技术领域
本发明提供通过施用包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
背景技术
许多人类实体肿瘤和血液科恶性疾病展示Notch路径信号传导的特征性失调。激活Notch受体的一个重要步骤是通过γ分泌酶裂解，释放胞内信号传导域。γ分泌酶抑制剂(GSI)(如苯并二氮杂
患有标准疗法难治的晚期实体肿瘤的患者、在标准疗法之后复发的患者或患有的肿瘤不存在已知有效治疗的患者需要治疗实体肿瘤的新策略。
发明内容
本发明提供一种治疗或遏制个体的腺样囊性癌(ACC)肿瘤的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
本发明还提供一种抑制患有腺样囊性癌(ACC)肿瘤的个体的肿瘤生长的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
附图说明
图1.患有腺样囊性癌(ACC)的患者的总生存期.展示具有Notch1突变的ACC患者(n＝14)和具有野生型Notch1的ACC患者(n＝88)的生存期(改编自Ferrarotto R等人《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol.)》2017；35:352-360，其以引用的方式并入本文中)。P＝0.001；OS-总生存期；WT-野生型。
图2A.施用4mg化合物(1)后的化合物(1)血浆浓度曲线-第1周.患者每周施用4mg化合物(1)一次。在用化合物(1)进行第一次治疗之后0到168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的化合物(1)的血浆浓度。经由验证的液相色谱-质谱/质谱分析测定化合物(1)的血浆浓度。
图2B.施用4mg化合物(1)后的化合物(1)血浆浓度曲线-第4周.患者每周施用4mg化合物(1)一次。在用化合物(1)进行治疗的第四周之后0到168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的化合物(1)的血浆浓度。经由验证的液相色谱-质谱/质谱分析测定化合物(1)的血浆浓度。
图2C.化合物(1)施用对Hes1表达的药效学作用-第1周.在使用定量实时聚合酶链反应每周一次施用4mg化合物(1)后，测定患者的外周血中的Hes1表达。在用化合物(1)进行治疗的第一周之后持续长达168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的数据。
图2D.化合物(1)施用对Hes1表达的药效学作用-第4周.在使用定量实时聚合酶链反应每周一次施用4mg化合物(1)后，测定患者的外周血中的Hes1表达。在用化合物(1)进行治疗的第四周之后持续长达168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的数据。
图2E.化合物(1)施用对DTX1表达的药效学作用-第1周.在使用定量实时聚合酶链反应每周一次施用4mg化合物(1)后，测定患者的外周血中的DTX1表达。在用化合物(1)进行治疗的第一周之后持续长达168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的数据。
图2F.化合物(1)施用对DTX1表达的药效学作用-第4周.在使用定量实时聚合酶链反应每周一次施用4mg化合物(1)后，测定患者的外周血中的DTX1表达。在用化合物(1)进行治疗的第四周之后持续长达168小时，展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的数据。
图2G.化合物(1)根据Hes1相对于基线的表达的药物动力学/药效学作用.每周施用患者4mg化合物(1)，并且绘制患者的化合物(1)和Hes1表达的血浆浓度。经由验证的液相色谱-质谱/质谱分析测定化合物(1)的血浆浓度。使用定量实时聚合酶链反应测定Hes1表达。展现一名具有部分反应的患者(“PR患者”)和一名疾病稳定的患者(“SD患者”)的数据。
图3A.化合物(1)处理对ACCx9-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)的小鼠中，以用4天/停3天的处理时程在35天时段内，测量携带ACCx9-Notch1突变型肿瘤的小鼠的肿瘤体积。*P<0.0001SEM＝平均值的标准误差；TGI＝肿瘤生长抑制。
图3B.化合物(1)处理对ACCx11-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)的小鼠中，以用4天/停3天的处理时程在35天时段内，测量携带ACCx11-Notch1的小鼠的肿瘤体积。*P<0.0001SEM＝平均值的标准误差；TGI＝肿瘤生长抑制。
图3C.化合物(1)处理对ACCx6模型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)的小鼠中，以用4天/停3天的处理时程在35天时段内，测量携带ACCx6的小鼠的肿瘤体积。NS＝无统计学意义；SEM＝平均值的标准误差；TGI＝肿瘤生长抑制。
图3D.化合物(1)处理对ACCx5M1模型突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)的小鼠中，以用4天/停3天的处理时程在35天时段内，测量携带ACCx5M1肿瘤的小鼠的肿瘤体积。NS＝无统计学意义；SEM＝平均值的标准误差；TGI＝肿瘤生长抑制。
图3E.化合物(1)与顺铂或依维莫司(everolimus)的组合疗法对ACCx9-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂、化合物(1)(7.5mg/kg PO，用4天/停3天)、顺铂(3mg/kg，IP，一周一次)、依维莫司(10mg/kg，一天一次)；化合物(1)(5mg/kg，PO，用4天/停3天)和顺铂(3mg/kg，IP，qwk)的组合；或化合物(1)(3mg/kg，PO，用4天/停3天)和依维莫司(10mg/kg，PO，qd)的组合的小鼠中，在35天时段内，测量携带ACCx9-Notch1突变肿瘤的小鼠的肿瘤体积。*P<0.0001；
图3F.化合物(1)与顺铂或依维莫司的组合疗法对ACCx11-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂、化合物(1)(7.5mg/kg PO，用4天/停3天)、顺铂(3mg/kg，IP，一周一次)、依维莫司(10mg/kg，一天一次)；化合物(1)(5mg/kg，PO，用4天/停3天)和顺铂(3mg/kg，IP，qwk)的组合；或化合物(1)(3mg/kg，PO，用4天/停3天)和依维莫司(10mg/kg，PO，qd)的组合的小鼠中，在35天时段内，测量携带ACCx11-Notch1的小鼠的肿瘤体积。*P<0.0001；
图4A.在用化合物(1)处理之后ACCx11-Notch1突变型肿瘤的免疫组织化学染色.以用4天/停3天的处理时程向携带ACCx11-Notch1突变型肿瘤的小鼠施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)。通过免疫组织化学评估被媒剂和化合物(1)处理过的小鼠的肿瘤组织的Notch1胞内域(NICD1)、MYC、Ki67和HES1。
图4B.在用化合物(1)处理之后ACCx5M1模型肿瘤的免疫组织化学染色.以用4天/停3天的处理时程向携带ACCx5M1肿瘤的小鼠施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)。通过免疫组织化学评估被媒剂和化合物(1)处理过的小鼠的肿瘤组织的Notch1胞内域(NICD1)、MYC、Ki67和HES1。
图5A.化合物(1)处理对ACCx9-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或7.5mg/kg化合物(1)的小鼠中，以用4天/停3天的处理时程在25天时段内，测量携带ACCx9-Notch1突变型肿瘤的小鼠的肿瘤体积。*P<0.0001SEM＝平均值的标准误差。
图5B.MRK-003处理对ACCx9-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在施用媒剂或150mg/kg MRK-003一周一次或300mg/kg MRK-003一周一次的小鼠中，在25天时段内，测量携带ACCx9-Notch1的小鼠的肿瘤体积。MRK-003是小分子，其为γ分泌酶抑制剂(GSI)(Stoeck A等人《癌症发现(Cancer Discov.)》2014；4:1154-1167，其以引用的方式并入本文中)。*P<0.05SEM＝平均值的标准误差。
图5C.布罗尼珠单抗(brontictuzumab)处理对ACCx9-Notch1突变型肿瘤的肿瘤体积的影响.在21天时段内测量携带ACCx9-Notch1突变型肿瘤的小鼠的肿瘤体积，所述小鼠施用有媒剂或单克隆抗体布罗尼珠单抗(Ferrarotto R等人《临床肿瘤学杂志》2017；35:352-360，其以引用的方式并入本文中)，10mg/kg，每周两次。*P<0.05SEM＝平均值的标准误差。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序和组件，以免使本发明含糊不清。
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明的方法的组合物包含一种或多种γ分泌酶抑制剂、一个或多个Notch抑制剂或其组合。在一个实施例中，γ分泌酶抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
在一个实施例中，本发明提供包含由式(I)结构表示的化合物的组合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供包含如本文所述的化合物的组合物，其以4mg的剂量调配。在一个实施例中，本发明提供包含如本文所述的化合物的组合物，其被调配成用于静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供包含由式(II)结构表示的化合物的组合物：
其中R
在一个实施例中，本发明提供组合物，所述组合物包含式(III)化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，R
在一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-(
在另一实施例中，式(III)化合物包含式(VI)的化合物：
在一个实施例中，其包含(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含式(VII)化合物：
在一个实施例中，其包含(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，本发明提供了包含由式(I)结构表示的化合物的组合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是1或2。
在另一实施例中，环A是苯基；并且R
在另一实施例中，本发明提供包含由式(IV)结构表示的化合物的组合物：
在另一实施例中，本发明提供包含由式(V)结构表示的化合物的组合物：
其中R
在另一实施例中，本发明提供包含以下的组合物：(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在另一实施例中，本发明提供了包含由式(I)结构表示的化合物的组合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2
其限制条件是如果环A是苯基，z是零，且y是1或2，那么至少一个R
C
其限制条件是如果R
其限制条件是如果R
在另一实施例中，如上文所描述的结构包含以下条件中的一条或多条：其限制条件是如果环A是苯基，z是零，且y是1或2，那么至少一个R
在另一实施例中，本发明提供包含由以下结构表示的化合物的组合物：
在另一实施例中，如本文所描述的化合物包含化合物中的一种或多种的前药。
美国专利第9,273,014号(其以全文引用的方式并入本文中)公开各种式(I)化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是1或2。
美国专利第9,273,014号还公开了式(22)化合物：
在一个实施例中，其化学名称为(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
美国专利第8,629,136号(其以全文引用的方式并入本文中)公开了式(III)化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R
每一R
美国专利第8,629,136号还公开了式(1)化合物：
在一个实施例中，其化学名称为(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂
在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，可以以其它特定形式实施本发明。本发明涵盖本文中所指出的本发明的方面和/或实施例的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施例可与任何其它一个实施例或多个实施例结合以描述其它更多实施例。还应理解，实施例的每一个别要素意图与来自任何实施例的任何和所有其它要素组合以描述其它实施例。
组合治疗
在一个实施例中，本发明提供作为单一疗法或与一种或多种抗癌剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所述的由式(I)结构表示的化合物。
