类型。1298中的方波示出局部去极化消隐直至复极化，这可以适合激动标测(最小化杂散偏转)。1298中的梯度(三角形、锯齿形)信号以振幅示出了从开始到复极化的逐步式梯度并且对于相位标测可以是有用的。其他形状可以被工程化、使用已知的激动、恢复和速率信息针对标测方法进行优化。可以通过本发明针对个体特性来定制每种信号类型，比如瘢痕或纤维化附近区域的较低振幅(已示出)或厚组织区域(比如左心房中的二尖瓣峡部)附近的较高振幅等等。可以为各种应用重构若干种其他信号类型，并且这些信号类型对本领域技术人员而言应是显而易见的。

本发明方案不同于用于复杂心律失常的所有现有标测方法，这些现有标测方法不描画复极化以及去极化并且因此无法鉴别哪些信号可以是远场的(假阳性)，因为这些信号落入了恢复(复极化)时间内(如Narayan等人,Heart Rhythm[心脏节律]2016所解释的)。尽管本文描述和展示的实施例采用了机器学习和神经网络，但是对于本领域技术人员而言将显而易见的是，可以如所描述的那样应用包括多个并行算法在内的其他分类器。

图13A示出了机器学习算法的样本图。在此情况下，通过输入层1302提供多个输入1300。每个输入将随数据类型而有所不同。例如，电描记图流可以采用表示多个通道的电压-时间的一维阵列的形式。成像数据可以表示为表示三维空间中的每个坐标处的体素(浮点整数)或二维空间中的像素的强度的矩阵。序数值可以用于表示年龄的简单变量男性/女性。

连接将每个输入与隐藏层1(1304)、隐藏层2(1306)中的一个或多个节点(也被称为‘神经元’或‘元素’)链接到隐藏层n-1(1308)和隐藏层n(1310)。总的来说，隐藏层1312可以包括可以随此系统的输入数据的复杂度而变化的可变数量。隐藏层1312可以是层的任何串行组合，包括但不限于卷积层、池化层、局部连接层、递归层、嵌入层、归并层、激活层、归一化层、噪声层、丢失层、密集层、展平层、整形层、置换层、重复向量层、正则化层、掩蔽层。网络内的每个层或各组层的实施方式可以不同于另一个层或各组层。输出1314可以包括对分类任务进行编码的一个或多个节点。对于某些应用，该输出可以是二进制(整数)值，比如“心房纤颤诊断”、“是”或“否”。在其他情况下，输出可以由连续变量给出的频谱或范围表示，比如“心房纤颤来源/驱动因子的存在度”，其中0.0将会是不存在，1.0将会是连续存在于该区域中，并且0.7可以是间歇性的但在一定比例的时间内存在。

在图13B中，步骤1320至1347展示了从AlexNet(卷积神经网络)修改的另一个样本实施例，该样本实施例可以输入图像输入的步骤(对于图12中的AF图分析，是优选的实施例)。步骤从图像输入、卷积、修正线性单元(ReLU)、跨通道归一化、最大池化、最大和平均池化层(已示出)、全连接层和丢失层循环，这些层以给定的概率将层的输入元素设置为零。对于分类问题，Softmax层或二进制交叉熵层必须位于最终的全连接层之后。步骤1320表示到网络的输入(例如，图像)。步骤1323至1326表示两个连续块卷积(Conv)、激活(ReLU)、批归一化(BN)和最大池化(MP)CNN层。步骤1329至1335表示三个连续的Conv和ReLU块。步骤1338至1341表示全连接(FC)、ReLU和丢失(DP)块的两个连续块。1344表示一个FC块，1347表示二进制交叉熵输出分类层。上文的卷积神经网络(CNN)是Python的AlexNet实施方式的说明。可以在不同的计算平台使用其他网络，包括但不限于Inception-v3、ResNet-50、ResNet-101、GoogLeNet、VGG-16、VGG-19和DenseNet。可以实施特定的网络设计以合并所有期望的数据。可以采用其他网络架构，这些网络架构的选择对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

图14A至图14E提供了利用本发明方法进行处理的样本结果，如简化成使用图13A和图13B的实施例来实践那样。图14A示出了通过相位分析产生的AF图，该图被分割成表现出旋转的子区域和没有旋转的子区域。图14B是用于检测AF的关键区域的具有非常高准确度的CNN的训练行为的绘图，其中，局部化消融在肺静脉隔离之前终止了持续性AF。这些数据示出了测试数据(即，未用于训练卷积神经网络的数据)的准确度>90％的结果。

