包含表面活性剂或表面活性剂和盐作为增白剂的成膜组合物

摘要

为了在不使用诸如二氧化钛之类的白色颜料的情况下提供增白的胶囊或膜，提供了膜、胶囊和成膜组合物，其特征在于包含成膜聚合物组分和增白剂，所述增白剂包括：表面活性剂或表面活性剂和盐。表面活性剂的特征在于选自多元醇脂肪酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧烷衍生物，烷基硫酸酯盐和皂苷。

说明书

技术领域

本发明涉及用于药物制剂制备等目的的成膜组合物，并在成膜过程中通过表面活性剂或通过表面活性剂和盐两者增白。本发明还涉及这种成膜组合物在以下领域中的应用：胶囊和使用该成膜组合物制造的口腔分散膜(orodispersible film)；用该成膜组合物包衣(coated)的片剂、颗粒剂等药物的制剂；膜产品，印刷油墨等产品。

另外，本发明涉及由具有较高增白水平的成膜组合物制成的遮光胶囊，以提供对包括UV在内的各种光的遮光效果，从而，能够长时间保持活性成分的稳定性和胶囊的品质，同时遮光胶囊能够使活性成分快速溶解。

背景技术

已经给包括药物产品和保健食品在内的各种制剂赋予了各种颜色。除其他外，这种着色的一些目的是：使制剂高度可识别；使制剂外观美观；并提供对光的遮光能力，以保持品质。特别地，在含有对光敏感的成分的制剂的情况下，通常的做法是在胶囊膜或包衣膜中添加遮光剂，从而可以制造白色的遮光膜。另外，根据需要，添加各种食用着色剂(蓝色1号，黄色5号，红色3号等)或各种颜料，例如三氧化二铁，铝色淀等，以自由地将期望的颜色赋予遮光膜。

赋予目标材料遮光性的各种增白剂是已知的。在这类增白剂中，二氧化钛是最常用的一种。二氧化钛是一种白色颜料，其特征是具有出色的白度，不透明度和着色能力以及极高的化学稳定性。因此，二氧化钛长期以来一直用于医药产品领域和化妆品领域。

一些药品和化妆品的内容物会被二氧化钛破坏，或者其分解会因紫外线导致氧化钛产生的自由基而加速。这类产品的质量维护一直是一个问题。另外，光的照射可能使包覆有含二氧化钛的膜的制剂随时间的流逝发生薄膜剥落和/或变成粉状，使得难以将制剂保持在包衣状态。结果，这种制剂的外观可能受损。另一个值得关注的问题是光，氧和/或湿气可能导致制剂中所含成分的分解。

迄今为止，已经研究了用于药物制剂的各种包衣材料。这种包衣材料的一个例子是含有与自由基清除剂混合的二氧化钛的包衣材料(专利文献1：JP11-147819A)。其他实例包括无二氧化钛的包衣材料，例如由明胶制成的不透明或半透明的硬胶囊，所述明胶含有平均粒径为3μm或更小的天然钙粉(专利文献2：JPH7-124462A)和含有滑石粉和/或硫酸钡的包衣剂(coating agent)(专利文献3：JP2002-212104A)。

上述无机颜料如二氧化钛均不溶于水或有机溶剂，导致包衣液的制备更加麻烦。这种无机颜料的使用还具有其他问题，例如：片剂的不规则表面和降低的膜强度，这两者都是由混悬液的喷雾引起的；在制造过程的包衣步骤中会出现问题(例如，喷嘴的堵塞，由喷嘴尖端处积聚的固体引起的液体滴落等)。

考虑到上述问题，导致了对不含二氧化钛的遮光膜组合物的研究，所述组合物例如包含一种或多种选自水溶性钙盐的物质以及水溶性纤维素基聚合物膜基础剂的组合物(专利文献4：WO2004/054619A)。

[现有技术文件]

[专利文献]

[专利文献1]JP11-147819A

[专利文献2]JPH7-124462A

[专利文献3]JP2002-212104A

[专利文献4]WO2004/054619A

发明内容

[本发明要解决的问题]

迄今为止，尽管已经研究了可以替代上述二氧化钛的各种替代技术，但是二氧化钛粉末仍在包括食品工业和制药工业在内的各种工业领域中广泛用作遮光剂。这是因为二氧化钛的极细颗粒和无与伦比的不透明性即使在小剂量下也能提供足够的遮闭能力。

国际癌症研究机构(IARC)于2006年6月将二氧化钛的致癌性分类从第3组(无法分类为对人类致癌)更改为2B组(可能对人类致癌)，得出结论是，通过吸入和气管内注射颜料级和超细TiO

