用于降解皮肤中胆红素的方法

摘要

本发明提供了一种降解皮肤中胆红素的方法。该方法涉及鉴定希望降低胆红素含量的皮肤的目标部分，以及在治疗期期间将含维生素B3的低pH组合物施用于皮肤的该目标部分。该组合物包含有效量的维生素B3化合物，具有小于5.0的pH，并且在治疗期期间降低皮肤的目标部分中的胆红素含量。可选择维生素B3化合物的量和组合物的pH，以相比于由处于中性pH的相同组合物提供的胆红素含量的降低提供胆红素含量的协同降低。

说明书

技术领域

本公开整体涉及降低皮肤中胆红素含量的方法。更具体地讲，本公开涉及在低pH组合物中利用有效量的维生素B

背景技术

胆红素是由红细胞中血红素的分解代谢分解产生的黄色颜料。随着红细胞老化和分解，它们作为身体清除废物的正常过程的一部分从身体清除。胆红素作为该过程的一部分而产生。通常，胆红素由肝脏处理，然后作为废物从身体排出。然而，有时胆红素可聚集在皮肤组织中，从而导致黄色或灰黄外观。例如，胆红素是与瘀伤或黄疸相关的淡黄色着色的原因。由皮肤组织中的胆红素引起的黄色或灰黄外观通常与不良健康状况(例如，不适、疾病、营养不良)相关联。因此，希望提供改善由胆红素积聚引起的看起来黄色或灰黄皮肤外观的方法。

一种已知的降低皮肤中胆红素含量的方法是通过光疗(又名光照疗法)。某些波长的光与胆红素反应并且将其转化成更容易被身体处理和去除的形式。实际上，光疗是降低新生儿不期望的高胆红素含量(即，高胆红素血症)的最常见形式之一。然而，光疗可能需要在人造光源下花费大量时间(例如，12小时至72小时)，这对于许多患有此类病症的人来说是不期望的。因此，希望提供更方便的降解皮肤中胆红素的方法来改善看起来灰黄皮肤的外观。

存在有限数量的声称可改善胆红素降解的化妆品组合物。然而，这些产品中的许多(如果不是全部的话)旨在用于改善眼下黑眼圈的外观。例如，来自利普泰(Lipotec)的Eyedeline

因此，希望提供降解皮肤中胆红素的改善方法。也希望改善看起来灰黄皮肤的外观和/或提供更均匀的皮肤色调，尤其是在通常未被衣物覆盖的面部和/或身体的其它区域上。

发明内容

本文描述了一种降解皮肤中胆红素的方法。该方法包括在治疗期间将本发明的含维生素B

附图说明

图1是比较地示出烟酰胺和pH对胆红素降低的效果的柱状图。

图2是示出胆红素含量和b*值之间的直接相关性的线图。

具体实施方式

与胆红素在皮肤中的存在和/或积聚相关联的缺点已为人们所熟知，但用于降低皮肤中胆红素含量的常规治疗诸如光疗可能不适用于所有使用者。在本发现之前，人们不知道维生素B

说明书中对“实施方案”或类似方法的引用意指与该实施方案结合描述的具体材料、特征、结构、和/或特性包括在至少一个实施方案、任选多个实施方案中，但这并不意味所有实施方案包括所描述的材料、特征、结构、和/或特性。此外，材料、特征、结构、和/或特性可以任何合适的方式结合在不同的实施方案中，并且材料、特征、结构、和/或特性可以省略或替换所描述的。因此，除非另外说明或声明不相容性，否则尽管未在组合中明确地例示，本文所述的实施方案和方面可包括其它实施方案和/或方面的元件或组件或者可与其它实施方案和/或方面的元件或组件组合。

在所有实施方案中，除非另外特别说明，否则所有百分比均按化妆品组合物的重量计。除非另外特别说明，否则所有比率均为重量比。所有范围是包括端值在内的且可组合的。有效数字的数表示既不表达对所示量的限制，也不表达对测量精确性的限制。所有数值应理解为被词“约”修饰，除非另外特别指明。除非另外指明，否则所有测量均被理解为是在大约25℃和环境条件下进行的，其中“环境条件”是指在约1个大气压和约50％的相对湿度下的条件。所有数值范围是包括端值在内的更窄的范围；所描述的范围上限和下限是可互换的，以进一步形成没有明确描述的范围。