图14C展示了用于解释心律失常疾病中的机器学习的本发明方法的独特方面。由于缺乏可解释性被认为是大多数现有机器学习应用的局限性，因此本发明方案已被设计成为其学习的模式提供可解释性。图14C图解地解释了经过训练的网络如何实现其分类。可以使用若干种方法，并且这些方法对于本领域技术人员而言将是熟悉的。所展示的过程是由RR设计的梯度加权类激活映射(Grad-CAM)。Selvaraju等人将CAM的类-条件性质与现有的像素-空间梯度可视化技术融合在一起，以突出图像上的精细细节。Grad-CAM可以适用于各种CNN模型系列(包括具有全连接层的CNN(例如，VGG19)、用于结构化输出的CNN(例如，字幕速记)、用于具有多模式输入的任务中的CNN(例如，VQA)或强化学习)，而无需架构改变或重新培训。

在图14C中，输入图1405是示出AF中的旋转激动的图像，该图像是使用标准标测方法获取的。将来自输入图1405的数据变换用于机器学习，并且在步骤1407中，通过经过训练的CNN(Conv 5+ReLU)来执行输入向量的正向传播，以生成预测标签(1/0)，例如“旋转存在”。在步骤1409中，执行反向传播算法以相对于每个卷积层计算输出标签(1/0)的梯度，这些梯度中的每一个梯度表示尺寸等于卷积层的神经元重要性权重(m,n,k)。在步骤1411中，沿着m和n对值求平均，从而得到大小为(k)的向量。在步骤1413中，平均梯度向量与沿着第三维度(k维度)的卷积层的输出之间的点积得到m×n矩阵1415，其中较高的值1417表示比较低的值1418更重要的区域。(为了便于说明，仅示出了卷积层。)在热图1415中，较暖的颜色(在色谱的上端，在色标1419中标记为“红色”、“黄色”、“绿色”、“蓝色”)指示经过训练的网络中的对分类负最大责任的区域。换句话说，这些较暖的颜色指示网络如何作出其决策。

图14D提供了图14C的过程的结果的示例。输入图1420示出了64岁男性的AF中的单个所关注部位(旋转活动)。经过训练的网络能够检测到此部位，并且所得热图1422精确地示出了心脏中的位置1423，该位置将会被专家编码为旋转活动的部位。从示出74岁男性的AF的输入图1425中，热图1426指示了两个并发的所关注区域1427，这些区域是通过Grad-CAM处理自动地鉴别的，从而表明与专家将会选择的部位的一致性极佳。输入图1430示出了65岁男性的AF：通过Grad-CAM示出并检测了三个所关注区域，其中，热图1431精确地指示了将会由专家类似地标示的每个区域1432。

先前对网络的“可解释性”分析表明，经过训练的网络无需明确地在AF的病理生理学(原因)方面进行训练就可以通过凭经验确定专家将会在视觉上选择的特征来作出其成功分类决策。总体而言，此方法在一系列35名患者和175,000张图像中鉴别了专家将会选择的特征，其中敏感度>90％并且特异度>90％。

可以使用不同的可解释性分析，并且这些可解释性分析对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。Grad-CAM不需要修改经过训练的CNN并且可以是自动化的，但是，可以使用其他方法。一种方法是从不同的层中提取特征、将这些特征可视化为图像并且在视觉上对这些图像的特定特征进行分析。已经提出了敏感度分析，在该敏感度分析中，系统地将输入的某些部分省略或变灰，并且通过分类的变化来推断这些部分的重要性。此类方法可能会受到限制，因为难以同时探测多个并发区域，这是由于省略输入的某些部分可能会产生伪影特征以用于分类，并且更改表示可能会从根本上改变网络预测的置信度。在不同的可解释性分析中，网络可以鉴别与专家所鉴别的特征不同的特征。对于本发明的每个实施例，这可以是优点或者缺点。

图14E展示了专门设计的智能手机app上的数据的样本用户界面显示。显示面板1440示出了从成像/标测系统以数字方式获取的个人数据的终止部位。此示例显示示出了标记了左上肺静脉(LSPV)、左下肺静脉(LIPV)、右上肺静脉(RSPV)和右下肺静脉(RIPV)的左心房。终止部位对应于此特定患者的带圆圈区1442内的病变。个人数字数据1445示出了在AF终止至窦性节律时的电描记图。显示面板1450示出了通过在智能手机app中播放的免费可用在线方法产生的AF图的个人流数据。显示面板1455示出了与医师的交互式输入，以鉴别个性化疗法的关键部位。