因此，特别是保健食品工业已经开始避免含有二氧化钛的胶囊，并且对开发替代二氧化钛的遮光剂的需求也越来越大。如前所述，很难找到能替代优良的二氧化钛遮光剂的任何方法。目前，仍然没有任何一种不含二氧化钛的遮光胶囊的供应，保健食品行业对此有很高的要求。

[问题的解决方案]

本发明的发明人试图解决上述技术问题，以开发一种替代性的遮光方法，其可以代替二氧化钛的使用，特别是保健食品工业所渴望的。经过数年的筛选和实验，发明人发现，根据成膜聚合物的种类，添加无色表面活性剂或无色表面活性剂和无色盐的组合可在膜形成过程中使膜变白并提供与通过二氧化钛分散所获得的外观和遮光能力相当的美丽外观和遮光能力。还发现这样的事实，即使在炎热和潮湿的环境中，以上述方式形成的膜也不会褪色或改变其颜色。在使用天然提取物皂苷作为表面活性剂的情况下，甚至可以使用具有诸如浅棕色等颜色的皂苷，因为在具有该颜色的状态下膜可能变白。另外，根据该增白技术，可以通过改变添加的表面活性剂的量和/或添加的盐的量来调整增白水平和遮光水平。此外，增白技术可以与其他着色材料结合使用，从而可以根据需要提供各种不同的颜色。

多种表面活性剂被注册为食品添加剂和药物添加剂。作为食品添加剂的表面活性剂用于以下目的：乳化，润湿/分散，粘度控制，润滑，口感改善，抑菌，防止冷冻食品变性，防止巧克力脂肪起霜，抑制淀粉老化，起泡/消泡等。作为药物添加剂的表面活性剂被广泛用作稳定剂，润滑剂，增溶剂，碱，粘合剂，悬浮剂，包衣剂，润湿剂，消泡剂，乳化剂，填充剂等。

同样，盐(苹果酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐，碳酸盐，乙酸盐等)也可用作食品添加剂，例如调味料，pH调节剂，酸化剂，防酸化剂，增稠剂，稳定剂，螯合剂，分散剂，缓冲剂等。盐还广泛用作药物添加剂，例如矫味剂，稳定剂，缓冲剂，粘合剂，悬浮剂，等渗剂，pH调节剂，发泡剂，崩解剂，崩解助剂，舒缓剂(soothing agent)，增溶剂，增溶助剂等。

这些物质通常是无色透明成分。如前所述，一些天然提取的皂苷是具有浅棕色或类似颜色的有色透明成分。通过单独使用表面活性剂或表面活性剂与盐组合使用，在成膜过程中成膜聚合物的增白是本发明的发明人有史以来首次发现的现象，这确实是令人惊讶的发现。

本发明可以提供具有美丽的白色或不同颜色的具有遮光特性的膜或胶囊。特别地，对于保健食品市场，可以通过与诸如栀子属(Gardenia)之类的天然来源的着色剂组合来提供安全且颜色精美的遮光胶囊。

本发明的技术可用于包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、明胶和/或普鲁兰多糖的组合物，其是胶囊膜的常规原料。另外，本发明的技术还可以用于使胶囊膜以外的产品着色，例如，对胶囊的带状密封(band sealing)进行着色，口腔分散膜制剂，片剂和颗粒剂的包衣材料，食用膜产品，食品用油墨等。另外，本发明的技术可以用于通过将本发明的技术添加到具有除上述那些之外的膜形成性的聚合物溶液中，然后干燥所得溶液而制成的膜。

可以根据所使用的表面活性剂的种类和用量以及与表面活性剂组合使用的盐的种类来调节增白水平。因此，可以将增白水平从赋予优异的遮光性的白色调整为允许用户透过膜看到暗淡的模糊图像的白色。

还没有揭示增白的机理，但是发明人通过使用显微镜观察发现，在干燥步骤期间在基础剂膜(base agent film)中产生了微晶，并且从用作其种子的微晶中生长出白色晶体。基于该观察，发明人估计增白现象是由于在基础剂膜中表面活性剂的微晶的产生引起的，并且盐有助于晶体的产生或生长。另一种估计是增白现象是由表面活性剂和/或在干燥步骤中在基材膜中连续产生的盐的微晶引起的。发生增白现象是否需要盐似乎取决于物理性质或膜基础剂的种类。

即使使用氯化钠或氯化钾也可以使膜变白，但是这些物质的微晶会在膜表面产生。因此，微晶很容易从膜上刮下来，剥夺了膜的白度。从这个意义上说，使用氯化钠或氯化钾引起的增白与本发明不匹配，在本发明中，微晶出现在膜中并且不容易从膜上刮下，从而没有颜色损失并且保持膜为白色。

可以生产待用于本发明的水溶液的聚合物基础材料可以是可用于药物产品和食品的胶囊的基础材料。可替代地，用于药物和食品制剂的包衣的基础材料可以用于相同的目的。纤维素衍生物，明胶和普鲁兰多糖是这种成分的一些实例。

