公开/公告号CN112321398A
专利类型发明专利
公开/公告日2021-02-05
原文格式PDF
申请/专利权人 中山大学;
申请/专利号CN202011229918.5
申请日2020-11-06
分类号C07C45/00(20060101);C07C45/80(20060101);C07C45/79(20060101);C07C49/233(20060101);C07C49/80(20060101);C07C49/255(20060101);C07C49/697(20060101);
代理机构43114 长沙市融智专利事务所(普通合伙);
代理人盛武生
地址 510275 广东省广州市新港西路135号
入库时间 2023-06-19 09:49:27
技术领域
本发明涉及一种腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法。属于有机化学合成领域。
背景技术
氟原子的范德华半径与氢原子的最为接近,且C-F键的键能远大于C-H键的键能,所以有机氟化合物在生物体内参与到代谢过程中时,会有伪拟效应和阻断效应。氟的强电负性,会影响化合物的偶极矩和酸碱性等等。另外,氟是疏水性的原子,所以含氟的基团具有疏水性。所以在有机和药物化学中,将氟原子取代氢后,引入到有机化合物中后,能大大改变原化合物的药物活性和生物活性,如溶解性、代谢与氧化稳定性和亲油性等等。
由于碳氟键很强,能够耐受体内的代谢化学环境,提高药代水平。因此构建C-F键具有重要意义,而α-氟化酮是有机氟化物的重要组成部分。目前从不同底物出发合成α-氟化酮的方法已有大量报道。1996年,Marko Zupan研究团队报道了以酮作为底物,在乙腈溶剂中和NFTh(1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)加热回流实现酮的α-氟化的合成的方法(Stavber,N.;Zupan,M.,Tetrahedron Letters 1996,37(20),3591-3594.)。2008年,
然而目前为止,以腙为底物合成α-氟化酮的反应从未报道,在有机反应领域有待补全。
发明内容
针对现有技术通过腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的技术空白,本发明的目的在于提供一种以脂肪链单酮通过水合肼腙化后再一步α-氟化的方法。
一种腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法,将具有式1结构式的腙和具有式2结构式的化合物在50~100℃的温度下进行脱腙氟化反应,得到式3的α-氟化酮产物;
R
所述的R
或者,所述的R
目前,行业内还没有直接对腙进行α-氟化并同步实现腙转化为酮的技术报道,为填补该技术空白,本发明人经过深入研究后意外地发现,式1结构的腙和式2结构的化合物存在特异性适配作用,可以意外地实现腙的α-氟化以及酮化,可一步获得α-氟化酮;不仅如此,研究还发现,进一步配合反应温度以及溶剂的联合控制,有助于进一步改善α-氟化酮的收率以及氟化选择性。
本发明中,为了成功实现和式2化合物特异适配,所述的腙的α-位需要含有C-H,此外,所述的腙需要是C=NNH
本发明中,所述的R
本发明中,所述的芳香基团例如为杂环芳基、苯基或稠环芳基。所述的杂环芳基例如为五元或者六元的杂环芳基,所述的杂原子例如为N、O、S、P等杂原子。本发明中,所述的杂环芳基、苯基或稠环芳基的芳香环上可以不带有取代基,也允许带有取代基。当带有取代基时,优选的取代基为C
本发明中,所述的R
此外,所述的R
作为优选,所述的R
作为优选,R
进一步优选,所述的腙为具有式1-a或式1-b结构式;
所述的R
所述的R
所述的R
所述的n为1或2的整数。
本发明中,当所述的腙为式1-a时,对应的产物为式3-a
当所述的腙为式1-b时,对应的产物为式3-b
作为优选,R
作为优选,R
作为优选,R
作为优选,R
本发明中,所述的腙可以采用现有手段得到,优选由式4的酮与水合肼腙化反应得到;
例如,将式4的酮和水合肼在醇溶剂中回流反应得到。
本发明中,在所述的腙和式2化合物特异适配的基础上,进一步控制二者的摩尔比,反应溶剂以及反应温度,有助于进一步改善腙和式2化合物协同性,有助于意外地进一步改善产物的收率以及氟化选择性。
作为优选,所述的腙和式2化合物的摩尔比为1:1~10;优选为1:1~5;进一步优选为1:1.5~2.5。
作为优选,反应的溶剂为乙腈。研究发现,对于本发明合成体系而言,采用该优选的溶剂,能够意外地实现腙和式2化合物适配协同,有助于成功实现腙合成α-氟化酮。
作为优选,反应起始溶液中,式2化合物的浓度为0.05~0.4mol/L;优选为0.1~0.4mol/L;进一步优选为0.15~0.25mol/L。在该优选范围下,产物的收率明显提升。
作为优选,反应温度为60~80℃;进一步优选为65~75℃。
本发明过程可以借助于色谱手段进行中控。作为优选,反应时间为6-24h;进一步优选为6-18h。
作为优选,不同于常规的酮的氟化,本发明技术方案,可以省略碱,且这种必要技术的省略,反而能够意外地改善制备效果。
反应结束后经疏水性溶剂萃取,浓缩萃取得到的有机相,再经色谱纯化得到。
本发明的技术方案中,反应完成后,反应混合液通过二氯甲烷萃取、减压旋蒸,得到粗产品;粗产物再通过色谱柱分离纯化得到最终产物。色谱柱使用的洗脱液为石油醚,极性较大的产物使用石油醚与乙酸乙酯的混合洗脱液,石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1~1:1。
有益技术:
本发明的技术方案首次实现腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮,填补了现有技术空白;
本发明创新地发现,所述特殊结构的腙和所述的特殊的式2化合物存在特异性适配,可以实现腙的α-氟化并同步酮化,可在行业内首次实现腙直接制备α-氟化酮的目标。