在另一实施例中，本发明提供作为单一疗法或与一种或多种化学治疗剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所述的由式(I)结构表示的化合物。
在一个实施例中，本发明提供一种作为单一疗法或与一种或多种抗癌剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供一种作为单一疗法或与一种或多种化学治疗剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，本发明的组合物或用于本发明方法的组合物包含一种或多种癌症治疗剂与一种或多种上文所述的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂
在治疗癌症中，化学治疗剂和/或其它治疗(例如辐射疗法)的组合通常是有利的。额外药剂可以具有与主要治疗剂相同或不同的作用机制。举例来说，可采用药物组合，其中所施用的两种或更多种药物以不同方式或在细胞周期的不同阶段中起作用，和/或其中两种或更多种药物具有不同毒性或副作用，和/或其中所组合的药物各自在治疗患者所呈现的特定疾病病状方面具有所展现的疗效。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及艾日布林(Eribulin)。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及长春瑞滨(vinorelbine)。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及FOLFIRI。在一个实施例中，FOLFIRI包含亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(Irinotecan)(开普拓(Camptosar))。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(开普拓)或其组合。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和一种或多种靶向治疗剂。在一个实施例中，所述靶向治疗剂包含哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。在一个实施例中，mTOR抑制剂包含依维莫司(Everolimus)。在另一实施例中，mTOR抑制剂包含西罗莫司(雷帕霉素)。在另一实施例中，mTOR抑制剂包含坦罗莫司(temsirolimus)。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含双重哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/磷酰肌醇3-激酶抑制剂，其在一个实施例中包含NVP-BEZ235(达妥昔布(dactolisib))、GSK2126458、XL765或其组合。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含第二代mTOR抑制剂，其在一个实施例中包含AZD8055、INK128/MLN0128、OSI027或其组合。
在另一实施例中，mTOR抑制剂包含第三代mTOR抑制剂，其在一个实施例中包含RapaLink。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及mTOR抑制剂和化学治疗剂。在一个实施例中，mTOR抑制剂包含依维莫司。在一个实施例中，化学治疗药物包含顺铂。
在一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和多功能烷化剂。在一个实施例中，多功能烷化剂包含亚硝基脲、芥子、氮芥、甲磺酸酯、白消安、乙烯亚胺或其组合。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及类固醇。
在另一实施例中，本发明的组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及双膦酸酯。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及癌症生长阻断剂。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物以及蛋白酶体抑制剂。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及一种或多种干扰素。
在另一实施例中，本发明组合物包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及一种或多种白介素。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和烷化药物。在一个实施例中，烷化药物包含丙卡巴肼(Procarbazine)(甲苯肼(Matulane))、达卡巴嗪(Dacarbazine)(DTIC)、六甲蜜胺)(Altretamine)(克瘤灵(Hexalen))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和烷化类药物。在一个实施例中，烷化类药物包含顺铂(普拉迪诺(Platinol))。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和抗代谢物。在一个实施例中，抗代谢物包含叶酸化合物(甲氨蝶呤)、氨基酸拮抗剂(氮杂丝氨酸)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物和嘌呤拮抗剂。在一个实施例中，嘌呤拮抗剂包含巯基嘌呤(6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、氟达拉宾磷酸盐(Fludarabine Phosphate)、克拉屈滨(Cladribine)(乐司他丁(Leustatin))、喷司他汀(Pentostatin)(尼彭特(Nipent))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和嘧啶拮抗剂。在一个实施例中，嘧啶拮抗剂包含氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(ARA-C)、阿扎胞苷或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和植物碱。在一个实施例中，植物碱包含长春碱(Vinblastine)(Velban)、长春新碱(Vincristine)(安可平(Oncovin))、依托泊苷(VP-16、VePe-sid)、替尼泊甙(Teniposide)(Vumon)、拓朴替康(Topotecan)(和美新(Hycamtin))、伊立替康(Irinotecan)(开普拓(Camptosar))、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))、多烯紫杉醇(Docetaxel)(紫杉德(Taxotere))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和抗生素。在一个实施例中，抗生素包含蒽环霉素、阿霉素(Doxorubicin)(亚德里亚霉素(Adriamycin)、Rubex、多希(Doxil))、道诺霉素(Daunorubicin)(柔红霉素(DaunoXome))、放线菌素D(Dactinomycin)(更生霉素(Cosmegen))、伊达比星(Idarubincin)(Idamycin)、普卡霉素(Plicamycin)(光神霉素(Mithramycin))、丝裂霉素(Mitomycin)(Mutamycin)、博莱霉素(Bleomycin)(Blenoxane)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物以及癌症疫苗。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和免疫治疗剂。在一个实施例中，免疫治疗剂包含单克隆抗体。在一个实施例中，单克隆抗体包含抗PD-1抗体，其在一个实施例中包含纳武单抗(nivolumab)。
在另一实施例中，单克隆抗体包含阿克妥珠单抗
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及激素疗法。在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和激素药剂。在一个实施例中，激素剂包含他莫昔芬(Tamoxifen)(诺瓦得士(Nolvadex))、氟他胺(Flutamide)(Eulexin)、促性腺激素释放激素激动剂(亮丙立德(Leuprolide)和戈舍瑞林(Goserelin)(诺雷德(Zoladex)))、芳香酶抑制剂、胺鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那曲唑(Anastrozole)(阿纳托唑(Arimidex))或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物和安吖啶(Amsacrine)、羟基脲(Hydrea)、天冬酰胺酶(El-spar)、米托蒽醌(Mitoxantrone)(Novantrone)、米托坦(Mitotane)、视黄酸衍生物、骨髓生长因子、阿米福汀(Amifostine)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所述的由式(I)结构表示的化合物以及抑制一种或多种癌症干细胞路径的药剂。在一个实施例中，此类药剂包含Hedgehog、WNT、BMP或其组合的抑制剂。
在一个实施例中，所述抗癌剂包含BCMA靶向的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗剂，p53-HDM2抑制剂，c-MET抑制剂，BCR-ABL抑制剂，抗介白素-1b单克隆抗体，EGFR突变调节剂，PI3K-α抑制剂，JAK1/2抑制剂，皮质醇合成抑制剂，血小板生成素，P选择蛋白抑制剂受体促效剂，抗CD20单克隆抗体，抗PD-1单克隆抗体，信号转导抑制剂，CDK4/6抑制剂，BRAF抑制剂+MEK抑制剂，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗剂，生长抑素类似物，或其一组合。在一个实施例中，所述抗癌剂包含卡玛替尼(capmatinib)、阿西米尼(asciminib)、加拿金单抗(canakinumab)、阿普昔布(alpelisib)、酪氨酸蛋白激酶抑制剂(ruxolitinib)、欧西罗它(osilodrostat)、艾曲波帕(eltrombopag)、克利珠单抗(crizanlizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、斯帕丽珠单抗(spartalizumab)、米哚妥林(midostaurin)、瑞博西林(ribociclib)、达拉非尼(dabrafenib)+曲美替尼(trametinib)、替撒莱克(tisagenlecleucel)、依维莫司(everolimus)、帕瑞肽(pasireotide)或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及造血干细胞移植方法。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及分离输注方法。在一个实施例中，分开输注方法包含将化疗剂输注到特定组织中以便在不引起不堪重覆的全身性损伤的情况下将极大剂量的化疗剂递送到肿瘤部位。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及靶向递送机制。在一个实施例中，靶向递送机制增加针对肿瘤细胞的化疗剂的有效水平，同时降低针对其它细胞的有效水平以增加肿瘤特异性和/或降低毒性。在一个实施例中，靶向递送机制包含传统的化学治疗剂或放射性同位素或免疫刺激因子。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及纳米粒子。在一个实施例中，纳米粒子用作水溶性药剂(如太平洋紫杉醇)的载剂。在一个实施例中，由磁性材料制成的纳米粒子还可以在使用外部施加的磁场下用于在肿瘤部位处浓缩药剂。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及用于治疗腺样囊性癌(ACC)的药剂。在一个实施例中，所述用于治疗ACC的药剂包含阿西替尼(Axitinib)、硼替佐米(Bortezomib)(万珂(Velcade))、硼替佐米(Bortezomib)+阿霉素、西妥昔单抗(Cetuximab)、西妥昔单抗+强度调变辐射疗法(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)、西妥昔单抗+RT+顺铂、西妥昔单抗+顺铂+5-FU、西达本胺(Chidamide)(CS055/HBI-8000)、西妥昔单抗和碳离子(Carbon Ion)、顺铂、顺铂和5-FU、顺铂和阿霉素和博莱霉素、顺铂和阿霉素和环磷酰胺、达沙替尼(Dasatinib)、多韦替尼(Dovitinib)、表柔比星(Epirubicin)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)和顺铂、伊马替尼(Imatinib)、伊马替尼+顺铂、拉帕替尼(Lapatinib)、米托蒽醌(Mitoxanthrone)、MK 2206、奈非那韦(Nelfinavir)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇和卡铂、帕尼单抗(Panitumumab)和放射线疗法、PF-00562271、PF-00299804和非吉单抗(Figitumumab)PX-478、PX-866、瑞格非尼(Regorafenib)、索尼普西珠单抗(Sonepcizumab)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、长春瑞宾、长春瑞宾和顺铂、伏立诺他(Vorinostat)、XL147和埃罗替尼(Erlotinib)、XL647或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及帕博利珠单抗、多烯紫杉醇、纳武单抗和伊派利单抗(ipilimumab)、PSMA-PET成像、西达本胺、APG-115、HDM201、DS-3032b、LY3039478或其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物以及用于治疗三阴性乳腺癌的药剂。在一个实施例中，所述用于治疗三阴性乳腺癌的药剂包含PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂，如奥拉帕尼(olaparib)；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，如贝伐单抗；EGFR(表皮生长因子受体)靶向疗法，如西妥昔单抗；或其组合。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用如本文所述的组合物并且施用一种或多种抗癌剂。