各种类型的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素＝HPMC)是一些优选的纤维素衍生物。具体而言，HPMC2910(包含约29％的甲氧基和约10％的羟基丙氧基)，HPMC2906(包含约29％的甲氧基和约6％的羟基丙氧基)和HPMC2208(含有约22％的甲氧基和约8％的羟基丙氧基)是一些优选的HPMC。

这些成分的每一种可以单独使用，也可以组合使用。

本发明中使用的表面活性剂选自多元醇的脂肪酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚环氧烷衍生物，烷基硫酸酯盐，皂苷等。

上述多元醇的脂肪酸酯的一些实例是蔗糖脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，聚氧山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如蔗糖单月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。上述聚乙二醇的实例为聚乙二醇4000(macrogol4000)。上述聚环氧烷衍生物的一些实例为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，和聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇)。烷基硫酸酯盐的实例是十二烷基硫酸钠。

术语“皂苷”是类固醇或三萜烯(类萜类皂苷或类固醇皂苷)的糖苷的通用名称。尽管三萜皂苷在植物界广泛分布，但不仅在植物中，而且在棘皮动物如海参和星鱼中也发现了三萜皂苷。在本发明中用作表面活性剂的皂苷是任何种类的皂苷，而与它们的原料来自何处无关，即，特定皂苷的原材料是动物来源的还是植物来源的，或者是哪种动物/植物来源的。优选的皂苷的一些实例是奎拉雅属皂苷(quillaja saponin)，人参皂苷，大豆皂苷，槐属皂苷，茶籽皂苷，甜菜皂苷，丝兰皂苷(yucca saponin)和甘草甜素。

这些表面活性剂中的每一种可以单独使用或组合使用。改变表面活性剂的添加量可以改变白度(whiteness)。

通常，对于总共100重量份(以干重计)的成膜聚合物(例如，选自纤维素衍生物，明胶，普鲁兰多糖等的聚合物)，待添加的表面活性剂的总量可以为0.5至30重量份，0.7至30重量份或1.0至30重量份。优选地，待添加的表面活性剂的总量可以为0.5至15重量份，0.7至15重量份或1.0至15重量份。在上述范围内的表面活性剂的量可以用于改变白度。超过30重量份的表面活性剂的使用产生的膜更脆并且更容易破裂。相反，以少于0.5重量份的量使用表面活性剂可能导致不出现任何增白现象，或者可能导致出现非常浅的颜色的增白现象，这使得遮光效果变得不及预期。

用于本发明的盐是钠盐和/或钾盐和/或铵盐。具体地，苹果酸钠，琥珀酸钠，柠檬酸钠，聚磷酸钠，碳酸氢钠(小苏打)，乙酸钾，碳酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，脱水焦磷酸钠和氯化铵是用于本发明的盐的一些例子。这些盐中的每一种可以单独使用或与其他结合使用。改变盐的添加量可以改变白度。

通常，对于总计100重量份(以干重计)的成膜聚合物(例如，选自纤维素衍生物，明胶，普鲁兰多糖等的聚合物)，总量为0.5至30重量份的盐可改变白度。

在使用本发明的成膜组合物制造硬胶囊的情况下，使用胶凝剂来制备浸渍溶液(胶囊浸渍溶液)，所述胶凝剂的实例包括角叉菜胶，吉兰糖胶，琼脂，果胶，明胶，黄原胶，刺槐豆胶，可得然胶(Curdlan)，海藻酸，海藻酸钠，瓜尔豆胶，阿拉伯胶，葡甘露聚糖，罗望子种子胶，红藻胶(furcelleran)，塔拉胶和卡拉耶胶(karaya gum)。然而，这些不是在这种情况下可用的唯一可能的胶凝剂。除了到目前为止提到的添加剂，必要时还可以添加一些其他物质。这种其他物质的一些例子包括胶凝助剂，增塑剂，pH调节剂，甜味剂，酸化剂，防腐剂和调味剂。胶凝剂的用量可以为0-10％，优选为0-5％。

增塑剂的一些实例包括柠檬酸三乙酯，甘油，丙二醇，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，海藻糖，聚乙二醇，甘油三乙酸酯和邻苯二甲酸酯。pH调节剂的一些实例包括磷酸，盐酸，柠檬酸，甘氨酸，葡萄糖酸，琥珀酸，乙酸，酒石酸，乳酸，富马酸，硼酸，马来酸，硫酸，苹果酸，氨水，氢氧化物，胺及其盐。