本发明研究还发现,在所述的特殊结构的腙和所述的特殊的式2化合物存在特异性适配的基础上,进一步配合二者的比例、反应溶剂和温度的协同控制,有助于进一步改善制备效果,改善收率和选择性。
本发明的技术方案通过一锅法反应,工艺条件温和,流程短,步骤简单,底物适用性广,满足工业生产要求;
附图说明
图1是实施例1得到的产物的
图2是实施例1得到的产物的
图3是实施例1得到的产物的
图4是实施例2得到的产物的
图5是实施例2得到的产物的
图6是实施例2得到的产物的
图7是实施例3得到的产物的
图8是实施例3得到的产物的
图9是实施例3得到的产物的
具体实施方式:
以下实施案例旨在说明本发明内容,而不是对本发明权利要求的保护范围的进一步限定。
以下实施例,可采用类似以下方法,制备对应的腙:
在装有磁力搅拌子的100mL圆底烧瓶中分别加入式4所示的酮(20mmol,1eq)和20ml甲醇,再加入水合肼(60mmol,3eq),用橡胶塞封口,在80℃的油浴中反应3h。反应进程通过薄层色谱(TLC)监测,待反应结束后,冷却至室温。用25mL二氯甲烷萃取反应液3次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得到粗产品。粗产品可直接用于下一步合成或者用硅胶层析柱纯化后用于下一步反应。
实施例1
3-氟-4-苯基-2-丁酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入4-苯基-2-丁腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:3-氟-4-苯基-2-丁酮为无色液体,产率为51%;无1-氟-4-苯基-2-丁酮产物,表现出良好的选择性。
实施例2
2-氟-1-苯基-1-丙酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-苯基-1-丙腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-苯基-1-丙酮为淡黄色液体,产率为81%。
实施例3
2-氟-1-苯基-1-丁酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-苯基-1-丁腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-苯基-1-丁酮为无色液体,产率为75%。
实施例4
2-氟-1-苯基-1-戊酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-苯基-1-戊腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-苯基-1-戊酮为无色液体,产率为71%。
实施例5
2-氟-苯乙酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入苯乙腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-苯乙酮为无色液体,产率为70%。
实施例6
1-氟-1-对甲氧基苯基-2-丙酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-对甲氧基苯基-2-丙腙(结构式见表1:0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:1-氟-1-对甲氧基苯基-2-丙酮为棕色液体,产率为45%。
实施例7
2-氟-1-对氯苯基-1-丙酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-对氯苯基-1-丙腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-对氯苯基-1-丙酮为淡黄色液体,产率为65%。
实施例8
2-氟-1-四氢萘酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-四氢萘腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-四氢萘酮为淡黄色液体,产率为58%。
实施例9
2-氟-1-茚酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入1-茚腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-1-茚酮为白色固体,产率为45%。
实施例10
2-氟-对溴苯乙酮的合成与分离纯化:在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入对溴苯乙腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。反应结束后,冷却至室温,用20mL二氯甲烷萃取反应液两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,然后将所得有机相用无水硫酸钠进行干燥,过滤,减压旋蒸,得带有少量溶剂的粗产品。然后将粗产品用硅胶层析柱分离,洗脱剂用石油醚:乙酸乙酯=9:1的混合液,得最终产物:2-氟-对溴苯乙酮为白色固体,产率为60%。
实施例1~10底物、产物以及收率见表1所示:
表1
实施例11
和实施例1相比,区别主要在于式2化合物投加当量(式2化合物与腙的摩尔比)不同,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入4-苯基-2-丁腙(0.5mmol,1.0eq),分别加入1eq、5eq、10eq的式2化合物,用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率分别为20%,33%,28%。实验结果表明,加入2eq的式2化合物的产率最优。