本发明的组合物可包含本文所述的基本组分以及任选的成分，基本上由其组成或由其组成。如本文所用，“基本上由...组成”是指组合物或组分可包含附加成分，只要附加成分不在本质上改变受权利要求书保护的组合物或方法的基本特征和新颖特征。如说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该(所述)”旨在也包括复数形式。

如参照组合物所用的“施用(Apply或application)”意指将本发明的组合物施用或铺展到人类皮肤表面，诸如表皮上。

“胆红素”是指标识为CAS编号635-65-4并且具有化学式C

“化妆剂”意指旨在被擦涂、倾倒、喷洒、喷涂、引入或以其它方式施用于哺乳动物身体或其任何部位以提供美容效果的任何物质及其任何组分。化妆剂可包含通常被美国食品及药品管理局承认安全(GRAS)的物质、食品添加剂和用于非化妆消费品(包括非处方药物)的材料。

“有效量”是指足以在治疗期的过程内显著诱导对角质组织的积极有益效果的化合物或组合物的量。积极有益效果可为健康、外观和/或感觉有益效果，其包括独立的或组合的本文所公开的有益效果。在一个具体示例中，维生素B

“改善外观”是指在男性和/或女性肤色外观中提供可测量的、期望的变化或有益效果，其可例如通过皮肤的b*值的降低来量化。用于确定外观改善的示例性方法更详细地描述于下文中。

“L*a*b*”是指由国际照明委员会(“CIE”)规定的公认的颜色空间。三个坐标代表：(i)色彩的明度(即，L*＝0产生黑色并且L*＝100指示弥散白色)；(ii)在品红和绿色之间的色彩位置(即，负a*值指示绿色而正a*值指示品红)；以及(iii)在黄色和蓝色之间的色彩位置(即，负b*值指示蓝色并且正b*值指示黄色)。

如本文所用，“低pH”是指pH介于约1.0和约5.0之间(例如，1.5至5.0、2.0至4.5、2.5至4.0、或约3.5)的化妆品组合物。确定组合物的pH的合适方法在下文中更详细地描述。

“中性pH”是指介于5.0和8.0之间的pH。

“安全有效量”是指足够低以避免严重副作用的成分有效量(在合理的医学判断范围内)。

当涉及本文的皮肤外观时，“灰黄”是指就特定个体而言通常与不健康状态相关联的异常的黄色或苍白肤色。看起来灰黄的皮肤可以被客观地诊断(例如，利用色值，诸如L*或b*)或者主观地诊断(例如，通过护肤专业人员或经由消费者的自我诊断)。

“护肤”是指调节和/或改善皮肤状况。一些非限制性示例包括通过提供更光滑、更均匀的外观和/或感觉来改善皮肤外观和/或感觉；增加皮肤的一个或多个层的厚度；改善皮肤的弹性或回弹性；改善皮肤的紧致度；和减少皮肤的油性的、有光泽的、和/或无光泽的外观、改善皮肤的水合状态或保湿状态、改善细纹和/或皱纹的外观、改善皮肤剥落或脱屑、使皮肤丰满、改善皮肤阻隔性、改善肤色、减少发红或皮肤疹斑的外观、和/或改善皮肤的亮度、光彩、或半透明性。

“护肤活性物质”是指当施用于皮肤时，向皮肤或通常存在于其中的细胞类型提供即时和/或长久有益效果的化合物或化合物的组合。护肤活性物质可调节和/或改善皮肤或其相关细胞(例如，改善皮肤弹性、水合、皮肤屏障功能，和/或改善细胞代谢)。

