一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用

摘要

本发明公开了一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用，涉及医疗器械领域，包括如下步骤：(1)将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，得到表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊；(2)在步骤(1)得到的表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊上喷涂药物溶液、药物和辅料混和溶液、药物颗粒混悬液、药物和辅料形成颗粒或任意组合混和颗粒，得到表面具有药物涂层的球囊；(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊进行表面溶剂化处理，分瓣折装后得到药物球囊。通过本发明的实施，解决了体内输送过程中药物涂层冲脱问题，药物分布均匀且牢固度好，药物颗粒完全或大部分进入血管壁组织内，易于发挥长效治疗作用。

说明书

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用。

背景技术

血管狭窄容易导致血管血流不畅，甚至堵塞血管造成生命危险，目前针对血管狭窄的主要治疗方法包括安置血管支架和通过药物球囊输送药物治疗。支架的发明对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供了比较好的解决方案，使治疗效率大为提高，但同时出现了血管内和支架内再狭窄，对于小血管，分叉血管及原位病变等的治疗效果并不理想等缺点。药物洗脱球囊的出现为解决再狭窄带来了新的希望，本质上源于以导管为基础的局部药物输送装置理念，通过球囊携带的药物抑制内膜增生，当球囊输送到病变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移药物至局部血管壁内。药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。

公开的专利文献中，CN 106237485 A公开了一种药物涂层球囊扩张导管的制备方法，在药物涂首先将带有载体的药物喷涂至球囊表面，之后在上面涂覆一层水溶性保护层。这种药物球囊在一定程度上降低了球囊在输送过程中的损失，但也阻碍了药物在到达病变部位后的药物释放，其结果很有可能是药物无法有效的进入到组织血管。CN 106267377A公开了一种药物涂层球囊导管，所述药物涂层包括活性药物和载体；所述活性药物为紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述载体包括有机酸盐和多元醇。药物涂层中的有机酸盐和多元醇共同发挥作用，药物颗粒粒径较小，防止在球囊导管被置入到靶位点前药物过早释放，然而其药物涂层仅仅是通过简单的涂覆附着于球囊表面，仍然无法避免在体内输送过程中会导致药物涂层冲脱的问题。CN106798951A公开了一种药物洗脱球囊的制备方法，包括以下步骤：将球囊浸泡在无机盐水溶液1-1.5小时，取出后干燥，向药物溶液中加入水，搅拌均匀后静置1-2分钟，然后将干燥后的球囊浸没在药物溶液中1-2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊。其中所述无机盐水溶液为氯化钠-氯化镁混合水溶液或氯化钙-氯化镁混合水溶液，所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂组成。该发明是通过利用混合的无机盐水溶液以促进得到更小的药物晶体颗粒，增大药物与球囊的结合力。存在的问题是通过浸涂的方式涂覆的药物得到的药物涂层药物分布不均且牢固度不佳。

药物球囊的核心并起治疗作用的是药物涂层。由于起作用的抗增生性药物为亲脂性药物，难溶于水，且容易团聚结块，形成大的微粒，在输送过程中这些大的药物微粒容易被血液冲脱。若脱落的微粒数量多，一方面使得达到靶血管的药量降低，另一方面，脱落的微粒很容易引起远端血管闭塞、血栓等并发症，严重者会导致截肢。因此，在药物球囊生产过程中需要考虑到血管及血流对药物球囊的影响。主要的影响因素包括：血流对药物球囊涂层的冲刷，血液对药物涂层的溶解作用，药物球囊在血管中的摩擦作用。这几个主要因素对应球囊的主要性质是涂层的牢固度。此外，影响药物球囊疗效的因素还有药物从药物涂层释放到血管壁的能力和药物到达血管壁后进入内皮组织的能力以及未被组织吸收时，抗血液冲刷的的能力。这分别涉及到药物球囊涂层的药物释放速度和药物的穿透能力以及在血管壁上的保持能力。现有技术中的药物涂层仅仅是通过简单的涂覆附着于球囊表面，仍然无法避免在体内输送过程中会导致药物涂层冲脱的问题，通过浸涂的方式涂覆的药物得到的药物涂层药物分布不均且牢固度不佳；并且药物难于进入血管壁组织，或者即使接触到血管壁组织，仍然有大部分药物无法发挥长效的作用；药物在血管壁的保持能力不够，吸附在血管壁的药物有被血流冲走的危险，药物颗粒不能完全或大部分进入血管壁组织内，无法发挥长效治疗作用。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种药物球囊的制备方法、制备得到的药物球囊及其应用，解决药物涂层不能牢固结合在球囊表面的技术问题。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：如何解决药物球囊的涂层药物分布不均且牢固度不佳，药物在体内输送过程或者吸附在血管壁时容易被血流冲脱的问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种药物球囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，得到表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊上喷涂药物溶液、药物和辅料混和溶液、药物颗粒混悬液、药物和辅料形成颗粒或任意组合混和颗粒，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊进行表面溶剂化处理，分瓣折装后得到药物球囊。

