用于将药剂无创地持续递送至眼部的液体储库

摘要

本发明实施方案提供了用于通过无创液体储库治疗或预防眼部病症或疾病的组合物、方法和药盒。在至少一个实施方案中，该液体储库能够将至少一种药剂缓释递送至眼部并持续数天或数周。

说明书

相关申请

本申请要求2018年5月1日提交的美国临时申请第62/665,367号的优先权，其为所有目的整体援引加入本文。

技术领域

本发明实施方案提供了用于治疗眼部病症或疾病(malady)的组合物和方法。

背景技术

仍然需要将药剂无创地持续递送至眼的组织和液体部分，例如结膜、角膜或房水。

发明概述

本发明实施方案提供了通过无创液体储库治疗或预防眼部疾病(ailment)的组合物和方法，所述液体储库能够将至少一种药剂递送至眼部并持续数天或数周。该液体储库是生物相容性的并且适应眼的形状，形成覆盖眼的外部组织(例如结膜、角膜表面)的薄膜或扁平泡，并且耐流泪(例如泪液)；尽管该膜保持在适当位置数天或一周以上，但其在初次滴注后不损害视力；并且滴注至少部分地是由该液体储库的黏度来介导的；该储库制剂可用于将一种或多种药剂递送至眼的多个部位，在单次给药后数天内(或在一些情况下3周内)可在所述部位检测到该药剂。值得注意的是，尽管该液体储库保留在眼的外部，但可将一种或多种药剂递送至眼内部的眼部组织(例如角膜)和液体(例如房水)中并持续至少一整天、至少3天、并且在一些实施方案中至少7天。这样，与目前的商业眼用制剂需要的每日多次剂量明显不同，本发明实施方案使包含至少一种药剂的单次剂量液体储库的有效间歇给药(例如每天一次、每3天或更长时间一次)成为可能。

与目前的水基(aqueous-based)滴眼剂相比，本文所述的液体储库以更稳定的释放速率(即减少的“尖峰”)、更少的副作用和/或更优异的功效提供了一种或多种药剂的持续释放。在一些实施方案中，基于与目前的水基滴眼剂的比较，从该液体储库释放的药剂的连续水平在低于先前认为实现临床益处所需的药剂的C

附图简述

图1示出了在给药包含0.1％地塞米松的目前的商业滴眼剂后前房中地塞米松的量。

图2示出了在滴注包含地塞米松的本发明实施方案的液体储库的实例后兔眼的前房中地塞米松的平均量。x轴，天；y轴，地塞米松ng/mL。

图3示出了在给药单个50μL醋酸维生素E储库后第1天、第4天、第7天和第12天从兔眼收集的泪液样品中醋酸维生素E的平均量。在同一时间进程内，在房水样品中未观察到醋酸维生素E。x轴，天；y轴，醋酸维生素E ng/mL。

图4是示出了5mg地塞米松粉末(▲)、

图5是示出了从置于200mL盐水(100mL交换)的液体储库制剂(10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

图6是示出了在滴注含地塞米松的液体储库后数天中在眼的前房中检测到的地塞米松的量的示意图。x轴，天；y轴，地塞米松ng/mL(平均数)。

图7是示出了从置于100gm水中的液体储库制剂(10％的泼尼松龙以及90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶

图8是示出了从置于100gm水中的液体储库制剂(10％的泼尼松龙以及90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶

图9是示出了从含有氯替泼诺的液体储库制剂(10％的氯替泼诺以及90％的重量比为约80∶20的醋酸生育酚∶

图10是示出了单次滴注15％(◆)或20％(■)的含莫西沙星的液体储库后数天兔泪液中莫西沙星的量的示意图。x轴，天；y轴，莫西沙星μg/mL(平均数，n＝6)。

图11是示出了单次滴注15％(◆)或20％(■)的含莫西沙星的液体储库后数天中在眼的前房中检测到的莫西沙星的量的示意图。x轴，天；y轴，莫西沙星ng/mL(平均数，n＝6)。

图12是示出了从含环丙沙星的液体储库制剂(15％的环丙沙星以及85％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

图13是示出了从含环丙沙星的液体储库制剂(15％的环丙沙星以及85％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

图14是示出了从含加替沙星的液体储库制剂(10％的环丙沙星以及90％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

图15是示出了在单滴市售产品(0.005％

图16是示出了滴注在90％的80∶20醋酸生育酚∶

图17是示出了从在90∶10醋酸生育酚∶

发明详述

应理解本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂等，并且因此可变化。本文所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。

出于描述和公开例如此类出版物中所述的方法的目的，所提及的所有专利和其它出版物援引加入本文，所述出版物可与本发明结合使用，但不提供与本文叙述的不一致的术语定义。提供这些出版物仅为其在本申请的提交日期之前的公开。在此方面，任何内容不应被解释为承认发明人由于在先发明或任何其它原因而无权早于此类公开。所有关于这些文件的日期的声明或其内容的叙述基于申请人可获得的信息，并且不构成任何对这些文件的日期或内容的正确性的承认。