“护肤组合物”是指包含护肤活性物质并且调节和/或改善皮肤状况的组合物。

“肤色”是基础皮肤颜色或颜色均匀度的总体外观。肤色通常特征在于较大的皮肤区域，其通常大于100mm

“协同作用”及其变型是指通过使用烟酰胺与低pH组合物的组合提供的胆红素降解效果，该效果超过维生素B

如本文所用，“治疗期”是指将材料或组合物施用于目标皮肤表面的时间长度和/或频率。

“载体对照”是指与测试组合物相同的阴性对照，不同的是其确实包含所关注的特定活性物质(例如，不包含核糖)。

本文的胆红素降解组合物旨在局部施用于人类皮肤以提供胆红素降解有益效果。该组合物包含有效量的维生素B

本发明的组合物包含安全有效量的维生素B

如本文所用，“维生素B

其中：

R为CONH

维生素B

本文的胆红素降解组合物包括皮肤病学可接受的载体(其可称为“载体”)。短语“皮肤病学可接受的载体”是指所述载体适于局部施用于角质组织，具有良好的美学性质，与所述组合物中的活性物质相容，并且不引起任何不合理的安全或毒性问题。在一个实施方案中，所述载体以按所述组合物的重量计约50％至约99％、约60％至约98％、约70％至约98％、或约80％至约95％的含量存在。

载体可为多种形式。在一些情况下，组分(例如提取物、防晒活性物质、附加组分)的溶解度或分散度可决定载体的形式和特征。非限制性示例包括简单溶液(例如水性的或无水的)、分散体、乳液和固体形式(例如凝胶、条棒、可流动的固体或无定形材料)。在一些情况下，皮肤病学可接受的载体为乳液的形式。乳液可具有连续水相(例如水包油或水包油包水乳液)或连续油相(例如油包水或油包水包油乳液)。本发明的油相可包含有机硅油、非有机硅油(诸如烃油、酯、醚)以及它们的混合物。水相通常包含水和水溶性成分(例如，水溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它护肤活性物质)。然而，在一些情况中，水相可包含不是水的组分，该组分包括但不限于水溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它水溶性护肤活性物质。在一些情况下，组合物的非水组分包括湿润剂，诸如甘油和/或其它多元醇。

在一些情况下，本文的组合物为提供轻度且非油腻的知觉感觉的水包油(“O/W”)乳液的形式。本文的合适O/W乳液可包含按组合物的重量计大于50％的连续水相，并且剩余部分为分散的油相。基于水相的重量计，水相可包含1％至99％的水，以及任何水溶性和/或水混溶性成分。在这些情况下，分散的油相将通常以按组合物的重量计小于30％(例如，1％至20％、2％至15％、3％至12％、4％至10％、或甚至5％至8％)存在，以帮助避免油性组合物的一些不期望的感觉效果。油相可包括一种或多种挥发性油和/或非挥发性油(例如，植物油、硅油和/或烃油)。可适用于本发明组合物的油的一些非限制性示例公开于美国专利9,446,265和美国公布2015/0196464中。

载体可包含一种或多种皮肤病学可接受的亲水性稀释剂。如本文所用，“稀释剂”包括维生素B

当皮肤病学可接受的载体为乳液形式时，可能希望包含乳化剂以提供稳定组合物(例如，不发生相分离)。当包含乳化剂时，乳化剂可以0.1％至10％(例如，1％至5％、或2％至4％)的量存在。乳化剂可为非离子型、阴离子型或阳离子型。可适用于本文的乳化剂的一些非限制性示例公开于美国专利3,755,560、4,421,769和McCutcheon的Detergents andEmulsifiers，北美版，第317-324页(1986)中。

在一些情况下，可能希望使用耐受较低pH范围的增稠剂。例如，中和的增稠剂可在较低的pH降解，因此可不向所述组合物赋予期望的增稠或感觉特性。另一方面，脂肪醇增稠剂诸如鲸蜡醇和硬脂醇在低pH(例如，小于5.0的pH，或甚至介于约2.5至约4.0之间的pH)下一般是稳定的，因此尤其适合用于本文的低pH组合物中。因此，本发明的组合物可不含或基本上不含中和的增稠剂和/或可具有0.1％至10％(例如，约0.5％至约8％，约1.0％至约5％，或甚至约2％至约4％)的脂肪醇增稠剂。