本发明的成膜组合物可以包含白色以外的着色剂。例如，可以将黑色或彩色的着色剂混入本发明的成膜组合物中。上述彩色是除黑色、白色和灰色以外的所有颜色。

在将着色剂用于药物制剂或保健食品制剂中的包衣目的的情况下，可以使用任何彩色的着色剂，只要这些着色剂可以用于药物和食品领域即可。这种着色剂的一些实例包括焦油类着色剂色淀(tar colorant lake)，水溶性焦油类着色剂和天然着色剂。

焦油类着色剂色淀的一些具体示例包括：食品蓝1铝色淀(Food BlueNo.1aluminum lake)，食品蓝2铝色淀，食品红2铝色淀，食品红3铝色淀，食品红40铝色淀，食品黄4铝色淀，食品黄5铝色淀和食品绿3铝色淀。水溶性焦油类着色剂的一些具体实例包括食品蓝1，食品蓝2，食品黄4，食品黄5，食品红2，食品红3，食品红40，食品红102，食品红104，食品红105，食品红106和食品绿3。天然着色剂的一些具体实例包括焦糖着色剂，栀子属着色剂(gardenia colorant)，红花着色剂，姜黄着色剂，莫纳斯着色剂(monuscuscolorant)，胡萝卜素，甜菜红，番茄着色剂，胭脂红着色剂，紫胶着色剂，紫苏着色剂，红甘蓝着色剂，红萝卜着色剂，红米着色剂，红豆着色剂，紫薯着色剂，紫山药着色剂，紫玉米着色剂，葡萄果皮着色剂，各种浆果的着色剂，葡萄汁着色剂，雨生红球藻着色剂，红辣椒着色剂，胭脂树着色剂(Annatto colorant)，螺旋藻着色剂，可可着色剂，柿子着色剂，高粱着色剂，洋葱着色剂，罗望子着色剂，绿茶粉，鱿鱼墨，法夫酵母着色剂(Phaffia colorant)，山核桃果仁着色剂，芦丁，洋苏木着色剂，藏红花着色剂，光枝柳叶忍冬着色剂(Loniceragracilipes colorant)，各种茶的着色剂，紫菜着色剂，木槿着色剂，辣椒粉，李子着色剂，樱桃着色剂，菊苣着色剂，果汁，蔬菜汁，红醋栗着色剂，万寿菊着色剂，小球藻粉，降胭脂树橙钠，叶绿素铁钠，叶绿素铜钠，叶绿素铜，裸大麦绿叶提取物粉末，裸大麦绿叶青汁干粉和裸大麦绿叶提取物。其他彩色着色剂的一些具体实例包括甲紫(methylrosanilinniumchloride)，胭脂红，光敏剂201，永固紫RL(Permanent violet-R-special)，亚甲基蓝，核黄素四丁酸酯，核黄素，核黄素磷酸钠，倍半氧化铁，倍半氧化黄铁和黑色氧化铁。由鱼鳞鸟嘌呤的细粉、贝类的珍珠层、云母、二氧化硅等颜料制成的珠光颜料可以以适当的量使用，以赋予珍珠光泽。

用于本发明的成膜组合物的增塑剂的一些具体实例包括柠檬酸三乙酯，甘油，芝麻油，D-山梨糖醇/脱水山梨醇液体，植物油，中链脂肪酸甘油三酸酯，甘油三乙酸酯，蓖麻油，酞酸二辛酯，植物甾醇，丙二醇，聚山梨醇酯和聚乙二醇。甜味剂的一些具体实例包括阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，甜绣球叶粉，液体糖，果糖，葡萄糖，还原性麦芽糖浆，甘草精，木糖醇，甘氨酸，甘油，甘草酸盐，红糖，糖精，三氯蔗糖，甜菊提取物，纯化的蔗糖，纯化的蜂蜜，D-山梨糖醇，麦芽糖醇，麦芽糖和D-甘露糖醇。

另外，酸化剂的一些具体实例包括己二酸，衣康酸，柠檬酸，柠檬酸三钠，葡萄糖酸δ内酯，葡萄糖酸，葡萄糖酸钾，葡萄糖酸钠，琥珀酸，琥珀酸单钠，琥珀酸二钠，乙酸钠，酒石酸，乳酸，乳酸钠，乙酸，植酸，富马酸，苹果酸和磷酸。防腐剂的一些具体实例包括苯甲酸，苯甲酸钠，对氧苯甲酸酯，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钾，丙酸，丙酸钙，丙酸钠，野茉莉提取物(Styrax japonica extract)，茵陈蒿提取物，鱼精蛋白提取物，山梨酸化合物，脱氢乙酸钠，乳链菌肽，二氧化硫，果胶降解产物和ε-聚赖氨酸。