在一个实施例中，短语“抗癌剂”是指选自以下中的任何一种或多种的药物：烷化剂(包括氮芥、甲磺酸酯、白消安、磺酸烷基酯、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物和三氮烯或其组合)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环霉素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶类；法呢酶-蛋白质转移酶抑制剂；激素和抗激素剂和类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素药[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂和促黄体激素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂或Src激酶或Src/ab1抑制剂)、细胞周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂、丝裂原激活蛋白质[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管干扰剂，如海鞘素(ecteinascidin)或其类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉烷、基于铂的抗肿瘤药(铂)，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、特瑞铂四硝酸酯(triplatintetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂和赛特铂(satraplatin)，和天然存在的埃博霉素和其合成和半合成类似物；微管结合，不稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白(prenyl-protein)转移酶抑制剂；铂配位复合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的药剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由如本文中所描述的式(I)结构表示的化合物以及以下中的任何一种或多种：雷利米得(Revlimid)、阿瓦斯汀、赫赛汀、美罗华(Rituxan)、欧狄沃(Opdivo)、格列卫(Gleevec)、依鲁维卡(Imbruvica)、万珂(Velcade)、泽替加(Zytiga)、恩杂鲁胺(Xtandi)、力比泰(Alimta)、加德西(Gadasil)、伊布兰西(Ibrance)、帕杰它、塔西纳(Tasigna)、狄诺塞麦、阿飞尼妥(Afinitor)、鲁索替尼(Jakafi)、特罗凯(Tarceva)、克珠达、舒癌特(Sutent)、益伏、多吉美(Nexavar)、诺雷德、爱必妥、Dazalex、希罗达(Xeloda)、佳仕瓦、Venclexta和阿特珠单抗(Tecentriq)。
在另一实施例中，本发明提供一种组合物，其包含一种或多种由如本文中所描述的式(I)结构表示的化合物以及以下中的任何一种或多种：玻玛西林(abemaciclib)、艾卡哚司他(epacadostat)、阿帕鲁胺(apalutamide)、卡非佐米(Carfilzomib)、克卓替尼(Crizotinib)(PF-02341066)、GDC-0449(维莫德吉(vismodegib))、OncoVex、PLX4032(RG7204)、普纳替尼(Ponatinib)、SGN-35(贝伦妥单抗维多汀)、替沃扎尼(Tivozanib)(AV-951)、T-DM1(曲妥珠单抗-DM1)和XL184(卡博替尼(cabozantinib))。
因此，本发明的组合物可以与适用于治疗癌症或其它增生性疾病的其它抗癌治疗组合施用。本文中本发明进一步包含本发明组合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途，和/或其包含本发明组合物的包装，以及所述组合物与其它抗癌剂或细胞毒性剂组合使用以及用于治疗癌症的治疗的说明书。
在一个实施例中，如本文所描述的方法中的任一种包含以下步骤：向个体施用作为单一疗法或与一种或多种抗癌剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物。在另一实施例中，如本文所描述的方法中的任一种包含以下步骤：向个体施用作为单一疗法或与一种或多种化学治疗剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所描述的由式(I)结构表示的化合物。
在另一实施例中，如本文所描述的方法中的任一种包含以下步骤：向个体施用作为单一疗法或与一种或多种抗癌剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所描述的由式(III)结构表示的化合物。在另一实施例中，如本文所描述的方法中的任一种包含以下步骤：向个体施用作为单一疗法或与一种或多种化学治疗剂成组合疗法的组合物，所述组合物包含如本文所描述的由式(III)结构表示的化合物。
在一个实施例中，本发明方法中的抗癌剂或化学治疗剂以单一组合物形式向个体施用，所述单一组合物具有由式(I)结构表示的化合物或由式(III)结构表示的化合物。在另一实施例中，以与包含由式(I)结构表示的化合物或由式(III)结构表示的化合物的组合物分开的组合物形式向个体施用抗癌或化学治疗剂。在一个实施例中，同时向个体施用单独组合物。在另一实施例中，在单独时间、在单独施用部位或其组合向个体施用单独组合物。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物；施用顺铂；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物；施用达沙替尼；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物；施用太平洋紫杉醇；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物；施用他莫昔芬；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。
在一个实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物，施用糖皮质激素；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。适合的糖皮质激素的实例为地塞米松(dexamethasone)。
在一个实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物、施用卡铂；和任选地施用一种或多种额外抗癌剂。
本发明化合物可与其它治疗剂调配或共同施用，所述治疗剂针对其在解决与前述病状相关的副作用方面的特定有用性进行选择。举例来说，本发明化合物可以用药剂调配以预防恶心、过敏和胃刺激，如止痛药和H
在一个实施例中，提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其前药；一种或多种选自激酶抑制剂(小分子、多肽和抗体)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、消炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物的额外药剂；和任何药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可例如以在《医师桌上参考手册(Physicians'Desk Reference)》中指示或如以另外的方式由一般技术人员确定的那些量来使用以上其它治疗剂(在与本发明的化合物组合采用时)。
药物组合物
调配物
本发明内还涵盖一类药物组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种无毒、药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂(在本文中统称为“载剂”材料)和(如果需要)其它活性成分。
式(I)化合物可以通过任何适合途径，优选以适合于此类途径的药物组合物的形式，并且以对于所希望的治疗有效的剂量施用。本发明的化合物和组合物可例如以含有常规药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的剂量单位调配物形式施用。举例来说，药物载剂可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外组分，如润滑剂，例如硬脂酸镁和崩解剂，如交聚维酮。载剂混合物可以填充到明胶胶囊中或以片剂形式压缩。药物组合物可以以例如口服剂型或输注形式施用。
对于口服施用，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。举例来说，药物组合物可提供为片剂或胶囊，其包含在约1到2000mg、优选约1到500mg并且更优选约5到150mg范围内的量的活性成分。人类或其它哺乳动物适合的日剂量可取决于患者的病状和其它因素而大幅变化，但可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物可以例如经由任何可接受和适合的口服制剂经口递送。示范性口服制剂包括但不限于，例如片剂、锭剂、口含锭、水性和油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服施用的药物组合物可以根据本领域中已知的用于制造旨在用于口服施用的药物组合物的任何方法制备。为了提供药学上适口的制剂，根据本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂。
片剂可以例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合来制备。示范性赋形剂包括但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；粒化剂和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可以不经涂布，或通过已知技术涂布以掩盖品尝令人不快的药物的不良口味，或延迟在胃肠道中活性成分的崩解和吸收，由此维持活性成分的作用较长时段。示范性水溶性掩味材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示范性时间延迟材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂来制备，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙；磷酸钙；以及高岭土。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载剂(例如聚乙二醇)和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可以例如通过将至少一种式(I)化合物与至少一种适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适合于制造水性悬浮液的示范性赋形剂包括但不限于悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七伸乙基氧鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，如例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有至少一种防腐剂，例如乙基和正丙基对羟基苯甲酸盐；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括但不限于蔗糖、糖精和阿斯巴甜糖。