除非上下文另外明确指出，本文和权利要求中所使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代。在整个说明书中，除非另外指出，“包括”、“包含”和“含有”被包含性地而非排他性地使用，使得所述整数或整数的组可包括一个或多个其它未叙述的整数或整数的组。术语“或”是包含性的，除非通过例如“任一”修饰。因此，除非上下文另外指出，单词“或”意为特定列表的任一成员，并且还包括该列表的成员的任何组合。除在操作实例中或另有说明外，除非上下文另外规定，应将本文中所使用的表示成分的数量或反应条件的所有数字理解为在所有情况下通过术语“约”修饰，其通常允许±1的变化。通常，除非上下文另外指出或阐明，表示为“％”的量或水平基于重量(即wt％或wt/wt)。

提供标题仅为方便而不被解释为以任何方式限制本发明。除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围(其仅通过权利要求书来限定)。为了能够更容易地理解本公开，首先限定了某些术语。在整个详细描述中阐述了额外的限定。

需要将药物递送至眼上、眼内或眼结膜处的眼用制剂。目前可用于眼科的制剂包括水溶液剂、水性混悬剂、软膏剂和插入剂(insert)。然而，在目前的滴眼剂制剂中，跨角膜输运(即药物渗透至眼中)不是有效的过程，因为估计有十分之一的剂量渗透至眼中。而且，目前的市售滴眼剂不能在长时间段内(例如数天内)提供持续释放。因此，可有效地将药剂递送至眼前部的组织和液体中的局部制剂显然代表了本领域中长期存在但未被满足的需求。

更具体而言，目前市售的眼用溶液剂是水基的，并且以滴眼剂的形式置于眼中。目前的商业溶液剂通常需要每天滴注数次。商业眼用水性滴眼剂需要对pH、缓冲容量、黏度和渗透性(渗透压)的仔细控制；特别是避免施加时的刺痛(其导致患者不依从)。目前的市售眼用悬浮剂也是水性制剂，但含有固体颗粒，并且通常比溶液剂产生稍长的效果，但仍然需要每天给药。将颗粒大小保持为最小以防止对眼部的刺激，但目前的水性混悬剂是有缺点的，因为难以避免足够大而对眼产生刺激的颗粒；并且这些混悬剂通常会在滴注后的长时间内使视力模糊。目前的眼用软膏剂相对难以施加并且可能在眼中分布不均匀。与溶液剂或混悬剂相比，软膏剂保持更长的与眼的接触时间，产生相对较长时间(但通常以小时而非天为单位测量的时间段)的治疗效果。多数软膏剂由于其保持黏性并且不易被泪液除去而倾向于使患者的视力模糊，这是主要缺点：软膏剂在患者的眼上留下膜，该膜至少在一段时间内损害患者的视力。因此，通常在晚上使用软膏剂，作为白天使用的滴眼剂的辅助疗法。

眼用溶液剂通常不损害或干扰视力(尽管初次滴注可能产生短暂的视力模糊)，但无论使用目前的溶液剂、混悬剂或软膏剂，患者都必须放弃隐形眼镜和眼妆，并且这些因素也促使患者不依从给药方案。

除以上讨论的考虑因素外，眼用产品还必须保持无菌以防止眼部微生物污染。无论目前的眼用治疗剂被配制成溶液剂、混悬剂或软膏剂，多数目前的制剂通过滴管或试管给药，必须小心使用以免滴管或试管的尖端接触眼睑或任何其它可污染分配器的表面。滴管、溶液剂、混悬剂或试管的尖端或盖的污染可导致严重的眼部感染。因此，FDA AdvisoryReview Panel on OTC Ophthalmic Drug Products(1979)确定了用于直接与眼接触的制剂中的防腐剂和浓度。然而，这些防腐剂中的许多与活性剂或塑料反应，或增加了滴眼剂制剂的刺激性。

与目前市售的眼用制剂相反，本发明实施方案提供了在眼上形成膜的液体储库，该膜不会被眨眼破坏并且不损害视力(除给药时短暂地损害)。本发明实施方案提供了可释放一种或多种药剂的缓释液体储库，使得能够持续至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时、至少约60小时、至少约72小时、至少约7天、至少约14天或至少约21天(包括它们之间的区间)检测到这些药剂。出乎意料并且确实引人注目的是，活性剂保持以足够高的浓度存在，从而在递送过程中具有治疗效果。如本文实施例中所示，仅在单次施加液体储库后，持续至少7天在泪液膜中检测到药剂，并且液体储库很可能以至少同样长的时间释放药物。此外，不受理论的束缚，因为本发明的储库将活性剂递送至眼部组织，因此一些眼部组织可成为随后从中释放药物的贮藏库(repository)，从而延长了释放或治疗益处。此外，该液体储库具有避免流出的物理粘稠度(与目前的水性滴眼剂相比)并且允许患者佩戴隐形眼镜和眼部化妆品。

