一种含有阿哌沙班的复方缓释制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含有阿哌沙班的复方缓释制剂及其制备方法，该制剂由阿哌沙班颗粒、依度沙班缓释微丸及其药学上可接受的其他辅料组成，所述的依度沙班缓释微丸，由内而外依次是空白丸芯、隔离衣层、含药层，所述的含药层由依度沙班、羟丙基纤维素、填充剂组成，是将含药分散体溶液采用底喷包衣的方法喷到包衣丸芯上得到载药速释微丸，再外包缓释包衣层而获得；而阿哌沙班颗粒是由阿哌沙班与微晶纤维素、羟丙基纤维素外加交联羧甲基纤维素钠进行制粒得到。本发明的复方缓释制剂能够迅速起效，长期平稳释药，减少患者服药次数，提高顺应性，并提高了患者用药的安全性，从而满足治疗的需要，符合临床用药的要求。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依度沙班阿哌沙班复方缓释片剂的制备方法。

背景技术

阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式为C

激活凝血因子Xa(其主要实际作用是通过凝血酶原的限制性蛋白质水解产生凝血酶)在凝血的最后的共同路径中处于连接内源性和外源性激活机制的重要地位。凝血酶(在由其前体产生纤维蛋白凝块的路径中的最终的丝氨酸蛋白酶)的产生通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca2+和磷脂)得到放大。由于一个凝血因子Xa分子经计算可产生138个凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中断凝血系统中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制剂是一类有效治疗血栓栓塞病症的化合物。

阿哌沙班(apixaban)是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。在现有的抗凝药中阿哌沙班此新型抗凝药治疗效果显著能够在用药后快速有效的达到治疗效果，其与相应抗凝药缓释制剂组成复方对形成一种既能在用药前期迅速释药，又能起到平稳释药的效果的组合物，对预防治疗静脉血栓具有重要意义。

依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶吡啶-2-基)-N′-[(1S，2R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]乙酰胺单(4甲基苯磺酸)一水合物，CAS号：1229194-11-9，分子式：C

依度沙班(有效成分：依度沙班对苯甲磺酸盐水合物)，是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子Xa阻滞剂，2017年7月在日本上市并被基本药品目录收录(剂型：片剂，15、30mg)。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制Fxa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FLLa高104倍。日本国外临床试验，均验证本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。依度沙班易溶于二甲亚砜、N，N-二甲基酰胺，略溶于甲醇、水、乙腈，微溶于乙醇，极微溶于丙酮，乙酸乙酯，在异丙醇中几乎不溶。口服依度沙班后，Tmax约为1-2h，绝对生物利用度为62％。吸收后的依度沙班为双相性分布，3d内可达稳态血药浓度。由于自身分子结构的原因容易吸潮，是影响制成制剂不稳定性的主要因素。在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。此外，现有技术中制备的依度沙班缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。

在公开号CN107773547A的中国专利申请中，公开了一种依度沙班缓释片剂的制备方法该缓释片含有依度沙班、高黏度羟丙甲纤维素、中黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂，还含有其他药用辅料。但其不能达到快速释放的效果，且释药速率不稳定。

公开号为CN103919746A的中国专利申请中，公开了依度沙班缓释骨架片的制备方法，处方组成(g/g)：依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14％～21％；羟丙甲纤维素0～36％；卡波姆0～28％；乳糖10％～28％；稀释剂29％～38％；聚维酮0～3％；润滑剂0.6～4％。处方中不含有粘合剂聚维酮时，其制备方法是将原辅料混匀后由全粉末直接压片，或仅使用润湿剂制备湿颗粒并干燥整粒后压片。处方中含有粘合剂聚维酮时，其制备方法是①将原料药过120目筛；②将原料药、羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、稀释剂混合均匀，加入适量粘合剂溶液，湿法制粒，干燥；③整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。1h、4h、8h的药物累积释放量分布为15％-40％、40-70％、＞80％。