油性悬浮液可例如通过将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(如例如花生油、橄榄油、芝麻油和椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液还可含有至少一种增稠剂，例如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为了提供适口油性悬浮液，上文已经描述的甜味剂中的至少一种和/或至少一种调味剂可以添加到油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于抗氧化剂，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或湿润剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂来制备。适合的分散剂、湿润剂和悬浮剂如上文已描述。示范性防腐剂包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于甜味剂；调味剂；以及着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳液可例如制备为水包油乳液。包含式(I)化合物的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可由(但不限于)例如植物油(例如橄榄油和花生油)、矿物油(例如液体石蜡)和其混合物提供。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油两者的混合物。适合的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。以及，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合用于本发明的调配物的乳化剂和乳液稳定剂包括单独的Tween 60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯，或与蜡或本领域中众所周知的其它材料一起。
在另一实施例中，式(I)化合物可调配为纳米粒子、脂质纳米粒子、微粒或脂质体。
式(I)化合物还可以例如经由任何药学上可接受和适合的可注射形式静脉内、皮下和/或肌肉内递送。示范性可注射形式包括但不限于无菌水溶液，其包含可接受的载剂和溶剂，例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；以及水性或油性悬浮液。举例来说，可以提供包含约0.2到150mg范围内的活性成分的量的组合物用于静脉内施用。在另一实施例中，活性成分以约0.3到10mg范围存在。在另一实施例中，活性成分以约4到8.4mg范围存在。在一个实施例中，活性成分以约4mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约6mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约8.4mg的剂量施用。
在另一实施例中，活性成分以约0.3mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约0.6mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约1.2mg的剂量施用。在另一实施例中，活性成分以约2.4mg的剂量施用。
用于非经肠投药的调配物可以呈水溶液或非水溶液等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可使用在用于口服施用的调配物的使用时所提及的载剂或稀释剂中的一种或多种，或通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂，由无菌粉末或颗粒来制备。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用模式在药学领域中是深入而广泛已知的。活性成分还可以作为与适合载剂的组合物通过注射来施用，所述载剂包括盐水、右旋糖或水，或与环糊精(即，
无菌可注射制剂还可以为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受媒剂和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
无菌可注射水包油微乳液可例如通过以下方式制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油相中，例如大豆油与卵磷脂的混合物；2)将含有油相的式(I)与水和甘油混合物组合；以及3)处理组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知的方法制备。举例来说，无菌水溶液或悬浮液可以用无毒非经肠的可接受稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)制备；并且无菌油性悬浮液可以用无菌无毒的可接受溶剂或悬浮介质(例如无菌不挥发性油，例如合成的单甘油酯或二甘油酯)制备；以及脂肪酸(例如油酸)制备。
可用于本发明药物组合物的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、药物剂型中使用的表面活性剂(例如Tween系列)、聚乙氧基化蓖麻油(例如
本发明的药学上活性化合物可根据药学上可接受的方法处理以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)施用的药剂。药物组合物可经历常规药学操作，如灭菌和/或可含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。另外，片剂和丸剂可以用肠溶包衣制备。此类组合物还可包含佐剂，如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病状的给药方案取决于多种因素，包括年龄、体重、性别、个体医学病状、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，给药方案可大幅变化，但可使用标准方法常规地确定。每千克体重约0.001到100mg、优选地在每千克体重约0.005与约50mg之间并且最优选地在每千克体重约0.01到10mg之间的日剂量可为适当的。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适合于所指示给药途径的一种或多种佐剂组合。如果经口施用，那么化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇掺合，且接着压片或囊封以用于方便施用。此类胶囊或片剂可含有控制释放调配物，如可提供于活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散液中。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和/或其至少一种盐，和任选地选自任何药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的额外药剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
根据式(I)的化合物可以通过适合于待治疗的病状的任何手段施用，其可以取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。本发明的化合物和组合物可例如经口、经粘膜或非经肠施用，包括血管内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内。在一个实施例中，本发明的化合物和组合物经静脉内施用。
使用方法
在一实施例中，本发明提供所描述的化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种式(I)化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种式(III)化合物的组合物：
其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，化合物以大致0.3、0.6、1.2、2.4、4、6或8.4mg的剂量施用。
在一个实施例中，化合物以大致0.3、0.6、1.2、2.4、4、6或8.4mg的剂量经静脉内施用。在另一实施例中，化合物以大致0.3、0.6、1.2、2.4、4、6或8.4mg的剂量每周施用。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含向所述个体施用包含如上文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物的组合物的步骤，其中所述化合物以约4mg的剂量施用。在一个实施例中，化合物以大致4mg的剂量经静脉内施用。在另一实施例中，以大致4mg的剂量每周施用化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含向所述个体施用主要由一种或多种如上文所描述的由式(I)结构表示的化合物组成的组合物的步骤。在另一实施例中，本发明提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含向所述个体施用由一种或多种如上文所描述的由式(I)结构表示的化合物组成的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供治疗上可接受量的如本文所描述的一种或多种化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。在另一实施例中，本发明提供治疗有效量的一种或多种如本文所描述的化合物或组合物用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的用途。在另一实施例中，本发明提供如本文所述的协同有效量的一种或多种化合物或组合物的用途，其用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病。在另一实施例中，本发明提供如本文所述的协同治疗有效量的一种或多种化合物或组合物的用途，其用于治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病。
在一个实施例中，增生性疾病包含硬纤维肿瘤。
在一个实施例中，增生性疾病包含癌前病状或良性增生性病症。
在一个实施例中，如本文中所使用的术语“癌前”或替代地“变恶性肿瘤前的”可互换地指疾病、综合症或其它病状伴随有癌症风险增加。在本发明的情形下的癌前病状包括但不限于：乳房钙化、阴道上皮内瘤变、巴雷特食道(Barrett's esophagus)、萎缩性支气管炎、先天性角化不良、缺铁性吞咽困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、光化性角化症、日光性弹性组织变性、宫颈非典型增生、粘膜白斑病和红斑。
在一个实施例中，如本文所使用的术语“良性过度增生性病症”是指细胞的异常生长和分化以及由细胞增殖引起的有机组织的量增加的病状。良性过度增生性病症可归因于对调节因素缺乏反应或不当反应，或替代地归因于调节因素功能异常。良性过度增生性病症的非限制性实例为牛皮癣和良性前列腺增生(BPH)。
在另一实施例中，增生性疾病包含癌症。
在一个实施例中，癌症包含实体肿瘤。在另一实施例中，癌症包含血液系统恶性肿瘤。
在一个实施例中，如本文所述的个体患有癌症。在一个实施例中，术语“癌症”在本发明的情形下包括无论是呈实体肿瘤或非实体肿瘤形式的所有类型的赘瘤，并且包括恶性和变恶性肿瘤前的病状以及其转移。
在一个实施例中，癌症为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在另一实施例中，癌症为混合类型的。
在一个实施例中，混合类型癌症包含若干类型的细胞。所述类型组分可在一个类别内或来自不同类别。一些实例为：腺鳞癌；混合中胚层肿瘤；癌肉瘤；畸胎癌。
在另一实施例中，癌瘤包含腺样囊性癌(ACC)。
在另一实施例中，癌瘤包含胃食管交界处癌。
在一个实施例中，所述癌瘤为腺癌。在另一实施例中，癌瘤为鳞状细胞癌。
在一个实施例中，所述肉瘤包含骨肉瘤或成骨肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜内衬)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤或星形细胞瘤(脑中发现的神经源性结缔组织)；黏液肉瘤(原始胚结缔组织)；和间质瘤或混合中胚层肿瘤(混合结缔组织类)。
在一个实施例中，癌症包含骨髓瘤，其在一个实施例中为发源于骨髓浆细胞的癌症。浆细胞产生发现于血液中的一些蛋白质。在一个实施例中，癌症包含多发性骨髓瘤。
在另一实施例中，癌症包含白血病(“非实体肿瘤”或“血癌”)，其在一个实施例中为骨髓(血细胞产生部位)的癌症。在一个实施例中，白血病包含骨髓性或粒细胞性白血病(骨髓和粒细胞白细胞组的恶性肿瘤)、淋巴球性或淋巴母细胞性白血病(淋巴和淋巴球性血细胞组的恶性肿瘤)和真性红血球增多症或红细胞增多(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但其中有主要是红细胞)。
在另一实施例中，癌症包含T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)。在另一实施例中，癌症包含T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(TLL)。在另一实施例中，癌症包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