进一步地，所述弹性物质或弹性装置为胶原蛋白、乳胶、环氧树脂、橡胶、微弹簧圈或金属微弹片。

进一步地，所述步骤(1)中，弹性物质或弹性装置通过光固化法固化至球囊表面。

进一步地，所述步骤(2)中，药物溶液为包含活性药物与载体的溶液。

进一步地，所述活性药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的任意一种或至少两种的组合。

进一步地，所述载体含有氨基和/或羟基。

进一步地，所述步骤(3)表面溶剂化处理为在易挥发有机溶剂蒸汽氛围中进行。

进一步地，所述步骤(3)的分瓣折装过程包括：将表面具有药物涂层的球囊经机器打压，通过夹头压握，抽负压分成3瓣或6瓣，在负压的状态下经卷轴卷握。

进一步地，本发明还提供了一种如上所述的制备方法制备得到的药物球囊。

进一步地，本发明还提供了一种如上所述的药物球囊作为用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械的应用。

与现有技术相比，本发明至少具有如下有益技术效果：

本发明通过将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，而后涂覆药物涂层，进而通过溶剂化处理和分瓣折装，使得制备得到的药物球囊的药物涂层能够牢固结合在球囊表面，不易脱落，解决了体内输送过程中会导致药物涂层冲脱的问题，使得涂层药物分布均匀且牢固度好，克服了吸附在血管壁的药物被血流冲走的风险，药物颗粒完全或大部分进入血管壁组织内，易于发挥长效治疗作用。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本发明的药物球囊的结构示意图；

其中：1-脂溶性药物；2-含氨基羟基化合物；3-球囊囊体；4-壳聚糖。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本发明并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的厚度。

本发明的药物球囊的结构如图1所示，其中圆形区域内为球囊上药物涂层的放大结构。为了制备药物球囊，本发明提供一种药物球囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，得到表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有弹性物质或弹性装置的球囊上喷涂药物溶液、药物和辅料混和溶液、药物颗粒混悬液、药物和辅料形成颗粒或任意组合混和颗粒，得到表面具有药物涂层的球囊；药物或药物颗粒可以是纯药物形成的结晶颗粒、无定型颗粒或两者混和的颗粒、药物和辅料形成的颗粒、具有缓控释作用的辅料形成颗粒、或上述任意颗粒的混和颗粒等。药物颗粒大小可以是微米颗粒、纳米颗粒或它们微米和纳米混和颗粒；形状可以是片状、球形、方形、刺状、针状或其它无规则的形状等；富有弹性的物质或弹性发射装置为胶原蛋白、乳胶、环氧树、橡胶、微弹簧圈、金属微弹片等。

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊进行表面溶剂化处理，分瓣折装后得到药物球囊。

本发明在球囊表面安装或涂覆有弹性的物质或弹性发射装置(直接与球囊接触层)，然后依次安放或涂有药物和相关辅料，最外层是保护层。同时弹性物质或弹性发射装置具有球囊扩张压力感应触发，从而把药物或药物颗粒发射嵌入血管壁内，减少药物的损失。在本发明中，通过将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，而后涂覆药物涂层，进而通过溶剂化处理和分瓣折装，使得制备得到的药物球囊的药物涂层能够牢固结合在球囊表面，不易脱落，避免在体内输送过程中药物被冲脱。

步骤(1)将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面的方法为光固化法，利用紫外线进行光固化。在本发明中利用光固化的方法可以将弹性物质或弹性装置固化至球囊表面，增强弹性物质或弹性装置与球囊的结合牢固度。同时可以弹射或发射药物或药物颗粒快速进入血管壁组织内，避免药物在血管壁组织表面而被血流洗脱和冲走的损失。

步骤(1)弹性物质或弹性装置为胶原蛋白、乳胶、环氧树脂、橡胶、微弹簧圈、金属微弹片等；固定或安装在球囊表面上的粘附剂为光交联的脱乙酰壳聚糖、丙烯酸树脂等使其与球囊的结合牢固。壳聚糖为未改性壳聚糖或改性壳聚糖。改性壳聚糖为通过羟乙基化、羧甲基化或磺酸酯化中的任意一种或至少两种改性方法改性的壳聚糖。壳聚糖的分子量为2×10