另外，调味剂的一些具体实例包括各种香精，香料，胡椒薄荷，薄荷脑，日本薄荷，肉桂，茴香和樟脑。

根据本发明的硬胶囊可以通过制造普通胶囊的方法来制造。作为示例，下面将描述制造明胶胶囊的情况。首先，将20至40重量份的明胶均匀地溶解于热水中，以制备由明胶的颜色衍生的浅黄色透明浸渍溶液。在该阶段，将用作增白剂的本发明的表面活性剂(和盐)加入到浸渍溶液中。调节所得浸渍溶液的粘度后，将不锈钢成型销(molding pin)浸渍在该浸渍溶液中。将销从浸渍溶液中提起取出，并立即冷却被提起的销上的浸渍溶液，使之变成具有一定厚度的凝胶，适合胶囊使用。然后，将如此获得的凝胶干燥，并切掉其不必要的部分以产生主体和盖。然后，通过将一对主体和盖装配在一起来制造胶囊。

优选根据可溶解形成水溶液的聚合物的种类选择最合适的表面活性剂或最合适的表面活性剂和盐的组合。对于HPMC而言，产生特别高的增白水平和特别优异的遮光能力的组合的一些实例包括以下的组合：聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和苹果酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和柠檬酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和琥珀酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和碳酸氢钠(小苏打)；蔗糖单月桂酸酯和苹果酸钠；蔗糖单月桂酸酯和碳酸钾；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钾；蔗糖单月桂酸酯和磷酸二氢钾；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钠；蔗糖单月桂酸酯和磷酸二氢钠；蔗糖单月桂酸酯和碳酸氢钠(小苏打)；蔗糖单月桂酸酯和柠檬酸钠；蔗糖单月桂酸酯和琥珀酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和苹果酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和琥珀酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和柠檬酸钠；蔗糖棕榈酸酯和苹果酸钠；蔗糖棕榈酸酯和琥珀酸钠；聚乙二醇4000和苹果酸钠；聚山梨醇酯80和苹果酸钠；还有奎拉雅属皂苷和琥珀酸钠。对于明胶来说，这种组合的一些例子包括以下的组合：蔗糖单月桂酸酯和聚磷酸钠；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钠；蔗糖单月桂酸酯和脱水焦磷酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和聚磷酸钠；奎拉雅属皂苷和聚磷酸钠；以及奎拉雅属皂苷和脱水焦磷酸钠。普鲁兰多糖的一些例子包括：单独使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇，以及聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和碳酸氢钠(小苏打)的组合，等等。

在上述提到的那些中，对于HPMC而言，特别优选的组合包括：聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和苹果酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和柠檬酸钠；蔗糖单月桂酸酯和苹果酸钠；蔗糖单月桂酸酯和柠檬酸钠；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钾；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钠；蔗糖单月桂酸酯和磷酸二氢钠；蔗糖单月桂酸酯和碳酸钾；蔗糖单月桂酸酯和磷酸二氢钾；蔗糖单月桂酸酯和碳酸氢钠(小苏打)；蔗糖单月桂酸酯和琥珀酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和苹果酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和琥珀酸钠；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和柠檬酸钠；蔗糖棕榈酸酯和苹果酸钠；蔗糖棕榈酸酯和琥珀酸钠；聚乙二醇4000和苹果酸钠；聚山梨醇酯80和苹果酸钠；还有奎拉雅属皂苷和琥珀酸钠。对于明胶的情况，特别优选的组合包括：蔗糖单月桂酸酯和聚磷酸钠；蔗糖单月桂酸酯和磷酸氢二钠；蔗糖单月桂酸酯和脱水焦磷酸钠；聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和聚磷酸钠；奎拉雅属皂苷和聚磷酸钠；以及奎拉雅属皂苷和脱水焦磷酸钠。对于普鲁兰多糖的情况，特别优选单独使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇。

膜的形成是通过以下步骤进行的：首先将一种特定的膜基础剂(film baseagent)溶解在适于溶解该特定的膜基础剂的热水或冷水中；然后将选择的表面活性剂和(如果需要的话)选择的盐添加到溶液中，根据特定目的任选地添加必要的添加剂，从而获得目标水溶液；然后通过加热或自然干燥进行溶液的干燥。干燥时的温度条件可能会影响增白水平。因此，期望选择适合于基础材料、表面活性剂和盐的特定组合的干燥条件。

干燥条件的一些例子包括：在烘箱中在60℃的温度下高温干燥15分钟，以及在室温下自然干燥。

本发明的有益效果

本发明提供了无需使用二氧化钛而使膜增白的技术，二氧化钛涉及可能的致癌性。取而代之的是，该技术使用了对人体无害的成分，特别是表面活性剂，或表面活性剂与盐的组合，该成分迄今为止已在医药产品和食品领域中使用。增白的程度是可调节的，范围从增白的膜仍然允许透过膜看到模糊的图像的水平到增白的遮光效果可与使用二氧化钛获得的效果相当的水平。因此，该技术可以优选地用于一般的着色目的以及用于对光不稳定的药物产品和食品的制备。