在另一实施例中，癌症包含淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含结外淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含霍奇金淋巴瘤。在另一实施例中，淋巴瘤包含非霍奇金淋巴瘤。在一个实施例中，淋巴瘤包含边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。
在另一实施例中，癌症取决于Notch激活。在另一实施例中，癌症包含Notch激活突变。在另一实施例中，癌症不取决于Notch激活。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供一种治疗癌的方法，其中所述癌包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌瘤的方法，其中所述癌瘤包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌瘤的方法，其中所述癌瘤包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种治疗癌瘤的方法，其中所述癌瘤包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供一种治疗ACC的方法，其中所述ACC包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗ACC的方法，其中所述ACC包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗ACC的方法，其中所述ACC包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种治疗ACC的方法，其中所述ACC包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌症的个体的肿瘤大小的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌瘤的个体的肿瘤大小的方法，其中所述癌瘤包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小25％-95％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小25％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小30％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小35％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小40％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小45％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小50％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小55％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小60％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小65％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小70％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小75％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含使肿瘤大小减小80％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含使肿瘤大小减小85％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小90％。在另一实施例中，减小肿瘤大小包含将肿瘤大小减小95％。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌症的个体的肿瘤体积的方法，其中所述癌症包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌瘤的个体的肿瘤体积的方法，其中所述癌瘤包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤体积的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤体积的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤体积的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤体积的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减小25％-95％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少25％。在另一实施例中，减少肿瘤体积包含将肿瘤体积减少30％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少35％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少40％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少45％。在另一实施例中，减少肿瘤体积包含将肿瘤体积减少50％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少55％。在另一实施例中，减少肿瘤体积包含将肿瘤体积减少60％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少65％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少70％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少75％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少80％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少85％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少90％。在另一实施例中，减小肿瘤体积包含将肿瘤体积减少95％。
在一个实施例中，本发明提供一种遏制患有肿瘤的个体的肿瘤生长的方法，其中所述肿瘤的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种遏制患有癌瘤的个体的肿瘤生长的方法，其中所述癌瘤的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种遏制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在另一实施例中，本发明提供一种遏制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含由式(III)结构表示的一种或多种化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明提供一种遏制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在另一实施例中，本发明提供一种遏制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，与未经治疗的肿瘤相比，或与经另一种抗癌疗法治疗的肿瘤相比，施用如本文所描述的组合物将肿瘤生长遏制20％-99％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制20-35％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制35-50％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制50-75％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制75-90％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制90-99％。
在另一实施例中，肿瘤生长被遏制20％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制25％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制30％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制35％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制40％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制45％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制50％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制55％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制60％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制65％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制70％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制75％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制80％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制85％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制90％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制95％。在另一实施例中，肿瘤生长被遏制99％。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有肿瘤的个体的肿瘤生长的方法，其中所述肿瘤的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有癌的个体的肿瘤生长的方法，其中所述癌的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，其包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供一种抑制患有ACC的个体的肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，其包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，与对照组相比，抑制肿瘤生长包含100％降低肿瘤生长。
在一个实施例中，本发明提供延长患有肿瘤的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中所述肿瘤的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供延长患有癌瘤的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中所述癌瘤的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含向所述个体施用包含如本文所述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在一个实施例中，本发明提供延长患有ACC的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物，
其中：
R
R
R
R
R
R
环A是苯基或吡啶基；
每一R
每一R
y是零、1或2；并且
z是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供延长患有ACC的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，本发明提供延长患有ACC的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，其包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供延长患有ACC的个体的无进展生存期或总生存期的方法，其中ACC的一个或多个细胞包含一个或多个Notch激活基因变异，其包含向所述个体施用包含以下的组合物的步骤：