本发明实施方案还有利地提供了从一次性分配器的滴注，使得制剂中不需要防腐剂；因为本发明的液体储库提供了至少3天的持续释放和治疗益处，因此可在单次给药分配器中提供该液体储库，所述单次给药分配器由于患者(或医疗保健提供者)可将其所有注意力集中在将制剂分配至眼中而无需转移注意力以避免与分配器尖端的所有接触而易于使用。因此，至少一个实施方案提供了包含本文所述的缓释液体储库的一次性分配器，其中分配器被配置为将液体储库的单次剂量/剂型递送至眼中。

此外，许多药剂的氧敏感性导致不稳定性。由于此原因，目前的滴眼剂通常包含防腐剂(例如硫酸氢钠)以增加此类活性剂的稳定性。本文所述的缓释液体储库能够持续至少约24小时、更优选至少约48小时、更优选至少约72小时以治疗水平释放活性剂，即使该储库暴露于空气暴露中的氧气以及眼中液体的持续清洗中。出乎意料的是，活性剂在递送过程中例如持续至少3天保持稳定。不受理论的束缚，这很可能是由于生育酚或生育三烯酚赋形剂的抗氧化性质，在本发明实施方案中它们不会因一种或多种眼部成膜赋形剂的存在而被过度稀释或减少。因此，在至少一个实施方案中，该缓释液体储库包含生育酚或生育三烯酚与在水溶液中具有低溶解度的眼部成膜赋形剂的具有生物相容性和可生物降解的混合物。

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含：约60％-90％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)和约10％-40％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(decanoyl/octanoyl glycerides))。在至少一个实施方案中，液体成膜赋形剂调控(例如增加或减少)液体储库的黏性。在至少一个实施方案中，液体储库包含约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或约90％(wt％)(包括端值)或它们之间任何区间的生育酚；并且包含约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或约40％(wt％)(包括端值)或它们之间任何区间的眼部成膜赋形剂。在一个实施方案中，液体储库包含以下、由以下组成或者基本上由以下组成：(a)10％-15％的地塞米松；以及(b)85％-90％(wt％)的重量比为约90∶10至约60∶40的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

关于黏度，该特征描述了在流体中运动的分子之间表现出的抗变形性，或在施加应力时抵抗流体流动的内部摩擦形式。溶液的黏度通常以泊(P)、厘泊(cP)或毫帕秒(mPas)表示。例如，在20℃下水具有1.00mPa·s或1.00cP的黏度，而机油(SAE 40)则具有319mPa·s的黏度。许多流体在加热时表现出较小的黏度：例如，在25℃下水具有0.890mPa·s的黏度。参见例如Elert，Physics Hypertextbook(1998-2017)。通常，目前的水基滴眼剂溶液具有25cP-50cP范围的黏度(在20℃下)；并且这些眼用溶液剂中的一些可包含添加的增粘剂以增加黏度，并且可能使溶液能够在眼中保持更长的时间。为增加目前的滴眼剂中的黏度而添加的典型化合物可以以多种等级(例如15cP、100cP等)获得，并且包括甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。在优选的实施方案中，本文所述的液体储库中不包含这些增黏化合物。

在一个实施方案中，本发明的缓释液体储库由生育酚醋酸酯、

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含以下、由以下组成或者基本上由以下组成：生育酚和眼部成膜赋形剂。本文所使用的“生育酚”包括生育酚、生育三烯酚、它们的酯以及它们的混合物。生育酚通常被称为“维生素E”。生育酚和生育三烯酚含有色原烷醇环和十六个碳的疏水侧链。根据色原烷醇环甲基化的模式，这些化合物以各带有饱和侧链的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或者各带有在侧链中包含3个双键的侧链的α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的形式存在。生育酚和生育三烯酚可从多种植物来源(例如棕榈油)中提取。参见例如WO2014100327；Lee等，Methods forefficient analysis of tocopherols,tocotrienols&their metabolites in animalsamples with HPLC-EC,J.Food Drug Anal.1-12(2017)。本发明实施方案的生育酚成分在储库中保持为液体形式，并且在与水或水性体液(例如泪液)接触时不发生相转变而成为固体、晶体或液晶形式。生育酚是高度黏性液体，并且它们在与温度和流速有关的不同条件下流动的能力是生育酚的基本特性。本文中可使用术语“生育酚”来表示如本文所提供的并且适合如本文所述使用的任何液体生育酚或生育三烯酚以及它们的衍生物。

在至少一个实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯(也称为醋酸生育酚、醋酸维生素E或“EA”)，即生育酚和醋酸的酯。更具体而言，生育酚醋酸酯的IUPAC名称为“[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]苯并二氢吡喃-6-基]乙酸酯”(CAS Reg.号58-95-7)，其在水溶液中具有低溶解度(在17℃下具有<0.1g/100mL的水溶性)、6.31Pa·s-6.59Pa·s(20℃)的黏度、以及1.496n20/D的折射率。相比之下，人泪液的平均折射率值约为1.33698。Craig等人，Refractive index&osmolality of human tears，72(10)Optom.Vis.Sci.718-24(1995)。在一个实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯。在至少一个实施方案中，液体储库包含60％-90％(包括端值)的任何量，例如60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％(wt％)的生育酚醋酸酯。