本发明的组合物可任选地包含一种或多种常用于化妆品组合物中的附加成分(例如，着色剂、护肤活性物质、抗炎剂、防晒剂、乳化剂、缓冲剂、流变改性剂、这些的组合等)，前提条件是该附加成分不会不利地改变由本发明组合物提供的皮肤健康或外观有益效果。当掺入组合物中时，附加成分应该适用于与人类皮肤组织接触，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性应答等等。另外的活性物质的一些非限制性示例包括维生素、矿物质、肽和肽衍生物、糖胺、防晒剂、控油剂、颗粒、类黄酮化合物、毛发生长调节剂、抗氧化剂和/或抗氧化剂前体、防腐剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、抗炎剂、保湿剂、去角质剂、亮肤剂、免晒美黑剂、润滑剂、抗痤疮活性物质、抗蜂窝炎活性物质、螯合剂、抗皱纹活性物质、抗萎缩活性物质、植物甾醇和/或植物激素、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物剂和抗真菌剂。可适用于本文的附加成分和/或护肤活性物质的其它非限制性示例描述于美国公布2002/0022040；2003/0049212；2004/0175347；2006/0275237；2007/0196344；2008/0181956；2008/0206373；2010/00092408；2008/0206373；2010/0239510；2010/0189669；2010/0272667；2011/0262025；2011/0097286；US2012/0197016；2012/0128683；2012/0148515；2012/0156146；和2013/0022557；以及美国专利5,939,082；5,872,112；6,492,326；6,696,049；6,524,598；5,972,359；和6,174,533中。

当在本文组合物中包含任选成分时，可能希望选择不与在低pH的组合物中的其它成分，尤其是对pH敏感的成分如烟酰胺、水杨酸盐和肽形成络合物或以其它方式不期望地相互作用的成分。在一些情况下，可能期望选择经由不同生物学途径起作用的护肤活性物质，使得所述活性物质不相互干扰，这种相互干扰可降低两种试剂的功效。当存在时，所述任选成分可以以按所述组合物的重量计0.0001％至50％；0.001％至20％；或甚至0.01％至10％(例如50％、40％、30％、20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％)的量被包含。

本发明方法包括鉴定人身上需要治疗的皮肤的目标部分，并且将包含维生素B

组合物可施用于皮肤的目标部分，并且如果需要，施用于周围皮肤，在治疗期期间每天至少一次、每天两次或以每天更频繁的方式施用。当每天两次地施用时，第一次与第二次施用相隔至少1至12个小时。通常，所述组合物可在早上和/或晚上临睡觉前施用。当根据本文的方法使用时，本发明的组合物通过降低胆红素含量来改善皮肤外观，如根据下文的方法由至少5％(例如，至少10％、15％、20％、25％或更多)的b*降低所演示。在一些情况下，胆红素水平的降低可按如下方式确定：根据常规体内方法(例如，血液分析)测量胆红素含量，并且将所测量的含量与预定阈值或在治疗期开始之前测量的胆红素含量进行比较。

治疗期理想地为存在于低pH组合物中的维生素B

施用组合物的步骤可通过局部施用来实现。关于组合物的施用，术语“局部的”、“局部”、“局部地”意指将组合物递送到目标区域(例如，色素沉着过度的斑点或其部分)而使对不期望治疗的皮肤表面的递送最小化。组合物可施用到并且轻轻揉进皮肤区域中。组合物或皮肤病学可接受的载体的形式应被选择成有利于局部施用。虽然本文的某些实施方案设想将组合物局部施用到某一区域，但应当理解，本文的组合物可更全面地或广泛地施用到一个或多个皮肤表面。在某些实施方案中，本文的组合物可用作多步美容方案的一部分，其中本发明的组合物可在一种或多种其它组合物之前和/或之后施用。