步骤(2)药物溶液为包含活性药物溶液、活性药物与载体的溶液。药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物。活性药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物或紫杉醇类药物中的任意一种或至少两种的组合。载体含有氨基和/或羟基。氨基和/或羟基主要是能够促进紫杉醇结晶形成晶体，防止在进入血管到达病变部位前被大量冲走，另一方面是能够增加晶体态紫杉醇的亲水性，有利于到达病变部位扩张时的药物释放。载体的单个分子中含有氨基和/或羟基的数目为2个以上，例如2个、3个、4个、5个、6个、8个、10个、13个、15个、18个、20个、25个、30个，甚至更多。载体选自碘化钾、氯化钠、尿素、烟酰胺、乌拉坦、吐温80、甘露醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、葡甲胺、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚醚多元醇中的任意一种或至少两种的组合。

本发明使用载体一方面可以促进活性药物成核以形成晶体，另一方面能够促进药物的良好分散，对活性药物形成包载，使得药物更加牢固地结合于球囊表面，减少体内输送过程中药物的损失，有利于增强药物的生物利用度，促进药物被组织吸收利用。

步骤(2)药物溶液中药物浓度为30-50mg/mL，例如30mg/mL、32mg/mL、35mg/mL、38mg/mL、40mg/mL、43mg/mL、45mg/mL、48mg/mL或50mg/mL。为了准备控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层。通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束。

步骤(3)溶剂化处理为在易挥发有机溶剂蒸汽氛围中进行。易挥发有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或正己烷中的任意一种或至少两种的组合。药物溶液在配制中使用机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂与水的体积比为(99-70):(1-30)，例如99:1、95:1、90:1、85:1、80:1、70:1、70:14、70:25、75:25、90:5、90:10、85:10、85:15、99:15、80:20、80:30、70:30等等。溶剂化处理在常温下进行。溶剂化处理的时间为1-120min，例如1min、3min、5min、8min、10min、13min、15min、18min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、110min或120min。

步骤(3)分瓣折装时分瓣数为3瓣或6瓣。步骤(3)分瓣折装的温度为60-70℃，例如60℃、63℃、6℃、68℃或70℃。在本发明中，所述分瓣折装是指球囊经机器打压，然后通过夹头压握，抽负压便分成3瓣或6瓣的球囊，在经卷轴在球囊抽负压的状态下卷握便完成了折装工艺。本发明利用分瓣折装可以使得药物球囊的直径变小，并且经过分瓣折装可以减少药物损失，使药物涂层不易冲脱，药物涂层更加牢固。本发明的制备方法精确、稳定、高效，制备出的药物球囊输送效率高，药物涂层结合牢固，药物利用率高。

本发明提供了如上所述的制备方法制备得到的药物球囊。

另一方面，本发明提供了如上所述的药物球囊作为用于治疗血管内原位狭窄或再狭窄的器械的应用。

为比较球囊涂层牢固度，本发明还提供了如下的实施例和对比例。

实施例1

在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：

(1)利用紫外线进行光固化将N-脱乙酰度为85％的壳聚糖(分子量约为5×105)固化至球囊表面，得到表面修饰有壳聚糖的球囊；所述壳聚糖为经过羟乙基化进行改性的壳聚糖；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有壳聚糖的球囊上喷涂药物溶液，所述药物溶液为包含活性药物紫杉醇和载体甘露醇的溶液，所述药物溶液中药物浓度为30mg/mL，为了准确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层，通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为100min，而后在70℃、下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到所述药物球囊。

实施例2

在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：

(1)利用紫外线进行光固化将N-脱乙酰度为70％的壳聚糖(分子量约为3×105)固化至球囊表面，得到表面修饰有壳聚糖的球囊；所述壳聚糖为经过羧甲基化进行改性的壳聚糖；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有壳聚糖的球囊上喷涂药物溶液，所述药物溶液为包含活性药物紫杉醇和载体烟酰胺的溶液，所述药物溶液中药物浓度为30mg/mL，为了准确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层，通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为30min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到所述药物球囊。

实施例3

在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：

(1)利用紫外线进行光固化将N-脱乙酰度为70％的壳聚糖(分子量为3×105)固化至球囊表面，得到表面修饰有壳聚糖的球囊；所述壳聚糖为经过磺酸酯化进行改性的壳聚糖；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有壳聚糖的球囊上喷涂药物溶液，所述药物溶液为包含活性药物紫杉醇和载体乳糖的溶液，所述药物溶液中药物浓度为50mg/mL，为了准确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层。通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙酮的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为30min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到所述药物球囊。