除生育酚外，本文所述的缓释液体储库包含额外的眼部成膜赋形剂，其一般而言是生物相容的并且在人眼中使用安全的赋形剂，在水溶液中具有低溶解度，不损害视力(例如至少在与生育酚组合时具有合适的折射率)，并且对眼中的生育酚稳定性或药剂从液体储库中的释放均无不利影响。应理解，尽管生育酚通常能够在眼中形成膜并且提供持续释放，但生育酚对于在本文所述的液体储库中的实际使用而言过于粘稠；眼部成膜赋形剂改善了本文所述的液体储库的铺展性或促进其施加。通常，眼部成膜赋形剂使生育酚的黏性降低。换句话说，与生育酚(例如生育酚醋酸酯)作为液体储库的唯一成分相比，额外的眼部成膜成分提供了具有相对较低的粘性、胶粘性或黏性的液体储库。该眼部成膜赋形剂有助于快速和平滑地覆盖角膜，并且还改变了生育酚成分(例如生育酚醋酸酯)的黏度。然而应指出的是，包含过多成膜剂导致膜储库不足，并且增加了从眼冲洗出的活性剂。

一般而言，可调节生育酚∶成膜赋形剂的比例(例如重量比)以调控(例如增加或减少)液体储库的持续释放曲线。例如，减少成膜赋形剂的量通常增加液体储库停留在眼中并递送活性剂的时间，即增加持续释放曲线。替代地或额外地，根据适应症，可通过增加液体储库中活性剂的量来延长持续释放曲线。此外，根据适应症，可增加活性剂的浓度以增加通过液体储库递送到眼的前部(例如角膜)的活性剂的量。

已通过艰苦和详细的实验确定了具体的眼部成膜赋形剂的使用以及本文所述的缓释液体储库中包含的每种额外的眼部成膜剂的量，以提供具有在角膜上以足够的生育酚提供非粘性的、几乎即时的涂层所需要的所需特征和量的赋形剂类型，从而提供药剂从液体储库中的持续释放。眼部成膜赋形剂所需的有益特征包括在眼中使用的安全性、长时间内的化学和物理稳定性、与其它制剂成分的化学相容性、在制剂中的溶解度、增强药物活性成分的持续释放的能力、惰性、以及发挥期望的作用后从液体储库中扩散出来。

考虑或评价了用于包含在本发明实施方案的液体储库中的许多潜在的成膜赋形剂，包括蓖麻油、玉米油、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、水、Dermol酯(例如异壬酸异壬酯)、BENZOFLEX

在至少一个实施方案中，眼部成膜赋形剂为甘油三酯的混合物。在至少一个实施方案中，眼部成膜赋形剂是一种或多种中链甘油三酯(MCT)。例如，混合的癸酸甘油酯和辛酸甘油酯(例如CAS号73398-61-5)包含>95％的饱和脂肪酸链，并且是透明、无色或淡黄色液体，在水中不混溶，几乎无气味且无味道，比重为0.94-0.96(20℃)，折射率为1.440n20D-1.452n20D(20℃)，且黏度范围为24mPa s-33mPa s(20℃)(100℃下为14.9cSt)。MCT的同义词包括辛癸酸甘油酯、混合的癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、oleumneutrale、Bergabest、

在示例性实施方案中，当与生育酚组合时，

因此，在一个实施方案中，成膜赋形剂是在水或水溶液中不混溶的或具有低溶解度。在一个实施方案中，成膜赋形剂具有27mPa·s-33mPa·s(20℃)(包括端值)的黏度，例如约27mPa·s、28mPa·s、29mPa·s、30mPa·s、31mPa·s、32mPa·s或约33mPa·s(20℃)，包括它们之间的区间。在一个实施方案中，成膜赋形剂具有1.448n20D-1.451n20D的折射率，例如约1.448n20D、1.449n20D、1.450n20D或约1.451n20D或它们之间的区间。在一个实施方案中，成膜赋形剂包含辛癸酸甘油酯，由辛癸酸甘油酯组成，或基本上由辛癸酸甘油酯组成。在一个实施方案中，辛癸酸甘油酯赋形剂为

当缺少药剂时(即，在将药剂装载至储库中前)，液体储库也可被称为空白、对照、制剂的赋形剂成分、可生物降解的赋形剂、赋形剂混合物、载体等。液体储库在体外和体内的生理条件下均保持液态，并且在置于眼中后不聚合或变为固体。该液体储库可装载高度浓缩的活性剂，但仍然保持液态、安全和有效，同时减少了通常与传统滴眼剂制剂中给药的活性剂相关的副作用。装载是指将至少一种活性剂分散、溶解、混合、悬浮或以其它方式掺入液体储库中的任何手段。液体通常是指流体，但也包括分散在液体中的固体的悬浮液(分散体、悬浮液、胶体混合物)，以及溶解在液体中或以其它方式一起存在于液体内的气体，其中保持了液体的流动性。本发明实施方案的液体储库在置于眼中之前和之后保留了其流体性质(即不固化)，并且随时间进行生物降解而保持流动。在至少一个实施方案中，液体储库不含药剂，并且当滴入眼中时提供可用于多种疾病(包括炎症)或眼部保护的液体“绷带”或眼用贴布(eye band aid)。