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌症的个体的肿瘤大小或遏制或抑制其肿瘤生长的方法，其中所述癌症不含Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的第一组合物和包含额外抗癌剂的第二组合物。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有癌瘤的个体的肿瘤大小或遏制或抑制其肿瘤生长的方法，其中所述癌瘤Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含如本文所述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的第一组合物和包含额外抗癌剂的第二组合物。
在一个实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小或遏制或抑制肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞不含Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含如本文所述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的第一组合物和包含额外抗癌剂的第二组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小或遏制或抑制肿瘤生长的方法，其中ACC的一个或多个细胞不含Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种如本文所述的由式(III)结构表示的化合物的第一组合物和包含额外的抗癌剂的第二组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小或遏制或抑制肿瘤生长的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞不含Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含以下的第一组合物：
和包含额外抗癌剂的第二组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种减小患有ACC的个体的肿瘤大小或遏制或抑制肿瘤生长的方法，其中所述ACC的一个或多个细胞不含Notch GOF突变，所述方法包含以下步骤：向所述个体施用包含以下的第一组合物：
和包含额外抗癌剂的第二组合物。
在一个实施例中，抗癌剂包含艾日布林。在另一实施例中，抗癌剂包含长春瑞滨。在一个实施例中，将组合疗法施用到个体，其中所述Notch激活基因变异不包含Notch GOF突变。
在另一实施例中，癌症包含星形细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、胆管癌(CCA)、结肠癌、结直肠癌、结肠直肠癌、上皮癌、上皮卵巢癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、卵巢癌、胰脏腺癌、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌(RCC)、横纹肌肉瘤、精囊癌、子宫内膜癌和甲状腺癌。
如本文所使用，术语“癌症”包括癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合类型肿瘤的以上类别。确切地说，术语“癌症”包括：淋巴增生性病症、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、骨癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰脏癌、甲状腺癌、头颈癌的癌症、中枢神经系统的癌症、脑癌、外周神经系统的癌症、皮肤癌、肾癌以及所有上述的转移瘤。更确切地说，如本文所使用，术语可以指：肝细胞癌、血肿、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食道癌瘤、甲状腺癌、神经节胚细胞瘤(ganglioblastoma)、神经胶母细胞瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨的肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、杆状乳头肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、侵袭性乳腺管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、基底细胞癌、腺癌(充分分化、适度分化、不充分分化或未分化)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、睾丸肿瘤、肺癌(包括小细胞、非小细胞肺癌和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成视网膜细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、经直肠癌瘤、造血性恶性病(包括所有类型白血病以及淋巴瘤，包括：急性骨髓性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))或其组合。在另一实施例中，癌症包含鳞状细胞癌。
在另一实施例中，与未用组合物处理的实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的细胞的生长相比，施用如本文所描述的任何组合物将实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的细胞的生长减少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在组合治疗的情况下，与用组合物中的任一种治疗、经由不同癌症治疗或未经治疗的个体相比较，所描述的组合中的任一种的施用减少实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的细胞的生长。
在另一实施例中，本发明提供增加或延长患有瘤变的个体的生存期的方法。如本文所用，术语“瘤变”是指表征为细胞或组织的病理性增殖和其随后转移到或侵入其它组织或器官的疾病。瘤变生长通常不受控且具有渐进性，且在将不会引发或将引起正常细胞倍增停止的条件下发生。瘤变可以影响多种细胞类型、组织或器官，包括但不限于选自由以下组成的组的器官：膀胱、结肠、骨、大脑、乳房、软骨、胶质细胞、食道、输卵管件、胆囊、心、肠、肾脏、肝、肺、淋巴结、紧张组织、卵巢、胸膜、胰、前列腺、骨骼肌、皮肤、脊髓、脾、胃、睪丸、胸腺、甲状腺、气管、泌尿生殖道、输尿管、尿道、子宫和阴道，或其组织或细胞类型。瘤变包括癌症，如肉瘤、癌瘤或浆细胞(浆细胞的恶性肿瘤)。
在一个实施例中，如本文所述的个体用辐射疗法、化疗、移植、免疫疗法、激素疗法或光动力疗法治疗或已经先前用其治疗。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或遏制个体的腺样囊性癌(ACC)肿瘤的方法，其包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗或遏制个体的腺样囊性癌(ACC)肿瘤的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在另一实施例中，本发明还提供一种抑制患有腺样囊性癌(ACC)肿瘤的个体的肿瘤生长的方法，其包含向所述个体施用包含如本文所描述的一种或多种由式(I)结构表示的化合物和/或其至少一种盐的组合物的步骤。
在另一实施例中，本发明还提供一种抑制患有腺样囊性癌(ACC)肿瘤的个体的肿瘤生长的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用组合物，所述组合物包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
或其前药或盐；其中：
R
R
R
每一R
y是零、1或2。
在一个实施例中，ACC肿瘤包含管状型ACC、筛状型ACC或实性型ACC。
Notch激活基因变异
在一个实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活改变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活基因变异。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch激活基因突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch突变。在另一实施例中，如本文所描述的癌症包含Notch改变突变。
在一个实施例中，Notch激活基因变异包含激活Notch信号传导路径的基因中的突变。
在一个实施例中，Notch激活基因变异包含一个或多个Notch相关基因的序列变体。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含一个或多个Notch相关基因中的突变。
在一个实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变诱发Notch活性的功能的增加(GOF)。在一个实施例中，用如本文所述的式(I)化合物单一疗法施用癌细胞包含一个或多个突变的个体，所述一个或多个突变产生Notch GOF。在另一实施例中，向癌细胞包含一个或多个突变的个体施用包含如本文所述的式(I)化合物和另一种抗癌剂化合物的组合疗法，所述一个或多个突变产生Notch GOF。
在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变诱发Notch活性的功能缺失(LOF)。在一个实施例中，向癌细胞包含一个或多个突变的个体施用包含如本文所述的式(I)化合物和另一种抗癌剂疗法的组合疗法，所述一个或多个突变产生Notch LOF。在一个实施例中，抗癌疗法包含化疗。
在另一实施例中，并不知突变是否是GOF或LOF Notch突变。在一个实施例中，突变包含未知显著性的变体(variant of unknown significance，VUS)。
在一个实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含负调控区(NRR)突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸富集域(PEST)突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含NRR和PEST突变。
在一个实施例中，Notch激活突变功能上使Notch基因的PEST域失活。在另一实施例中，Notch激活突变功能上使Notch基因的负调控区(NRR)失活。
在一个实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的NRR域中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的PEST域中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含一个或多个Notch基因的NRR域和PEST域两者中的序列变体。在另一实施例中，Notch激活突变包含Notch基因的胞外域中的基因重排。在另一实施例中，基因重排去除胞外域的大部分。
在另一实施例中，基因重排功能上使NRR的大部分失活。在一个实施例中，基因重排去除NRR中的一些。在另一实施例中，基因重排去除NRR的大部分。
在一个实施例中，Notch激活突变是一个或多个Notch基因中的功能获得(GOF)突变。在一个实施例中，此类GOF突变可以与Notch胞外负调控区(NRR)、Notch胞内C端PEST降解决定子域或这两者相关。在一个实施例中，在不存在配体的情况下，NRR维持受体在封闭状态。在一个实施例中，C端PEST降解决定子域促进激活的Notch受体的快速翻转。
在一个实施例中，GOF NRR突变包含一个或多个点突变、一个或多个框内插入或缺失(插入缺失)、一个或多个基因重排或其组合。在一个实施例中，突变扰乱NRR的结构。在另一实施例中，突变去除NRR的编码序列。在一个实施例中，NRR突变促进通过ADAM和/或γ分泌酶的配体非依赖性Notch裂解，并且在一个实施例中，产生高含量的NICD。在一个实施例中，NRR突变在Notch1中。在另一实施例中，NRR突变在Notch3中。
在另一实施例中，GOF突变可与PEST域突变相关，在一个实施例中，其包含无义突变、框外插入缺失、去除PEST域并且维持Notch1胞内域(NICD1)活性的大段缺失或其组合。
在一个实施例中，顺式中PEST突变与NRR突变的存在协同增加Notch激活。在一个实施例中，NRR和PEST域突变在单个Notch等位基因中。在另一实施例中，NRR和PEST域突变在不同Notch等位基因中。
在另一实施例中，Notch GOF突变与四个Notch基因中的任一个的一个或多个截断形式相关。在一个实施例中，此类截断包含重排，在一个实施例中，所述重排去除编码受体外域的序列。在一个实施例中，这些重排产生驱动异常5'缺失转录物的转录的Notch基因，所述转录物编码不含EGF样配体结合域和/或NRR区的组成性活性多肽。