另外，通过使用本发明的成膜组合物制造的膜不会遭受其白色的去除，否则会由于摩擦该膜而导致白色去除。通过使用本发明的成膜组合物制造的膜具有优异的溶解性，能够形成长时间稳定的白色的膜。另外，如果与不同颜色的着色剂一起使用，则本发明的成膜组合物可以提供着色的不透明膜。

因此，本发明的成膜组合物如果与天然来源的着色剂例如栀子属着色剂结合使用，则可以特别地为保健食品市场提供安全且美观的彩色遮光胶囊和膜。

[附图的简要说明]

图1A示出了通过使用包含2.5重量份的苹果酸钠和2.5重量份的聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇以及100重量份的羟丙基甲基纤维素的增白剂制造的白色膜的遮光效果；以及不使用增白剂制造的膜的遮光效果。图1B示出了采用不同的Y轴比例的图1A的曲线图。

图2A示出了使用含有2.5重量份的苹果酸钠和2.5重量份的蔗糖单月桂酸酯以及100重量份的羟丙基甲基纤维素的增白剂制造的白色膜的遮光效果；以及不使用增白剂制造的膜的遮光效果。图2B示出了采用不同的Y轴比例的图1A的曲线图。

图3示出了使用含有1.25重量份的苹果酸钠和1.25重量份的聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇以及100重量份的羟丙基甲基纤维素的增白剂制造的白色膜的溶出度(dissolution rate)；以及不含增白剂的膜的溶出度。示出了每个膜在9分钟后和15分钟后测量的溶出度。

[测试实施例]

通过制备包含各种成膜聚合物和单独的表面活性剂的测试样品或制备包含各种成膜聚合物和表面活性剂以及盐的测试样品，来测试成膜过程中的增白。

在表中，各个盐和表面活性剂的数值是它们各自的重量份数，以膜基础材料的重量(干重)为100重量份表示。

通过使用以下标准通过肉眼观察来确定白色比例和白色深度。注意，术语“白色比例”是与“白色深度”无关的白色区域的比例。术语“白色深度”表示看起来白色的每个部分的白色深度。

白色比例：α＝100％至90％，β＝90％至80％，γ＝80％至70％，δ＝70％

或更低，ε＝0％

白色深度：α＝纯白色，β＝白色，γ＝半透明，δ＝暗白色，ε＝透明

通过在40℃的温度和75％的相对湿度的环境下储存6周后观察的白度水平来评估膜的稳定性。

膜通过以下方法A、B和C制造。

方法A：将常温凝胶倒在已在烤箱中于105℃加热的玻璃板上(玻璃板从105℃烤箱中取出后立即倾倒)。将凝胶与玻璃板一起立即在60℃的烘箱中干燥15分钟。

方法B：将常温凝胶倒在已在烤箱中于105℃加热的玻璃板上(注意，在将玻璃板冷却至约70℃(用辐射温度计测量温度)的时间将凝胶倒在玻璃板上)。将凝胶和玻璃板立即在60℃的烘箱中干燥15分钟。

方法C：凝胶在室内自然干燥。

[表格1]

表格1

使用HPMC2910和PEP101的实施例

在该表的测试中使用的HPMC是Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的产品。

表1示出了通过使用HPMC2910作为膜基础材料(film base material)和使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)作为表面活性剂的测试结果。

即使单独使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇，也观察到一定的增白效果，但是在盐的存在下更可能获得更大的增白效果。另外，通过方法A制造的膜具有比通过方法C制造的对应膜更深的白色。

[表2]

表2.使用HPMC2910和蔗糖单月桂酸酯的实例

表2示出了通过使用HPMC2910作为膜基础材料和蔗糖单月桂酸酯作为表面活性剂的测试结果。

单独使用蔗糖单月桂酸酯不会导致增白。在盐的存在下获得了更大的增白效果。另外，与通过方法C制造的相应膜相比，通过方法A制造的膜具有更宽的白色区域和更深的白色。

[表3]

表3.使用HPMC2910和奎拉雅属皂苷(quillaja saponin)的示例

表3显示了通过使用HPMC2910作为膜基础材料和奎拉雅属皂苷作为表面活性剂的测试结果。

奎拉雅属皂苷是天然提取物，其溶液是具有浅棕色或类似颜色的透明溶液。使用奎拉雅属皂苷可产生浅棕白色(light brownish white color)。使用2.5重量份的奎拉雅属皂苷和2.5重量份的琥珀酸二钠使该膜具有优异的白色比例和优异的白色深度。

[表4]

表4.使用HPMC2208或混合HPMC(HPMC2906+HPMC2910)连同蔗糖单月桂酸酯或PEP-101的实施例

表4显示了通过使用HPMC2208或HPMC2910和HPMC2906的混合物作为膜基础材料连同蔗糖单月桂酸酯或聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)作为表面活性剂及相应盐的测试结果。