因此，研制一种溶出速率好、能快速释放、质量稳定的依度沙班阿哌沙班复方缓释片具有十分重要意义。

发明内容

为了克服依度沙班普通片用药后血药溶度不稳、前期释药速率慢的问题，本发明的目的在于提供一种含有阿哌沙班的复方缓释制剂及其制备方法，所得依度沙班阿哌沙班复方缓释片，前期阿哌沙班快速释放药物，后期依度沙班平稳释放，两者协同发挥作用，能获得更好的治疗效果，提高患者顺应性。

为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：

一种含有阿哌沙班的复方缓释制剂，首先，以低取代羟丙纤维素为载体制备依度沙班固体分散体，提高依度沙班的溶解度，能更好的提高药物溶解性并保证在储存过程中的稳定性，达到平稳释药的目的。其次，缓释包衣层以乙基纤维素为缓释包衣材料，以硬脂酰富马酸钠为润滑剂，更好的控制药物释放速率。

所述的依度沙班缓释微丸，是将载药速释微丸包覆缓释包衣层后获得。

所述的缓释包衣层材料由乙基纤维素、羟丙纤维素、硬脂酰富马酸纳组成，羟丙纤维素、乙基纤维素、硬脂酰富马酸纳重量比为1∶5∶1。包衣增重以乙基纤维素计8％-12.5％。

如若不添加硬脂酰富马酸钠，则所得缓释片，虽然初期释放较为缓慢，但最终因为缓释包衣层的粘度太大，影响后期药物释放，则整体释放度较低，且释放度差异较大。

所述的载药速释微丸是由空白包衣丸芯携载依度沙班分散体溶液后获得；依度沙班分散体溶液是将依度沙班加入低取代羟丙基纤维素、共聚维酮的混合水溶液后获得；依度沙班、低取代羟丙纤维素做崩解剂使其后期释药完全及共聚维酮的质量比例为1∶(1.5-1.8)∶(0.15-0.18)。较佳地，该比例为1∶1.67∶0.167。共聚维酮发挥防止固体分散体老化的作用，若不添加，则前期药物释放较少，最终释放度低。

所述的空白丸芯材料为交联聚乙烯吡咯烷酮，隔离衣层为胃溶薄膜包衣粉(购自卡乐康，具体成分是二氧化钛、滑石粉、红氧化铁、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄氧化铁)，隔离衣层相对于空白丸芯增重为15％-20％。

药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂；其中填充剂选自预胶化淀粉、甘露醇、乳糖中的一种或多种；崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或多种。

上述含有阿哌沙班的复方缓释制剂的制备方法，具体步骤如下：

(1)配制隔离包衣液备用将交联聚乙烯吡咯烷酮过四十目筛网除去细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣，得到包衣丸芯；所述的包衣材料是采用胃溶薄膜包衣粉(购自卡乐康，具体成分是二氧化钛、滑石粉、红氧化铁、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄氧化铁)。

(2)将低取代羟丙基纤维素、共聚维酮加入水中，搅拌至完全溶解，加入依度沙班搅拌至溶解，得依度沙班的分散体溶液。

(3)将步骤(1)制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法将步骤(2)制备的依度沙班分散体溶液喷到包衣丸芯上，得到载药的速释微丸。

(4)配置缓释包衣液备用，将步骤(3)制备的载药速释微丸加入流化床中，底喷缓释包衣液进行包衣，得到缓释微丸。

(5)阿哌沙班与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合后，用羟丙基纤维素溶液制粒制得颗粒。

(6)将依度沙班缓释微丸与阿哌沙班颗粒按混合质量比为27∶80混合，与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。

有益效果如下：

(1)本发明制备的含有阿哌沙班的复方缓释制剂以阿哌沙班颗粒和包覆缓释包衣的依度沙班缓释微丸按混合质量比为27∶80混合后压片。口服入胃后，阿哌沙班颗粒能够迅速崩解，快速释放，迅速起效。依度沙班缓释包衣层缓慢平稳释放，达到长效释药目的。整体来说，前期快速释放药物，迅速起效，后期平稳释放，能获得更好的治疗效果。减少患者服药次数，提高顺应性，并提高了患者用药的安全性，符合临床用药的要求。