胆红素降解测定提供测定材料或组合物如何影响胆红素降解的体外方法。以250μl/孔的总体积在96孔板(例如，FALCON品牌96孔组织培养板或等同物)中制备每个测试样品的三个平行测定样。将胆红素粉末(Cayman化学品公司(Cayman Chemicals Company)，目录号17161)溶解于DMSO(西格玛公司(Sigma)，目录号D8414-100ml)中，以产生10倍工作浓度的储备溶液，由此制备250μg/ml间接胆红素(即，血液血清中最常见的未结合形式的胆红素)储备液。除阴性/载体对照孔外，每个孔的胆红素工作浓度被设定为25ug/ml。实验设置通常包括含有25ug/ml胆红素、225ul PBS和10％DMSO的阳性对照孔。阳性对照孔可通过将25ul的250ug/ml胆红素储备溶液与225ul PBS(AccuGENE公司，目录号51225)混合来制备。对于阴性/载体对照孔，使用25ul DMSO代替胆红素。测试样品孔含有25ul的250ug/ml胆红素储备液、200ul PBS和25ul被制备为10倍浓缩物储备液的每种治疗溶液，例如，对于0.1％烟酰胺治疗，将10倍浓缩物储备液制备为1％。

在实验设置之前，使用1M HCl pH滴定分别调节每个样品的pH，以确定每个小组需要多少1M HCl来实现目标pH水平。在没有胆红素的情况下制备每个测试小组的1500ul母工作溶液，以适应pH调节所需的阈值体积。载体对照孔的母溶液含有150μl DMSO和1350μl 1MHCl与PBS的混合物。在DMSO中制备的胆红素储备液具有与纯DMSO类似的pH。胆红素在暴露于环境光时不稳定。因此，对于胆红素阳性对照孔预滴定，使用DMSO作为胆红素的替代物。1500ul胆红素阳性对照母液需要1M HCl的体积类似于载体对照母液的情况。对于预滴定测试样品孔，通过混合150μl DMSO(胆红素储备液的替代物)、150μl 10倍治疗储备液以及1200μl 1M HCl与PBS的混合物来制备1500μl母液。对于实际的实验设置，进行如下制备：每个小组一式三份的1350ul预混物，DMSO(对于载体对照小组)或胆红素(对于阳性对照小组和治疗小组)较少，但具有通过预滴定测定的匹配体积的所有其它成分。然后对于载体对照小组，向每个孔加入25μL DMSO，接着加入225μL预混物。对于所有其它小组，向每个孔加入25μL在DMSO中制备的250μg/ml胆红素储备液，然后加入225μL对应的预混物。此类操作导致使用DMSO作为所有含胆红素小组的替代物进行预滴定的类似pH。包含测试样品的板用铝箔覆盖并置于微板摇动器(VWR公司，目录号12620-938)的顶部。在室温下温育24小时，同时以150rpm恒定振荡。在24小时温育后定量胆红素浓度，以测定作为主动治疗的结果的胆红素降解与阳性胆红素对照相比的效果。使用可商购获得的胆红素定量试剂盒(Cell Biolab公司，目录号MET-5010)进行胆红素定量。该测定基于Jendrassik-Grof方法，其中重氮化的对氨基苯磺酸与胆红素反应以形成偶氮胆红素，后者可在540nm的OD处被检测到。使用与用于治疗和定量的胆红素相同的胆红素生成标准胆红素曲线。下表1提供标准曲线设置。

对标准胆红素曲线使用线性回归，计算所有测试小组的胆红素浓度。将所得胆红素浓度与中性pH胆红素参考小组进行比较。可分析中性pH胆红素参考小组和低pH烟酰胺治疗小组之间的胆红素定量差值(Δ胆红素)的预测效果和实际效果。