对于两种基础材料，与通过方法C形成的相应膜相比，通过方法A形成的膜呈现出更宽的白色区域和更深的白色。

[表5]

表5使用HPMC2910和各种增白剂以及干燥方法A的实施例

表5示出了使用HPMC2910作为膜基础材料连同分别选自蔗糖棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(PLONON188P)和聚乙二醇4000(macrogol4000)作为表面活性剂的成分的测试结果。

[表6]

表6.使用HPMC2910和蔗糖单月桂酸酯或PEP101以及干燥方法B的实施例

表6示出了通过使用HPMC2910作为膜基础材料并且使用蔗糖单月桂酸酯或聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)作为表面活性剂以及使用膜形成方法B的测试结果。当通过方法B形成的膜及其相应的通过方法A形成的膜时(参见表1和表2)，方法A倾向于使膜的增白水平高于方法B。

[表7]

表7.使用HPMC2910和月桂基硫酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯的实施例

表7示出了通过使用各种HPMC作为膜基础材料和使用烷基硫酸酯盐(月桂基硫酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯)作为表面活性剂以及膜形成方法A的测试结果。

[表8]

表8.使用HPMC2208或混合HPMC(HPMC2910+HPMC2208)和蔗糖单月桂酸酯以及干燥方法B的实施例

表8示出了通过单独使用HPMC2208或使用HPMC2910和HPMC2208的混合物作为膜基础材料以及使用蔗糖单月桂酸酯作为表面活性剂以及膜形成方法B的测试结果。HPMC2910和HPMC2208的混合物、5重量份的苹果酸钠和1.25重量份的蔗糖单月桂酸酯的使用使得膜具有优异的白色比例和优异的白色深度。

[表9]

表9.使用普鲁兰多糖的实施例

表9示出了通过使用普鲁兰多糖作为膜基础材料并且使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)或蔗糖单月桂酸酯作为表面活性剂的测试结果。在这种基础剂的情况下，单独使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)且根本不加盐的实施例可允许发生增白现象。盐的使用甚至倾向于降低而不是提高增白水平。已经发现，无论是单独使用蔗糖单月桂酸酯还是与任何盐结合使用，蔗糖单月桂酸酯的使用都使增白变暗。

[表10]

表10使用明胶的实施例

表10示出了通过使用明胶作为膜基础材料，连同聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)、蔗糖单月桂酸酯或奎拉雅属皂苷作为表面活性剂进行测试的结果。在这种基础剂的情况下，观察到在根本不加盐且单独使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)或蔗糖单月桂酸酯的情况下允许发生增白现象(参见处方92和93)。蔗糖单月桂酸酯和聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(PEP101)中的任何一种与聚磷酸钠、磷酸氢二钠和脱水焦磷酸钠中的任何一种的组合都倾向于增强白度。该表还表明，使用钾盐也具有增白作用。在使用7.3重量份的奎拉雅属皂苷和5重量份的聚磷酸钠或5重量份的脱水焦磷酸钠的情况下，该膜具有优异的白色比例和优异的白色深度。

[实施例]

以下将提供本发明的一些实施例以具体描述本发明，但是以下实施例并非本发明的唯一可能形式。

实施例1：使用羟丙基甲基纤维素作为膜基础材料的示例1

通过向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入含有2.5重量份的苹果酸钠和2.5重量份的聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇的水溶液(其中羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上，然后将玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。由此形成白色膜。

实施例2：使用羟丙基甲基纤维素作为膜基础材料的示例2

通过向约20％的羟丙基甲基纤维素(HPMC2906和HPMC2910的混合HPMC)溶液中加入含有2.5重量份磷酸氢二钾和2.5重量份的蔗糖单月桂酸酯的水溶液(其中羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上，然后将玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。由此形成白色膜。

通过用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、磷酸二氢钾和碳酸氢钠代替在上述方法中添加的盐来形成类似的膜。

这些膜中的每一个在白色比例和白色深度上均获得“α”等级。

实施例3：使用普鲁兰多糖作为膜基础材料的示例

通过向约22％的普鲁兰多糖溶液中加入包含2.5重量份聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇的水溶液(其中普鲁兰多糖的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将所得溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此形成白色膜。

实施例4：使用明胶作为膜基础材料的示例

通过向约34％的明胶溶液中加入包含5重量份聚磷酸钠和5重量份的蔗糖单月桂酸酯的水溶液(其中明胶的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将得到的溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此形成白色膜。

实施例5：遮光性(膜的透射率)

对于根据实施例1的方法制造的白色膜，评估了遮光效果。

每个测试样品是一片厚度为100±10μm的膜，并且使用分光光度计测量针对波长在1100nm至190nm范围内的光的每个测试样品的透射率。测试结果证实，通过形成白色膜降低了透光率，并且白色膜具有遮光效果。