在一个实施例中，Notch激活突变为NRR突变，其描述于Weng AP等人,《科学(science)》2004；306(5694):269-271，或Stoeck A等人《癌症发现》2014；4(10):1154-1167中，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含Notch基因热点中的突变。在一个实施例中，Notch基因热点包含NRR域、PEST域或其组合。在一个实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含NRR中的突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含PEST域中的突变。在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含NRR和PEST域中的突变。在一个实施例中，这些突变为GOF突变。
在另一实施例中，一个或多个Notch相关基因中的突变包含去除Notch胞外域的大部分的基因重排，包括NRR。在一个实施例中，这些突变为GOF突变。
在另一实施例中，Notch激活基因变异包含错义突变。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含无义突变。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含插入。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含缺失。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含复制。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含移码突变。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含重复扩增。在另一实施例中，Notch激活基因变异包含基因融合。
在一个实施例中，Notch相关基因包含Notch1相关基因。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch2相关基因。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch3相关基因。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch4相关基因。
在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch1。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch2。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch3。在另一实施例中，Notch相关基因包含Notch4。
在一个实施例中，Notch激活突变包含Notch 1突变、Notch 2突变、Notch 3突变、Notch 4突变或其组合。
定义
除非本文中另外明确陈述，否则以单数形式进行的参考还可包括复数。例如，“一个/种(a/an)”可以指一个/种，或一个或多个/一种或多种。
本文中所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请案和/或专利申请公开案中阐述的定义。
下文所列举的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于术语，因为其在整个说明书中(除非其在特定情况下另外受限制)个别地或作为大组的一部分使用。
如本文所使用，术语“施用”是指与本发明化合物接触。在一个实施例中，局部施用组合物。在另一实施例中，组合物经全身性施用。可以对细胞或组织培养物或对活的生物体(例如人类)实现施用。
如本文所使用，术语“施用(administering)”、“施用(administer)”、“或”“施用(administration)”是指将一种或多种化合物或组合物非经肠、经肠或局部递送到个体。非经肠施用的说明性实例包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内的、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下的、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。经肠施用的说明性实例包括但不限于经口、吸入、鼻内、舌下和经直肠施用。局部施用的说明性实例包括但不限于经皮和阴道施用。在特定实施例中，药剂或组合物非经肠施用，任选地通过向个体静脉内施用或经口施用。
在一个实施例中，本发明的组合物包含药学上可接受的组合物。在一实施例中，短语“药学上可接受的”在本文中用以指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
在一个实施例中，以治疗有效量施用本发明的组合物。在一个实施例中，“治疗有效量”旨在包括本发明化合物单独的量或所要求的化合物的组合的一定量或本发明化合物的一定量以及其它活性成分，以有效充当NOTCH受体的抑制剂，有效抑制γ分泌酶或有效治疗或预防增生性疾病(如癌症)。在一个实施例中，本发明组合物的“治疗有效量”为足以向施用组合物的个体提供有益作用的组合物的量。
如本文所使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物，确切地说人类的疾病状态，并且包括：(a)预防哺乳动物的疾病状态，确切地说，当此类哺乳动物易患疾病状态但尚未诊断为患有其时；(b)抑制疾病状态，即，遏制其发展；和/或(c)引起疾病状态的消退。
在一个实施例中，“治疗”在一个实施例中是指治疗性治疗，并且在另一实施例中是指防治性或预防性措施。在一个实施例中，治疗目标是预防或减轻如上文所描述的靶向的病理性病状或病症。因此，在一个实施例中，治疗可包括直接影响或治愈、遏制、抑制、预防、减轻疾病、病症或病状或其组合的严重程度，延缓其发作，减轻其相关的症状。因此，在一个实施例中，“治疗”尤其指延迟进程、加快缓解、诱导缓解、增加缓解、加快恢复、增加替代治疗剂的疗效或降低对替代治疗剂的抗性或其组合。在一个实施例中，“预防”尤其是指延迟症状的发作、预防疾病复发、减少复发事件的次数或频率、增加有症状的事件之间的时延或其组合。在一个实施例中，“遏制”或“抑制”尤其是指降低症状的严重程度、降低急性事件的严重程度、减少症状次数、减少疾病相关症状的发病率、减少症状的时延、改善症状、减少次级症状、减少次级感染、延长患者生存期或其组合。
在一个实施例中，如本文所使用的术语“减小肿瘤的大小”使用“实体肿瘤反应评估准则”(RECIST)评定。在一个实施例中，RECIST通过测量标靶病变的最长维度来测量肿瘤大小的减小量。在一个实施例中，基于标靶病变大小(具有最长直径的病变)和其对于准确重复测量(通过成像技术或临床方式)的适合性来选择标靶病变。在一个实施例中，所有其它病变(或疾病部位)被鉴别为非标靶病变并且还记录在基线处。不需要对这些病变的测量，但每一病变的存在或不存在始终在下面指出。
在一个实施例中，使用放射学肿瘤反应评估准则评定如本文所使用的术语“减小肿瘤体积”。在一个实施例中，根据世界卫生组织(WHO)，肿瘤最大直径(宽度)在平移平面中和其在相同图像上的最大垂直直径(厚度)两个维度测量。
根据本发明的方法中的任一种且在一个实施例中，本文所述的个体为人类。在另一实施例中，个体为哺乳动物。在另一实施例中，个体为灵长类动物，其在一个实施例中为非人类灵长类动物。在另一实施例中，个体为鼠类，其在一个实施例中为小鼠，且在另一实施例中为大鼠。在另一实施例中，个体为犬、猫、牛、马、山羊、绵羊、猪、猴、熊、狐狸或狼。在一个实施例中，个体为鸡或鱼。
在一个实施例中，如本文所描述的组合物包含如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)。在另一实施例中，如本文所描述的组合物由如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)组成。在另一实施例中，如本文所描述的组合物主要由如本文所描述的组合物的组分(即，一种或多种式(I)化合物)组成。
应理解，在另一实施例中，包含如本文所描述的要素或步骤的本发明的组合物和方法可由那些要素或步骤组成，或在另一实施例中，主要由那些要素或步骤组成。在一些实施例中，术语“包含”是指纳入所指示的活性剂，如γ分泌酶抑制剂，以及纳入其它活性剂，以及医药行业中已知的药学上或生理学上可接受的载剂、赋形剂、润肤剂、稳定剂等。在一些实施例中，术语“主要由……组成”是指活性成分仅为所指示的活性成分的组合物。然而，可以包括其它化合物，其用于使调配物稳定、保存等，但不直接涉及所指示的活性成分的治疗作用。在一些实施例中，术语“主要由……组成”可指促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“由……组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
施用时序和部位
在一个实施例中，在本发明的方法中，施用一种或多种抗癌剂在施用式(I)化合物之前进行。在另一实施例中，在本发明的方法中，施用一种或多种抗癌剂与施用式(I)化合物同时进行。在另一实施例中，在本发明的方法中，施用一种或多种抗癌剂在施用式(I)化合物之后进行。在一个实施例中，同时施用包含施用包含抗癌剂和式(I)化合物的单一组合物。在另一实施例中，同时施用包含施用单独组合物。
在一个实施例中，抗癌剂的施用发生在与式(I)化合物的施用相同的部位。
在一个实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前和之后几天施用。在一个实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂前1天、2天、3天、4天或5天施用。在一个实施例中，在施用抗癌剂之后1、2、3、4或5天内施用式(I)化合物。在另一实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前一天和之后至多9天施用。在另一实施例中，式(I)化合物在施用抗癌剂之前一天和之后第1天、第8天和第9天施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天和之后9天内施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天施用和之后9天每日施用。在另一实施例中，式(I)化合物在抗癌剂施用之前一天和之后第9天施用。
在一些实施例中，本发明的一种或多种组合物在治疗周期内施用至少一次。在一些实施例中，本发明的组合物在同天向个体施用。在一些实施例中，在不同天内向个体施用本发明的组合物。在一些实施例中，根据治疗时程，将本发明的一种或多种组合物在相同日且在不同日向个体施用。
在具体实施例中，本发明的一种或多种组合物经一种或多种治疗周期向个体施用。治疗周期可以是至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少14天、至少21天、至少28天、至少48天或至少96天或更多天。在一个实施例中，治疗周期为28天。在某些实施例中，组合物在相同治疗周期或同时在针对每一组合物分配的不同治疗周期内施用。在各种实施例中，治疗周期由健康护理专业人员基于个体的病状和需求来确定。
在一些实施例中，在28天的治疗周期的至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少十天、至少十二天、至少13天、至少14天、至少21天或所有28天内施用组合物。在具体实施例中，组合物一天一次向个体施用。在其它特定实施例中，组合物一天两次施用。
在一个实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种以每天一到四剂量施用。在一个实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用一次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用两次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用三次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每天施用四次。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种每两天施用一次，每三天施用一次，每周两次，每周一次，每2周施用一次，每3周施用一次。
在一个实施例中，施用如本文所述的组合物中的一种或多种7天到28天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到8周。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到50天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到六个月。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天到一年半。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天到12个月。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天到3年。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用数年。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用一个月到六个月。