图15图解地展示了可以被用于实施本发明方法的计算机系统，如可以被合并到各种设备中，比如个人计算机(PC)、平板PC、个人数字助理(PDA)、移动设备、掌上型计算机、膝上型计算机、台式计算机、通信设备、控制系统、web器具或能够执行(顺序地或以其他方式)一组指令的任何其他机器，该一组指令指定了要由该机器执行的动作。进一步，虽然展示了单个计算机系统2300，但是术语“系统”还应被视为包括可以单独地或联合地执行一组或多组指令以执行一个或多个计算功能的系统或子系统的任何集合。

如图15所展示的，计算机系统2300可以包括处理器2302(例如，中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)或两者)。计算机系统可以包括可以通过总线2326彼此通信的主存储器2304和静态存储器2306。如所示出的，计算机系统2300可以进一步包括视频显示单元2310(比如液晶显示器(LCD)、有机发光二极管(OLED)、平板显示器、固态显示器或阴极射线管(CRT))。另外地，计算机系统2300可以包括比如键盘等输入设备2312和比如鼠标等光标控制设备2314。计算机系统2300还可以包括驱动单元2316、信号生成设备2322(比如扬声器或遥控器)和网络接口设备2308。

在特定实施例中，如图15所描绘的，驱动单元2316可以包括计算机可读介质2318，该计算机可读介质中存储有一组或多组指令2320(例如，软件)。驱动单元2316可以是磁盘驱动器、拇指驱动器(USB闪存驱动器)或其他存储设备。进一步，指令2320可以体现如本文描述的方法或逻辑中的一种或多种方法或逻辑。在特定实施例中，指令2320可以在计算机系统2300执行期间完全或至少部分地驻留在主存储器2304、静态存储器2306和/或处理器2302内。主存储器2304和处理器2302还可以包括计算机可读介质。

在替代性实施例中，比如专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑阵列(PLA)和其他硬件设备等专用硬件实施方式可以被构造成实施本文描述的方法中的一种或多种方法。可以包括各种实施例的装置和系统的应用可以广泛地包括各种电子和计算机系统。本文描述的一个或多个实施例可以使用具有可以在模块之间并且通过模块传送的相关控制和数据信号的两个或更多个特定的互连硬件模块或设备来实施功能或者作为专用集成电路的一部分来实施功能。因此，本发明系统包括软件、固件和硬件实施方式。

根据各种实施例，本文描述的方法可以由有形地体现在处理器可读介质中的软件程序来实施并且可以由处理器执行。进一步，在示例性非限制性实施例中，实施方式可以包括分布式处理、部件/对象分布式处理和并行处理。替代性地，虚拟计算机系统处理可以被构造成实施如本文描述的方法或功能中的一种或多种方法或功能。

还设想了，计算机可读介质包括指令2320或者接收指令2320并且响应于传播信号来执行这些指令，使得连接到网络2324的设备可以在网络2324上传送语音、视频或数据。进一步，可以通过网络接口设备2308在网络2324上传输或接收指令2320。

尽管计算机可读介质被示出为单个介质，但是术语“计算机可读介质”包括单个介质或多个介质，比如集中式或分布式数据库和/或存储一组或多组指令的关联高速缓存和服务器。术语“计算机可读介质”还应包括能够存储、编码或携带一组指令以供处理器执行或使计算机系统执行本文披露的方法或操作中的任何一种或多种方法或操作的任何介质。

上文描述了用于产生疾病的个性化数字表型的系统和方法的实施例，这些个性化数字表型与数字分类法进行比较以将疗法个性化。尽管已描述具体示例实施例，但显而易见是的是，可以在不脱离本发明的更广泛范围的情况下对这些实施例进行各种修改和改变。因此，应在说明性而非限制性意义上看待本说明书和附图。形成本说明书的一部分的附图通过说明而非限制的方式示出了其中可以实践主题的具体实施例。充分地详细描述所展示的实施例以使本领域技术人员能够实践本文所披露的传授内容。可以利用其他实施例并从中得到其他实施例，使得可以在不脱离本披露内容的范围的情况下进行结构和逻辑替换和改变。因此，不应在限制性意义看待此详细说明，并且仅通过所附权利要求连同此类权利要求有权获得的等同物的全部范围来定义各个实施例的范围。

本文中可以单独地和/或共同地通过术语“发明”提及本发明主题的此类实施例，这仅仅是为了方便起见，并且在实际上披露了多于一个发明或发明概念的情况下不旨在有意将本申请的范围限制于任何单个发明或发明概念。因此，尽管本文中已经展示和描述了具体实施例，但是应了解到，打算实现相同目的的任何布置可以替换示出的具体实施例。

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