该实施例通过比较处于中性pH和低pH的包含烟酰胺的组合物的效果，演示了包含烟酰胺的低pH组合物意料不到的胆红素降解有益效果。基于组合物的体积(w/v)，在0.1重量％、0.5重量％和3重量％下测试烟酰胺含量对胆红素降解的效果。载体对照在该实施例中用作阴性对照。根据上述方法测定该实施例中的胆红素含量。将pH 7.4、0％烟酰胺测试小组中的组合物的平均胆红素含量用作参考值来计算其它测试小组的胆红素含量变化。表2中的“IB”是指本领域技术人员已知的间接胆红素。表2中提供的胆红素值是对应测试小组的一式三份样品的平均值。每个测试小组的胆红素含量的实际变化通过从参考值减去平均胆红素含量来测定。对于0.1％、0.5％和3％(w/v)烟酰胺测试小组，通过将2.323添加到在pH 7.4下测量的胆红素含量来测定胆红素含量的预测变化。2.323值对应于观察到的pH效果，其为与0％烟酰胺溶液的pH差异相关联的胆红素含量的变化。测试结果汇总于下表2中并示于图1中。

如表2和图1所示，增加烟酰胺含量和降低溶液的pH均改善了组合物降低胆红素含量的能力。然而，当烟酰胺包含在低pH组合物中时，胆红素的降低以远高于基于观察到的pH和烟酰胺含量的单独效果所预测的水平发生。因此，提供包含维生素B

将胆红素浓度与黄度相关联。

为了检测黄度(b*)，合适的分光光度计被设定成以10nm增量收集350nm至750nm的吸收光谱。来自黄度测量的吸收光谱通过使用合适的转换软件的计算机随后被转换为L*a*b*值。

不受理论的限制，据信皮肤中的胆红素浓度具有与黄色或灰黄外观的直接相关性。为了确定胆红素浓度与黄度之间的相关性，建立了胆红素标准曲线。将胆红素粉末(Cayman化学品公司，目录号17161)溶解于DMSO(西格玛公司，目录号D8414-100ml)中以制备500μg/ml胆红素储备液。如上表1所示，将该浓缩胆红素储备液在PBS中稀释以得到50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml和0μg/ml的胆红素含量。将样品一式三份地上样到96孔板中，并且以10nm增量在350nm至750nm处使用分光光度计测量吸光度。该测试的结果示于表3和图2中。

如表3和图2所示，由合适的计算机软件转换的b*评分示出与0ug/ml至50ug/ml胆红素范围内的胆红素浓度的线性相关性。人类生物胆红素浓度落在该浓度范围内。

A.一种降解皮肤中胆红素的方法，包括：

a)鉴定人身上皮肤的需要治疗的目标部分；以及

b)在治疗期期间将低pH组合物施用于皮肤的目标部分，其中低pH组合物包含有效量的维生素B

B.根据段落A所述的方法，其中组合物的pH为4.0或更小，优选地介于2.0和4.0之间。

C.根据段A或B所述的方法，其中组合物包含约0.01％至约10％、优选地0.1％至5％的维生素B

D.根据任一前述段落所述的方法，其中组合物在治疗期间将胆红素含量降低至少10％。

E.根据任一前述段落所述的方法，其中选择烟酰胺的有效量和组合物的pH，以相对于处于中性pH的相同组合物提供胆红素含量的协同降低。

F.根据段落E所述的方法，其中胆红素含量的协同降低比胆红素降低的预测累加量多至少10％。

G.根据任一前述段落所述的方法，还包含至少一种另外的护肤活性物质，该另外的护肤活性物质选自维生素、矿物质、肽、糖胺、防晒剂、控油剂、类黄酮化合物、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、抗炎剂、保湿剂、剥落剂、亮肤剂、抗痤疮剂、抗皱剂、植物甾醇、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物剂、抗真菌剂以及它们的组合。

H.根据任一前述段落所述的方法，其中维生素B

I.根据段落H所述的方法，其中维生素B

J.根据任一前述段落所述的方法，还包含约0.1％至约10％的稳定脂肪醇增稠剂。

K.根据段落J所述的方法，其中组合物提供相对于在治疗期之前测定的b*值，至少5％的b*值的降低。

L.根据任一前述段落所述的方法，其中需要治疗的皮肤的目标部分表现出黄疸或瘀伤的迹象。

M.根据任一前述段落所述的方法，其中当胆红素含量超过预定阈值时，仅将低pH组合物施用于皮肤的目标部分。

N.根据段落M所述的方法，其中组合物提供相对于预定b*值，至少5％的b*值的降低。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。