在至少一个实施方案中，液体储库的单次给药，例如滴注约20μm

许多药剂适合于从本文所述的液体储库中持续释放。此类药剂在水或水溶液中可能具有低溶解度。在一些实施方案中，活性剂在液体储库中的稳定性与活性剂在目前的水基滴眼剂制剂中的稳定性相比更稳定。

应注意的是，不受理论的束缚，似乎液体储库将活性剂递送至眼部组织的效率使得一些组织能够在储库膜消散后保留药剂，从而延长在液体储库消散后从此类组织的释放或对此类组织的益处。

涉及“药剂”、“药物活性的”、“药物的”、“药”、“药物”、“活性剂”、“活性药物”、“生物药剂”或“治疗剂”等在一般意义上是指在医学和科学领域有用的物质，包括例如药物、生物制剂、诊断剂(例如染料或造影剂)或者用于治疗、预防、诊断或研究目的的其它物质。示例性药剂包括生物制剂(例如胰岛素)、化学治疗剂、小分子、抗原、干扰素、多克隆或单克隆抗体、麻醉剂、干扰RNA、基因载体、造影剂或它们的任何组合。涉及一般或特定的药剂或药物包括药学上可接受的类似物、衍生物和它们的盐。例如，涉及酮替芬包括富马酸酮替芬。例如，在美国专利第9,011,915号中提供了本文所述的液体储库中可包含的活性剂。

“非活性的”物质通常是指本领域中众所周知的载体、赋形剂、稀释剂等，尽管此类物质可具有有益的功能，例如使药剂稳定。

通常，将药剂给药于眼以具有相对局部的作用，例如缩瞳、散瞳和麻醉，或在治疗青光眼中降低眼压(IOP)。不受理论的束缚，因为本文所述的液体储库制剂将活性剂递送至眼部组织，因此在一些情况下在该储库在泪液膜中不再可见后该眼部组织保留了活性剂，进一步提供了活性剂的持续释放。

在至少一个实施方案中，以在眼的前部提供眼部疾病的治疗或预防(例如预防性治疗)的方式将活性剂递送至眼。在一些实施方案中，眼的前部为眼的表面。在一些实施方案中，眼的前部包括眼的前部的眼部组织和流体，包括房水、角膜、结膜和虹膜/睫状体。关于眼的表面，本发明实施方案提供了与眼的表面相关的疾病(包括结膜炎、过敏、急性干眼、干眼、刺激或感染)的治疗或预防。在一些实施方案中，活性剂从本文提供的缓释液体储库的递送是间歇性的，例如，每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天一次，每2周一次或每3周一次。

在一个实施方案中，以在眼的前部(前)提供眼部疾病的治疗或预防(例如预防性治疗)，同时任选地同时治疗或预防眼的后部(后)的眼部疾病的方式将活性剂递送至眼。

在至少一个实施方案中，一次施加缓释液体储库将活性剂递送至眼的前部并持续至少3天。在至少一个实施方案中，一次施加缓释液体储库将活性剂递送至眼的前部并持续至少7天。在至少一个实施方案中，一次施加缓释液体储库将活性剂递送至眼的前部并持续至少14天。

在另一方面，提供了处理与眼的前部相关或影响眼的前部的临床病症的方法，包括间歇性给药(例如每3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天一次，每2周一次或每3周一次)单次剂量的本文所述的含药物的液体储库，其中所述剂量为约20μL至约70μL(包括端值并且包括它们之间的量)。应理解，涉及间歇给药方案反映了长时间内的治疗剂量，使得每3天或更长时间给药一次意味着持续释放已提供了治疗效果，从而未指示更频繁的给药。

在一个实施方案中，临床病症为炎症。在一实施方案中，临床病症为过敏。在一个实施方案中，临床病症为感染。在一个实施方案中，临床病症为眼内压或青光眼。在一个实施方案中，临床病症为葡萄膜炎。然而，应理解这些适应症可能不是相互排斥的；例如，感染通常与炎症相关。类似地，通常给药抗感染剂(例如环孢菌素)以减少炎症。因此，至少一个实施方案提供了用于预防感染和炎症(例如睑缘炎或炎性睑板腺疾病)的液体储库制剂。

本实施方案的另一方面提供了治疗眼部疾病或病状的方法，所述眼部疾病或病状例如感染、角膜擦伤或对眼表面的其它创伤、睑缘炎、炎性睑板腺疾病、睑板腺功能障碍、过敏性结膜炎、慢性结膜炎、干燥综合征、干眼(干燥性角膜结膜炎)、水液缺乏型干眼(aqueous-deficient dry eye)、黏蛋白缺乏性干眼(mucin-deficient dry eye)(点状上皮性角膜炎(punctate epithelial keratitis))、巩膜外层炎(episcleritis)、角膜炎(角膜溃疡)、翼状胬肉(pterigia)、Stevens-Johnson综合征、眼瘢痕性类天疱疮(ocularcitatrical pemphigoid)/黏膜类天疱疮、不规则角膜病症(irregular corneacondition)或其它表面异常、上皮病变(epitheliopathy)、神经营养性角膜(neurotrophiccornea)、角膜营养不良例如Fuch氏营养不良、角膜的周围或边缘变性、结膜松弛症、青光眼、结膜变性例如结膜黄斑、睑裂斑炎(pingueculitis)、或者已进行屈光性角膜切削术的患者中角膜上皮缺损的上皮再形成。