在一个实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用7天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用14天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用21天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用28天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用50天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用56天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用84天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用90天。在另一实施例中，如本文所述的组合物中的一种或多种施用120天。
向有需要的个体施用组合物的次数取决于医学专业人员的判断、病症、病症严重程度和个体对调配物的反应。在一些实施例中，向患有轻微急性病状的有需要的个体施用本文所公开的组合物一次。在一些实施例中，向患有中度或重度急性病状的有需要的个体施用本文所公开的组合物多于一次。在其中个体的病状未改善的情况下，在医生判断之后，组合物可以长期施用，也就是说，持续延长的时段，包括在个体生命的持续时间中，以便改善或以其它方式控制或限制个体疾病或病状的症状。
在其中个体的状态确实改良的情况下，在医生判断组合物可以连续施用时；或所施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时延迟一定长度的时间(即“休药期”)。休药期的长度在2天到1年之间变化，仅作为举例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少可以是10％-100％，包括仅举例而言10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
试剂盒
本发明进一步包含呈试剂盒形式的本发明组合物和任选地一种或多种额外药剂的组合，例如，其包装在一起或放在分开包装中以作为试剂盒出售在一起的情况，或其包装在一起用以调配的情况。
在某些实施例中，试剂盒包含治疗性或防治性组合物，其含有有效量的如本文所述的式(I)或式(III)化合物或化合物(1)，其在一个实施例中包含4mg式(I)的化合物。在某些实施例中，试剂盒包含含有治疗剂或防治剂的无菌容器；此类容器可以是本领域中已知的盒、安瓿、瓶子、小瓶、管、包、小包、泡罩包或其它适合容器形式。此类容器可由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或适合于容纳药剂的其它材料制成。
必要时，提供所述组合物以及向患有ACC肿瘤或处于罹患ACC肿瘤的风险下的个体施用所述组合物的说明书。所述说明书将一般包括关于组合物用于治疗或预防ACC肿瘤的用途的信息。在其它实施例中，所述指令包括以下中的至少一项：对治疗剂的描述；给药时程和施用以用于治疗或预防ACC肿瘤或其症状；预防措施；警告；适应症；禁忌(counter-indication)；剂量过量信息；不利反应；动物药理学；临床研究；和/或文献。
指令可直接印刷于容器上(当存在时)，或作为标签附到容器上，或作为单独纸张、手册、卡片或文件夹放在容器中或与容器一起提供。
实例
实例1
在1期研究中，静脉内(IV)施用患有晚期或转移性实体肿瘤的患者化合物(1)，对ACC患者进行PK/PD分析
进行I期递增多次剂量研究，向患有晚期或转移性实体肿瘤的患者静脉内(IV)施用化合物(1)。在1期实体肿瘤研究中，两名ACC患者用化合物(1)治疗，化合物(1)是一种研究性γ分泌酶抑制剂(El-Khoueiry AB等人《临床肿瘤学杂志》2018；36.摘要2515，其以引用的方式并入本文中)。具有NRR(负调控区)激活突变的一名患者具有延长的部分反应，具有PEST突变的第2名患者疾病稳定。
ACC是没有护理标准的罕见唾液腺恶性肿瘤。化疗抗性限制了手术/辐射的治疗并且约60％的患者会复发。在11％到22％之间的ACC患者具有Notch激活突变，所述Notch激活突变与较高NICD细胞核染色、侵袭性疾病和较差预后相关。相比于具有野生型Notch1的ACC患者的121.9个月的中值总生存期(n＝88)，具有Notch1突变的ACC患者的中值总生存期(n＝14)是29.6个月(图1)。
本研究的一个次要目标是评定化合物(1)的药物动力学(PK)。另一次要目标是在替代组织(外周血细胞)中评定Notch路径相关基因，例如发状分裂相关增强子-1(Hairyand Enhancer of Split-1，Hes1)和Deltex-1(DTX1)的表达的药效学(PD)变化。
通过验证的液相色谱-质谱/质谱分析来分析化合物(1)和其代谢物的PK血浆样品。
使用定量实时聚合酶链反应确定Hes1和DTX1变化的PD评定。
两名患者的PK曲线的特征在于对化合物(1)充分暴露，从而产生持续PD反应。确切地说，在给药之后至少120小时内，在外周血中Notch靶基因HES1的表达减少>50％(图2C，图2D)。
另外，两名ACC患者的化合物(1)治疗在第1周(图2E)和第4周(图2F)减少外周血中Notch靶基因DTX1的相对表达。在用化合物(1)进行的第四次治疗之后，PR患者的外周血中的DTX1的表达减少>50％，这持续超过168小时(图2F)。在SD患者中，外周血中的DTX1的表达减少>50％，持续至少24小时(图2F)。
两名患者都具有持续药效学反应的长期PK曲线(外周血中HES1的抑制>50％)。另外，这两者展示HES1表达的抑制，其取决于血浆中化合物(1)的浓度(图2G)。
实例2
Notch突变ACC PDX模型中的化合物(1)介导的肿瘤抑制
表1：化合物(1)、顺铂和依维莫司的给药时程
顺铂单一疗法(3mg/kg一周一次)对Notch mt模型无显著影响(ACCx9；16％TGI，ACCx11；39％TGI，图3E、3F)。依维莫司单一疗法(10mg/kg，一天一次)也对ACCx9 Notch mt模型没有显著影响，但ACx11 Notch mt模型中肿瘤体积有小幅但显著的减小(ACCx9；47％TGI，ACCx11；67％TGI
在ACCx9模型中，与单独化合物(1)相比，向化合物(1)中添加顺铂或依维莫司不提供额外益处(分别104％和105％TGI P<0.0001；图3E)。在ACCx11模型中，组合疗法相比于单独的化合物(1)进一步抑制肿瘤体积(图3F)，但与单独的化合物(1)相比，益处未达到统计显著性(与媒剂相比，对于顺铂组合，98％TGI P<0.0001，而对于依维莫司组合，99％TGI P<0.0001)。有趣的是，ACCx6 Notch wt模型对依维莫司敏感(75％TGI P＝0.027)，而添加化合物(1)无显著益处(数据未示出)。
实例3
用化合物(1)处理的ACC PDX模型的免疫组织化学染色
在使用Ki67染色的化合物(1)处理的Notch突变模型中观察到细胞增殖明显减少。还观察到化合物(1)处理的Notch突变模型中的Notch靶基因MYC明显减少，进一步确认化合物(1)起到Notch抑制作用。HES1蛋白质表达在经媒剂治疗的肿瘤中较高并且受化合物(1)治疗的适度影响(图4A)。
实例4
化合物(1)相对于ACCx9 PDX模型中的其它Notch抑制剂的比较抗肿瘤活性
实例5
2期，在患有携带激活Notch突变的腺样囊性癌(ACC)的患者中进行化合物(1)的开放标记、单组、多中心研究
化合物(1)为γ分泌酶介导的Notch信号传导的有效和选择性抑制剂，其目前正在开发为单次使用或与细胞毒性剂以及其它靶向剂组合用于治疗肿瘤生长和癌转移的抗肿瘤/抗血管生成剂。大量实验证据支持激活Notch突变在肿瘤形成中的因果作用。ACC为罕见难用化疗治疗的分泌腺癌症。在约20％的ACC患者(pt)中发现Notch
为了独立审查委员会(independent review committee，IRC)在具有激活Notch突变的ACC患者中，使用对实体肿瘤(或经修饰的MD安德森骨骼准则(Response EvaluationCriteria in solid tumours，RECIST)v1.1的放射照相评定和反应评估准则，评定化合物(1)的临床活性(客观反应率(ORR))。
为了确认化合物(1)在具有激活Notch突变的ACC患者中的安全性和耐受性。
为了获得一组群体参数并且鉴别影响全身性暴露于化合物(1)和代谢物的共变量。
研究者审查(IR)负责ORR，IRC和IR负责反应持续时间、IRC负责无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。
为了确立阳性NICD染色与Notch1突变之间的相关性。
为了确立Notch和相关基因中的突变与研究药物的反应或抗性之间的相关性。
这是2期，Simon 2期最佳设计，在患有复发性或转移性(R/M)ACC(允许骨排异症)的患者中进行化合物(1)的非比较性、开放标记、单组、多中心研究，所述患者具有Notch1、Notch2、Notch3或Notch4激活突变(Notch1-4
每NGS测试结果，具有已知激活Notch突变的患者可签署知情同意书，且经历筛选评定，以确定在28天筛选期内的研究合格性。可接受来自先前测试的任何市售或本地开发的NGS分析的可用突变状态。任何新特征化的突变(如串联重复、变体等位基因频率等)将由发起者基于每种情况评估。
在第1周期第1天，符合条件的患者将入选研究，并且在每次的28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天，每周静脉内(IV)接受化合物(1)4mg，直到疾病有进展、出现不可接受的毒性或撤回同意书为止。将在筛选(5年内新鲜或存库)时和在疾病进展确认(提供医学上安全且无禁忌)后收集成对肿瘤活检体。样品将发送到中心供应商以供NGS分析。IHC将评估福尔马林不挥发性石蜡包埋(FFPE)载玻片的NICDI染色。
在治疗时段期间，患者将每8周(±3天)经历放射照相评定，以供独立中心审查(Independent Central Review，ICR)以及研究者进行审查。将进行其它评定，包括安全探索性生物标志物。
所有患者将经历最后一次治疗后30天的研究结束(EOS)访问，且将在此后每3个月由电话联系以确定生存状态；仅在由于毒性而中断研究治疗的患者中，将每3个月进行放射照相成像直到出现疾病进展为止或直到患者开始另一抗癌疗法为止。
数据监测委员会(DMC)审查：在整个研究中，独立DMC将在至少3名患者已经治疗了至少一个周期之后以大致四倍的间隔监测安全性和疗效参数。
估计研究的募集持续时间将为至少24个月(对于1期来说，至多12个月，对于2期来说，至多12个月)。
每一患者的研究参与由以下组成：
筛选期：长达28天。
治疗期：每周治疗直到出现疾病进展、不可接受的毒性或同意书撤回。
EOS：在最后一次施用研究药物之后30天。
长期的随访：每3个月。
患有组织学上确认的腺样囊性癌(ACC)的成年患者，其具有：
·组织学上确认的具有已知的Notch 1、2、3或4激活突变的复发性或转移性ACC，未经受可能的治愈性手术或放射线疗法。
·在签署知情同意书的六个月内进行放射照相或临床疾病进展的证据；将允许新近诊断为转移性的患者。
·至少一个靶病灶，其针对结节或脏癌转移的患者可根据RECIST v1.1测量。如果骨骼病变可以由CT或MRI根据修改的MD安德森(MDA)准则评估，那么患有骨排异症的患者也将符合条件。
化合物(1)为γ分泌酶介导的Notch信号传导的有效和选择性抑制剂。其将在28天周期内每7天(1天；QW)以4mg的剂量施用IV直到出现疾病进展、不可接受的毒性或同意书撤回。
化合物(1)注射已经开发为单次使用式无菌溶液(1.2mg/mL；4mg)以用于临床研究中的IV施用；每瓶含有5mL(每瓶6mg当量)。其调配成无菌浓缩物，所述无菌浓缩物含有克列莫佛(Cremophor)和乙醇，且将用0.9％氯化钠注射、USP(生理盐水)或5％右旋糖注射、USP(D5W)稀释到0.01mg/mL与0.06mg/mL之间的浓度。为了降低由克列莫佛引起的输注反应的风险，将给予具有H1阻断剂和H2阻断剂(苯海拉明(diphenhydramine)和雷尼替丁(ranitidine)或等效物)或地塞米松(8-10mg)的前药。
8％或更小的反应率被视为在临床上不显著的。
研究将使用Simon的2级最佳设计进行。在1期中，将评估12名患者的肿瘤反应。如果不超过1名患者有反应，那么所述研究出于无效而将停止。如果2名患者反应，那么研究将继续进行到2期并且入选额外24名患者共计36名患者。如果36名患者中观察到6名或更多名有反应，那么将驳回零假设。当真实反应率为25％时，此设计产生0.05的I型错误率和0.8的疗效。仅疗效可评估的患者将用于实施两阶段设计。
安全分析组由接受至少一剂研究药物(甚至部分剂量)的所有入选患者组成。
疗效可评估组包括接受研究药物且具有至少一个基线研究后肿瘤反应评估的所有患者。
如由发起者在数据库锁定之前定义的，符合方案(Per-protocol，PP)分析组由无主要方案偏差的所有可评估患者组成。
将基于安全分析组中的患者的AE、临床上显著的实验室异常、伴随药物的使用情况、生命体征、疼痛评定和体检数据来评定安全性。血液学和临床化学数据将通过相对于基线的变化和相对于基线的最差病例毒性级别转移来概述。将根据主要病因和关于研究药物的最后一次剂量的日期列出死亡情况。
根据Simon的2期最佳设计，将在1期之后评定反应率数据，以确定根据定义的停止规则入选是否继续进行到2期。将在所有患者已经接受研究药物至少2个周期(8周)之后对1期进行评定。
在1期中，治疗12名患者(1.5个周期的中值，如5月19日)。大多数患者是男性，ECOGPS为0，并且在PEST域中具有Notch突变(表2)。
表2.所治疗的患者的处置和基线特征
N/A＝不可用
机译： 包含双氟烷基-1,4-苯二氮杂酮化合物的组合物，用于治疗腺样囊性癌
机译： 含有双氟烷基-1,4-苯并二氮杂萘酮化合物的组合物，用于治疗腺样囊性癌
机译： 包含双氟烷基-L，4-苯并二氮杂酮化合物的组合物，用于治疗腺样囊性癌