(2)药物释放末期，水分渗入丸芯，空白丸芯吸湿膨胀促使药物完全释放。

具体实施方式

现通过表1所示的实施例1-3来进一步描述本发明的技术方案。

表1

制备方法如下：

a)将交联聚乙烯吡咯烷酮过四十目筛网除去细粉，加入流化床中，采用底喷包衣的方法将隔离包衣液喷到交联聚乙烯吡咯烷酮上包衣，得到包衣丸芯；所述的隔离包衣液是胃溶包衣粉，具体来说是二氧化钛、滑石粉、红氧化铁、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄氧化铁等组成的混合物，包衣增重量是15％。

b)将低取代羟丙基纤维素、共聚维酮加入水中，搅拌至完全溶解，加入依度沙班搅拌至溶解，得其分散体溶液；羟丙基纤维素与共聚维酮的质量比是10∶1，依度沙班与羟丙基纤维素的质量比是3∶5。

c)将步骤(1)制备的包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方法步骤(2)制备的依度沙班分散体溶液喷到包衣丸芯上，得到速释微丸。

d)将部分步骤(3)制备的速释微丸加入流化床中，底喷缓释包衣液进行包衣，进风温度35-40℃，雾化压力0.1-0.2Mpa，进液泵转速5-10rpm，包衣增重25％左右，得到缓释微丸。

e)缓释包衣层以乙基纤维素为缓释包衣材料，以硬脂酰富马酸钠为抗粘剂，羟丙纤维素为崩解剂，其中羟丙纤维素与硬脂酰富马酸钠等质量混合，乙基纤维素与羟丙纤维素的质量比为5∶1。

f)阿哌沙班与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素一起混合后，加入羟丙基纤维素钠溶液制粒制得颗粒。

g)将依度沙班缓释微丸与阿哌沙班颗粒等质量混合，与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。

在本实施例1-3中，其他药学上可接受的辅料是填充剂羟丙纤维素、甘露醇、微晶纤维素，润滑剂硬脂酸镁，崩解剂交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

对比例1

除速释微丸的处方中不添加共聚维酮外，其他处方和工艺与实施例1-3相同。

对比例2

除缓释微丸的处方中不添加硬脂酰富马酸钠外，其他处方和工艺与实施例1-3相同。

实施例4释放度评价

释放度测定：抽样各实施例制备的依度沙班阿哌沙班复方缓释片样品10片，在40℃、75％RH的条件下加速6个月，然后按照释放度测定法，采用溶出度测定第一法的装置，以纯化水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，照紫外分光光度法测定，在237nm波长处分别测定吸光度；分别另取依度沙班、阿哌沙班对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml中约20ug的溶液，同法测定吸光度，按外标法计算释放度，各组取所有释放度的均值。结果如下：

表2

表3的考察条件是：40℃、75％RH的条件下加速6个月。

表3

表3的考察条件是：40℃、75％RH的条件下加速6个月。

根据上表的实验测定结果可以看出实施例1-3中阿哌沙班颗粒可以迅速释药，而依度沙班缓释微丸15min起效较慢；在4-16h内释药平稳，各片释放度RSD较小，16h几乎完全释放。

而对比例1，由于共聚维酮起粘合剂的作用，不添加共聚维酮，使得固体分散载体中的药物浓度超过储存温度下固体分散载体中药物的溶解度，造成固体分散体老化，最终释放度低，且释放度差异较大。

对比例2，不添加硬脂酰富马酸钠，虽然在开始释放较快，但最终释放度较低，且释放度差异较大。估计是因为硬脂酰富马酸钠起润滑剂的作用，它能可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用。

表4稳定性试验

注：表4中考察在稳定性条件40℃、75％，不同存放时间的情况。

表5

注：表5中考察在稳定性条件40℃、75％，不同存放时间的情况。

结论：由上述实验结果可知，在服药后阿哌沙班在前期可起到快速释药的效果，依度沙班在前期起效较为缓慢，而其后期能够平稳的释药，因此在此依度沙班阿哌沙班复方缓释片中前期通过阿哌沙班快速起效，后期通过依度沙班平稳释药，既可以在前期达到快速起效，在后期又可以平稳释药的效果，提高患者的顺应性。