在一些实施方案中，缓释液体储库包含作为药剂的生物活性剂或治疗剂。生物活性剂或治疗剂可具有一种以上活性或益处，因此以下实施方案不是互相排斥的。例如，抗炎类固醇也可具有血管形成抑制活性。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗炎剂。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗过敏剂。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗感染剂。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗青光眼疗法。

在另一实施方案中，缓释液体储库含有两种或更多种活性剂，其中根据其保持与角膜联合或穿过角膜的能力选择每种活性剂，使得一种活性剂停留在角膜上或处于角膜中并且另一活性剂渗透至眼的内部。在一个实施方案中，液体储库包含两种或更多种具有相似的渗透眼的能力的活性剂。

至少一个实施方案提供了释放抗过敏疗法(例如抗组胺剂或肥大细胞稳定剂)的液体储库。用于治疗过敏/眼痒的示例性抗过敏剂包括例如酮替芬、富马酸酮替芬、lodoxamine、氮卓斯汀、奥洛他定或依匹斯汀或它们的组合。

因此，一个具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和酮替芬的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和lodoxamine的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和氮卓斯汀的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和奥洛他定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

又一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和依匹斯汀的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

至少一个实施方案提供了释放抗青光眼疗法的液体储库。抗青光眼活性剂包括流入制止/抑制剂(inflow-suppressing/inhibiting agent)，例如β受体阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、左布洛诺尔等)；局部碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺、布林佐胺)；拟交感神经药(例如肾上腺素、地匹福林、可乐定、阿可乐定、溴莫尼定)；促流出剂，包括拟副交感神经药(parasympathomimetic)(例如胆碱能激动剂，例如匹鲁卡品)；以及前列腺素类似物和相关化合物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮或他氟前列素)。可单独或组合使用不同药剂(包括例如比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、溴莫尼定、倍他洛尔、左布洛诺尔、美替洛尔或噻吗洛尔)来降低眼压。

因此，一个具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和噻吗洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和倍他洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和卡替洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和左布洛诺尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和多佐胺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和布林佐胺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和肾上腺素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和地匹福林的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和可乐定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和阿可乐定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和溴莫尼定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和匹鲁卡品的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和拉坦前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和曲伏前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和比马前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和乌诺前列酮的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和他氟前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

至少一个实施方案提供了释放抗炎疗法(例如非甾体抗炎药(NSAID)或甾体抗炎药例如皮质类固醇)的缓释液体储库。本文所述的实施方案支持液体储库在使用抗炎药的广泛临床适应症中的用途。例如，尽管经常使用真正的抗组胺剂作为抗过敏滴眼剂，但抗炎药(包括例如氯替泼诺)也可用于减轻过敏。例如，皮质类固醇用于治疗过敏性结膜炎。实际上，本文所述的包含抗炎药物的缓释液体储库制剂可在许多不同的临床适应症中找到临床应用，例如治疗或预防(a)结膜炎；(b)干眼；(c)与眼部外科手术(包括但不限于白内障手术和玻璃体切除术)相关的炎症；(d)过敏；(e)眼痒；(f)葡萄膜炎；(g)睑缘炎或(h)炎症性睑板腺疾病。

因此，至少一个实施方案提供了治疗眼部炎症的方法，所述方法包括将缓释液体储库滴注至有此需要的患者的眼中，所述缓释液体储库包含以下、由以下组成或者基本上由以下组成：抗炎剂、生育酚和MCT(辛癸酸甘油酯)。在一些实施方案中，抗炎剂为皮质类固醇，生育酚为生育酚醋酸酯，并且MCT为

至少一个实施方案提供了治疗眼部感染的方法，所述方法包括将缓释液体储库滴注至有此需要的患者的眼中，所述缓释液体储库包含以下、由以下组成或者基本上由以下组成：抗感染剂、生育酚和MCT(辛癸酸甘油酯)。在一些实施方案中，抗感染剂为喹诺酮抗生素，生育酚为生育酚醋酸酯，并且MCT为

在至少一个实施方案中，液体储库包含抗皮质类固醇抗炎剂，例如地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氯替泼诺、曲安西龙(triamcinolone)或氟米龙或它们的组合。其它抗炎剂是本领域已知的。

因此，一个具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和地塞米松的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和泼尼松龙的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和泼尼松的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和氯替泼诺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

因此，具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和氟米龙的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

如上所述，通常给药抗感染剂(例如环孢菌素)以减轻炎症。因此，在至少一个实施方案中，液体储库包含环孢菌素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在至少一个实施方案中，液体储库包含非甾体抗炎剂(NSAID)，例如酮咯酸、奈帕芬胺、溴芬酸或双氯芬酸或它们的组合。

因此，在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和酮咯酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和奈帕芬胺。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在另一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和溴芬酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在又一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和双氯芬酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