实施例4

在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：

(1)利用紫外线进行光固化将N-脱乙酰度为70％的壳聚糖(分子量为3×105)固化至球囊表面，得到表面修饰有壳聚糖的球囊；所述壳聚糖为经过羧甲基化进行改性的壳聚糖；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有壳聚糖的球囊上喷涂药物溶液，所述药物溶液为包含活性药物紫杉醇和载体碘化钾的溶液，所述药物溶液中药物浓度为50mg/mL，为了准确控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层。通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为20min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为6瓣，得到所述药物球囊。

实施例5

在本实施例中，通过以下方法制备药物球囊：

(1)利用紫外线进行光固化将N-脱乙酰度为70％的壳聚糖(分子量为3×105)固化至球囊表面，得到表面修饰有壳聚糖的球囊；所述壳聚糖为经过羧甲基化进行改性的壳聚糖；

(2)在步骤(1)得到的表面修饰有壳聚糖的球囊上喷涂药物溶液，所述药物溶液为包含活性药物紫杉醇和载体聚乙烯醇的溶液，所述药物溶液中药物浓度为45mg/mL，为了准备控制喷涂至球囊上的药物溶液的量，使用精确进样器和喷涂机进行喷涂，以得到均匀的药物涂层。通过控制过程参数达到预期的药量，喷涂结束，得到表面具有药物涂层的球囊；

(3)将步骤(2)得到的表面具有药物涂层的球囊在易挥发有机溶剂丙醇的蒸汽氛围中进行表面溶剂化处理，处理时间为120min，而后在70℃下进行分瓣折装，分瓣数为3瓣，得到所述药物球囊。

实施例6

与实施例1不同之处仅在于，所使用的壳聚糖为未经改性的壳聚糖。

实施例7

与实施例1不同之处仅在于，所使用的壳聚糖的N-脱乙酰度为57％。

本发明制备得到的药物球囊的结构如图1所示，其中圆形区域内为球囊上药物涂层的放大结构。药物涂层能够均匀牢固地结合在球囊表面，不易脱落，避免在体内输送过程中药物被冲脱，减少了药物损失，提高药物利用率。

对比例1

该对比例与实施例1不同之处仅在于壳聚糖的N-脱乙酰度为50％，其余制备方法和条件均与实施例1相同。

对比例2

该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤(2)所述药物溶液中不含有载体，其余制备方法和条件均与实施例1相同。

对比例3

该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤(1)不采用光固化法将壳聚糖固化至球囊上，而是将壳聚糖的溶液涂覆于球囊表面，其余制备方法和条件均与实施例1相同。

对比例4

该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤(3)中不进行溶剂化处理，其余制备方法和条件均与实施例1相同。

对比例5

该对比例与实施例1不同之处仅在于步骤(3)不进行分瓣折装，在进行表面溶剂化处理后得到所述药物球囊，其余制备方法和条件均与实施例1相同。

对实施例1-7以及对比例1-5制备得到的药物球囊的涂层牢固度进行评估，方法1为：将实施例和对比例制备所得药物球囊放入到体外模拟冲刷装置中，采用PBS模拟血液，流速为35ml/min，37℃水浴，冲刷时间为3分钟，最后将球囊残留的药物分别洗脱并HPLC测试，计算药物残留比，残留比数值越高代表牢固度越好，数值越小代表牢固度越差。表1中列出了药物涂层球囊导管的涂层牢固度数据。

表1

由表1的数据可以看出，本发明制备得到的药物球囊的药物涂层具有很好的牢固度，不易脱落，而对比例1、2、5制备的药物球囊的药物涂层牢固度不佳。

方法2：将实施例和对比例制备得到的药物球囊通过PTCA成形术放入到普通白猪的冠脉血管口，在不打压的状态下放置5min，然后撤回球囊并回收球囊，将回收的球囊放置在带有瓶盖的样品瓶中，低温保存直至HPLC制样时取出，利用甲醇将球囊上残留紫杉醇提取并按一定比例稀释，HPLC测试球囊上紫杉醇残留量。残留比＝残留药量/总药量×100％，残留比越高，表面药物涂层球囊的牢固度越高。表2列出了所有相关的实验数据。

表2

由表2的数据可以看出，实施例1、2、3、4、5、6的球囊递送药物效率高，而实施例7、对比例1、2、3、4、5的球囊递送药物效率低不理想。

与现有技术相比，本发明球囊表面安装或涂覆有弹性的物质或弹性发射装置(直接与球囊接触层)，然后依次安放或涂有药物和相关辅料，最外层是保护层。弹性物质或弹性发射装置具有球囊扩张压力感应触发，从而把药物或药物颗粒发射嵌入血管壁内，减少药物的损失。本发明制备方法精确、稳定、高效，制备出的药物球囊输送效率高，药物涂层结合牢固，药物利用率高。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。