图1A和1B显示通过以下形成的膜的测量的透射率：通过向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入含有2.5重量份苹果酸钠和2.5重量份聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇的水溶液(其中羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，然后将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上，并在60℃下加热该板溶液15分钟而形成的白色膜的测量的透射率；通过将约20％羟丙基甲基纤维素溶液倒在加热到约105℃的玻璃板上并在60℃下加热玻璃板及其上的溶液15分钟而形成的膜的测量的透射率；以及除了完全不使用任何增白剂之外，通过上述制造方法制造的膜的测量的透射率。使用二氧化钛作为遮光剂的作为一般对照产品的白色膜通过以下形成：向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入包含2重量份的二氧化钛的混悬液(其中羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，然后将所得溶液倒在加热到约105℃的玻璃板上，并将该玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。

图2A和2B示出通过以下形成的膜的测量的透射率：通过向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入含有2.5重量份苹果酸钠和2.5重量份的蔗糖单月桂酸酯的水溶液(其中羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，然后将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上，并将该玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟而形成的白色膜的测量的透射率；以及除了完全不使用任何增白剂之外，通过上述制造方法制造的膜的测量的透射率。使用二氧化钛作为遮光剂的作为一般对照产品的白色膜通过以下形成：向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入包含2重量份的二氧化钛的混悬液(羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，然后将所得溶液倒在加热到约105℃的玻璃板上，并将该玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。

实施例6：膜的溶解度

通过向约20％的羟丙基甲基纤维素溶液中加入含有1.25重量份苹果酸钠和1.25重量份的聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇的水溶液(羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上，然后将玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。由此形成白色膜。评估了白色膜在水中的溶解度。每个测试样品是一块厚度为100±10μm的膜，并且采用的测试方法是从日本药典指定的溶解度测试方法中选择的桨式方法。在以下条件下评估羟丙基甲基纤维素的溶解度。

测试溶液：去离子水，测试溶液量：400mL，

测试溶液温度：37±0.5℃

桨转速：50rpm

测试结果证实，在溶解度测试开始之后，溶出度得到了改善(参见图3A和3B)。

实施例7：膜的着色性

通过向约20％的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910和HPMC2208的混合物)溶液中加入含有1.25重量份苹果酸钠、5重量份的蔗糖单月桂酸酯和1重量份的黄色5号(Yellow No.5)的水溶液(羟丙基甲基纤维素的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将所得溶液倒在加热至约105℃的玻璃板上(注意，在将玻璃板冷却至70℃(通过使用辐射温度计测量温度)时，将溶液倒入玻璃板上)，将玻璃板及其上的溶液在60℃加热15分钟。由此制造的是有色膜。通过向约34％的明胶溶液中加入包含5重量份聚磷酸钠、5重量份的蔗糖单月桂酸酯和1重量份的栀子属红色着色剂的水溶液(明胶的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将得到的溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此制造的是有色膜。通过向约34％的明胶溶液中加入包含5重量份聚磷酸钠、5重量份的蔗糖单月桂酸酯和1重量份的栀子属蓝色着色剂的水溶液(明胶的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将得到的溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此制造的是有色膜。通过向约34％的明胶溶液中加入包含5重量份聚磷酸钠、5重量份的蔗糖单月桂酸酯和1重量份的绿色着色剂(栀子属蓝色着色剂和红花着色剂的混合着色剂)的水溶液(明胶的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将得到的溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此制造的是有色膜。

另外，通过在约22％的普鲁兰多糖溶液中添加含有2.5重量份聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和1重量份的栀子属红色着色剂的水溶液(普鲁兰多糖的量为100重量份)，来制备成膜水溶液。将得到的溶液倾倒在施加有脱模剂的玻璃板上并加热至约60℃，然后在室温下干燥。由此制造的是有色膜。所有测试结果均证实在上述每种情况下均制造了不透明的有色膜。

[工业实用性]

本发明的成膜组合物含有溶解于水中的聚合物和单独包含表面活性剂的增白剂或包含表面活性剂和盐的组合的增白剂，可以通过表面活性剂使所得膜变白和不透明，而无需使用二氧化钛，二氧化钛已经被报道了具有致癌性。因此，可以赋予本发明的膜以遮光性。成膜组合物具有优异的溶解性。即使擦拭膜，膜的白色也无法去除。因此形成的白色膜在长时间内稳定。当与着色剂一起使用时，本发明的成膜组合物可以提供不透明的有色膜。因此，本发明的膜非常有用，特别是作为用于容纳诸如人类和动物的药物，农药，化妆品和保健食品的内容物的胶囊的材料。该膜还可非常有利地用作片剂和颗粒剂的包衣材料，可食用的膜以及食品的油墨。