至少一个实施方案提供了用于持续释放抗感染剂的液体储库，所述抗感染剂可用于治疗或预防局部眼部感染或眼内感染。在至少一个实施方案中，液体储库包含抗感染剂，例如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素或氯霉素或它们的组合。

因此，在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和莫西沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和10％-35％(wt％)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜剂和加替沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和10％-35％(wt％)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和左氧氟沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)(包括端值)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和约10％-约35％(wt％)(包括端值)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和环丙沙星。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在另一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和庆大霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和妥布霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

在又一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和氯霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂例如脂肪酸酯(例如辛癸酸甘油酯(例如

至少一个实施方案提供了用于预防感染和炎症(例如囊样黄斑水肿(CME)或葡萄膜炎(两者均可能与白内障手术相关)、睑缘炎和炎性睑板腺疾病)的液体储库制剂。

关于葡萄膜炎，葡萄膜(uvea)是眼的中间层，其除虹膜、睫状体和脉络膜外还含有眼部的许多血管。葡萄膜炎是该组织的潜在致盲性炎症，其通过导致晶状体、视网膜、视神经和玻璃体的问题而破坏视力。葡萄膜炎可为前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，并且通常用类固醇治疗以减轻炎症。将口服皮质类固醇(泼尼松)与手术植入的缓释皮质类固醇(0.59mg氟轻松玻璃体内植入物)进行比较的研究揭示，尽管这两种治疗均减轻眼中的炎症，但皮质类固醇植入物产生更多的眼部问题，例如白内障、异常高的眼压(IOP≥21mmHg)和青光眼性视神经损害。实质上，69％的分配了植入物的患者需要IOP降低治疗，而全身治疗组为26％；二者具有至少40mmHg的IOP峰值的比例分别为15％和3％；发生青光眼视神经损害的比例分别为23％和6％；并且需要手术干预的比例分别为32％和5％。重要的是，研究推断目前的滴眼剂疗法无法控制大部分植入患者的IOP升高。Friedman等，Riskof elevated intraocular pressure and glaucoma in patients with uveitis；results of the Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial,120(8)Ophthalmol.1571-79(2013)。

关于白内障，其特征在于发生晶状体浑浊，白内障是全世界导致失明的主要原因。由于白内障手术的不良后遗症包括CME和葡萄膜炎，因此白内障外科医师通常规定甾体类和非甾体类抗炎滴眼剂的预防性给药。预防中包括非甾体类抗炎药以避免长期、大剂量暴露于皮质类固醇，如前所述皮质类固醇可导致眼压升高和青光眼。规定了该组合还使前部组织和后部组织暴露于预防。然而，目前的皮质类固醇抗炎剂的滴眼剂制剂至少暂时升高IOP，并且在一些患者中，IOP可能保持高于正常水平。

与上述IOP后遗症相反，本文提供的载有地塞米松的液体储库未引起临床上显著升高的IOP。考虑到目前的升高IOP的甾体类滴眼剂仅包含0.1％(wt)的皮质类固醇，而与之相比，本文所述的实施方案可包含10％-15％(wt％)的皮质类固醇(例如地塞米松)，该结果是令人惊讶的。

在一个实施方案中，缓释液体储库由约10％的地塞米松、约15％的地塞米松或10％-15％(例如约10％、11％、12％、13％、14％或约15％(wt％)或它们之间的任何区间)的地塞米松以及余量的液体混合物组成，所述液体混合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：约70％-约80％(例如约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％或约80％(％wt)或它们之间的区间)的生育酚和20％-30％(例如约20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(％wt)或它们之间的区间)的成膜赋形剂。在一个具体实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯，并且成膜赋形剂为

在一个实施方案中，缓释液体储库由约15％的地塞米松、约20％的地塞米松或15％-20％(例如约15％、16％、17％、18％、19％或约20％(wt％)或它们之间的任何区间)的地塞米松以及余量的液体混合物组成，所述液体混合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：约70％-约80％(例如约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％或约80％(％wt)或它们之间的区间)的生育酚和20％-30％(例如约20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(％wt)或它们之间的区间)的成膜赋形剂。在一个具体实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯，并且成膜赋形剂为MCT或

进一步地，关于成膜赋形剂，

并非所有的赋形剂都是用于本文所述实施方案的合适的成膜剂。例如，尽管胆固醇(CAS#57-88-5)具有1.53n 20D的折射率、在水中低的溶解度，并且被用作非离子乳化剂，且尽管在治疗干眼中的制剂中与环糊精或凡士林一起包含胆固醇，但发现胆固醇不适合用于本文所述的基于生育酚的液体储库。

进一步地，关于生育酚，α-生育酚：折射率(RI)1.503-1.507；几乎不溶于水；密度0.947g/cm

在至少一个实施方案中，液体储库不包含药剂(即，其包含生育酚和成膜赋形剂，由生育酚和成膜赋形剂组成，或者基本上由生育酚和成膜赋形剂组成)，并且当滴注至眼中时，液体储库形成提供液体“绷带”的膜。在一个实施方案中，液体绷带包含生育酚醋酸酯和甘油三酯，由生育酚醋酸酯和甘油三酯组成，或者基本上由生育酚醋酸酯和甘油三酯组成。在一个实施方案中，液体绷带包含生育酚醋酸酯和