实施例12
和实施例1相比,区别在于式2化合物的起始浓度,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入4-苯基-2-丁酮(0.5mmol,1.0eq),式2化合物(1mmol,2.0eq),用橡胶塞封口;然后用注射器分别加入乙腈2.5ml或10ml作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率分别为44%,29%。实验结果表明,增大或降低式2化合物的起始浓度的产率低于实施例1。
对比例1
和实施例1相比,区别主要在于,添加碱。具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入4-苯基-2-丁腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)、分别加入醋酸锂(0.5mml,1.0eq)、碳酸氢钠(0.5mml,1.0eq)、三乙胺(0.5mml,1.0eq)作为碱,用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率分别为21%,18%,10%实验结果表明,往反应体系中加入碱后反应产率降低。
对比例2
和实施例1相比,区别主要在于,改变反应温度,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入4-苯基-2-丁腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于0℃的杜瓦瓶中反应16h。实验结果表明,在该温度下得不到目标产物。
对比例3
和实施例1相比,区别仅在于,采用以下试剂替换式2化合物,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入4-苯基-2-丁腙(0.5mmol,1.0eq),分别加入DAST(二乙胺基三氟化硫,1mmol,2.0eq)、NSFI(N-氟二苯磺酰亚胺,1mmol,2.0eq)、NFPY(1-氟吡啶四氟硼酸盐,1mmol,2.0eq)、TBAF(四丁基氟化铵,1mmol,2.0eq)替换式2化合物,用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。实验结果表明,均没有获得目标产物。
对比例4
和实施例2相比,区别主要在于腙的种类不同,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中分别加入用1-苯基-1-丙酮和苯肼合成的1-苯基-1-丙苯腙(0.5mmol,1.0eq)、式2化合物(1mmol,2.0eq)后用橡胶塞封口;然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h。实验结果表明,苯腙作为反应原料得不到目标产物。
对比例5
和实施例2相比,区别在于改变反应溶剂,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入苯丙腙(0.5mmol,1.0eq),式2化合物(1mmol,2.0eq),用橡胶塞封口;然后用注射器分别加入乙酸乙酯(5ml)、二氯甲烷(5ml)、四氢呋喃(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率分别为5%,0%,6%实验结果表明,改变反应溶剂后产率远远低于实施例2。
对比例6
和实施例2相比,区别在于将反应底物腙改为酮,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入苯丙酮(0.5mmol,1.0eq),式2化合物(1mmol,2.0eq),用橡胶塞封口;然后用注射器分别加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率为7%。实验结果表明,酮直接和式2化合物反应的产率远远低于实施例2。
对比例7
和实施例2相比,区别在于改变反应温度,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入苯丙酮(0.5mmol,1.0eq),式2化合物(1mmol,2.0eq),用橡胶塞封口;然后用注射器分别加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于140℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率为43%。实验结果表明,实施例2的温度条件有利于反应。
对比例8
和实施例1相比,区别在于将反应底物腙改为酮,并加入水合肼,具体操作如下:
在装有磁力搅拌子的25ml圆底烧瓶中加入4-苯基-2-丁酮(0.5mmol,1.0eq),式2化合物(1mmol,2.0eq),用橡胶塞封口;分别加入催化量的水合肼(10mol%)和等当量的水合肼(0.5mmol,1.0eq),然后用注射器加入乙腈(5ml)作为反应溶剂,将反应瓶置于70℃的油浴锅中加热搅拌反应16h,产率分别为8%,6%。实验结果表明,酮、水合肼和式2化合物的一锅反应的产率远远低于实施例1。
机译: 用于将角蛋白纤维氧化染色的组合物,其包含至少一种增稠聚合物,所述增稠聚合物包含至少一个脂肪链和至少一种选自单甘油化脂肪醇和聚甘油化脂肪醇的脂肪醇
机译: 用于将角蛋白纤维氧化染色的组合物,其包含至少一种增稠聚合物,所述增稠聚合物包含至少一个脂肪链和至少一种选自单甘油化脂肪醇和聚甘油化脂肪醇的脂肪醇
机译: 用于将角蛋白纤维氧化染色的组合物,其包含至少一种增稠聚合物,所述增稠聚合物包含至少一个脂肪链和至少一种选自单甘油化脂肪醇和聚甘油化脂肪醇的脂肪醇