实施例

实施例1.液体储库

为表征基于生育酚的液体储库系统，将50μL的醋酸维生素E的单次试样滴注至兔眼中。随后，使用滤纸条收集泪液样品，并使用甲醇提取纸条中所含的醋酸维生素E。使用LC/MS/MS通过已知方法分析甲醇提取物中醋酸维生素E的量。如表1所示，在第1天、第4天、第7天和第12天收集的泪液样品中观察到醋酸维生素E，在图3中图示了结果。

此外，在第1天、第4天、第7天和第12天，使用注射器从4只眼收集房水样品，然后使用LC/MS/MC分析各样品中醋酸维生素E的量(定量限值1.0ng/mL)。在第1天、第4天、第7天或第12天，在房水样品中未观察到可检测到的醋酸维生素E。

结果显示，可测量的量的醋酸维生素E持续至少12天存在于兔眼的泪液中，表明液体储库至少12天存在于眼中，尽管泪腺功能和眼功能正常；但眼的前房中不存在醋酸维生素E，表明液体储库未吸收至眼中。

实施例2.地塞米松体外释放的比较

该实施例比较了两种地塞米松液体制剂(一种使用生育酚，另一种使用

实施例3.包含地塞米松的液体储库

维生素E是黏性的，具有约6000-6500(20℃)的cP(mPas)。与液体成膜赋形剂(在该实施例中为

通过将10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

通过将10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

实施例4.包含地塞米松的液体储库的体内释放

制备重量比为10∶72∶18的地塞米松∶醋酸维生素E∶

实施例5.液体储库将地塞米松递送至眼的内部

通过将80 mg生育酚醋酸酯与20 mg

将一个25μL单位的地塞米松液体储库滴注至雌性新西兰白兔的眼中。随后，在8小时至21天的时间点测定眼部组织和体液中存在的地塞米松的量。表3和表4中示出了数据：

这些数据显示了一次滴注液体储库导致结膜、角膜和虹膜/睫状体(ICB)中的地塞米松至少持续21天；并且在房水中至少持续8天(一周以上)。重要的是，该液体储库能够将地塞米松递送至内部液体(房水)和组织(虹膜/睫状体)并持续至少一周(至少7天)。

实施例6.包含泼尼松龙的液体储库

通过将10％的泼尼松龙、80％的醋酸维生素E和20％的

通过将10％的泼尼松龙、80％的醋酸维生素E和20％的

实施例7.包含氯替泼诺的液体储库

通过将10％的氯替泼诺、80％的醋酸维生素E和20％的

实施例8.包含泼尼松、曲安西龙或氟米龙的液体储库

如实施例3中所述将泼尼松装载至生育酚和

如实施例3中所述将曲安西龙装载至生育酚和

如实施例3中所述将氟米龙装载至生育酚和

实施例9.包含莫西沙星的液体储库

如实施例3中所述将莫西沙星装载至生育酚和

实施例10.包含环丙沙星的液体储库

通过将15％的环丙沙星盐酸盐、70％的醋酸维生素E和30％的

实施例11.包含环丙沙星的液体储库

通过将15％的环丙沙星盐酸盐、70％的醋酸维生素E和30％的

实施例12.包含加替沙星的液体储库

通过将10％的加替沙星、70％的醋酸维生素E和30％的

实施例13.包含抗感染剂(例如左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素或氯霉素)的液体储库

如实施例3中所述将左氧氟沙星装载至生育酚和

如实施例3中所述将庆大霉素装载至生育酚和

如实施例3中所述将妥布霉素装载至生育酚和

如实施例3中所述将氯霉素装载至生育酚和

实施例14.包含抗过敏剂的液体储库

如实施例3中所述将酮替芬装载至生育酚和

如实施例3中所述将Lodoxamine装载至生育酚和

如实施例3中所述将氮卓斯汀装载至生育酚和

如实施例3中所述将奥洛他定装载至生育酚和

如实施例3中所述将依匹斯丁装载至生育酚和

实施例15.包含拉坦前列素的液体储库

如本文所述，将拉坦前列素以2种不同浓度装载至80∶20生育酚醋酸酯∶

实施例16.包含NSAID的液体储库

通过将10％的双氯芬酸在90％的80∶20醋酸生育酚∶

实施例17.包含环孢菌素的液体储库

如本文所提供，制备了包含2％环孢菌素A(CsA)的两种制剂。一种制剂在90∶10的醋酸生育酚∶

实施例18.液体储库施用

将载有治疗剂的缓释液体储库以单次施用的形式给药或者以药盒的形式提供给佩戴隐形眼镜或化妆的个体。由于物理粘稠度，因此在个体的眼中未观察到液体储库的流动。此外，个体未经历视力模糊或眼刺激。因此，至少一个实施方案提供了包括至少一个一次性分配器的药盒，其中所述至少一个一次性分配器包含如本文所述的液体储库。