一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，采用金属螯合剂对硫酸特布他林雾化液生产线的生产设备进行钝化处理，采用钝化后的生产设备配置药液。本发明的工艺处理方法通过钝化生产线设备有效去除了生产设备表面的金属离子，保证了产品的稳定性，同时通过优选的包装材料，同步保证最终包装材料不会对产品造成影响，生产过程中不需要充氮保护，对生产线要求低，节约生产成本。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法及采用该处理方法得到的硫酸特布他林雾化液。

背景技术

硫酸特布他林雾化液，是由阿斯利康研发并于1981年在瑞典上市的，是一种β2肾上腺素受体激动剂，通过选择性兴奋β2受体扩张支气管，可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。既有平喘、祛痰作用，又有舒张支气管作用。临床主要用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其他肺部疾病所合并的支气管痉挛。主要通过雾化给药，具有起效快、吸收好、疗效好、生物利用度高等优点。

硫酸特布他林雾化液中的主成分硫酸特布他林，化学名称为(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，结构式为

可采取的措施可以从处方和工艺两方面着手。处方上可以在处方中加入络合剂或抗氧化剂来提高产品的稳定性，比如金属络合剂依地酸二钠、抗氧剂焦亚硫酸钠等。但由于在制剂处方中增加任何一种成分或者改变任何一种成分均有可能给患者带来不可预知的风险，特别是雾化吸入制剂、注射液等起效快、生物利用度高的产品，因此在工艺上采取措施来保证制剂产品的稳定性是更加可行且安全的方法。

目前多是采取在最终包装容器中充氮、工艺过程中充氮来保证产品的稳定性，比如：硫酸特布他林雾化液的原研厂家为阿斯利康，商品名博利康尼，通过购买其市售产品，检测其残氧量发现其残氧量为0.5％，由此可知原研厂家采用了在最终包装容器中充氮来保证产品的稳定性；比如中国专利CN110693861A 公开了一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，其制备方法要求在配液过程中保持氮气正压，残氧小于1mg/L；比如中国专利CN108078918B 公开了一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，虽然在工艺中采用了钝化设备来规避金属离子，但仍然要求在氮气的保护下进行配液、灌装。

目前多是在工艺中主要采用充氮来保证产品的稳定性，充氮对于生产线的要求较高，生产操作要求也较高，而且生产成本高，为了解决上述问题，本发明提供了一种不需要充氮且能保证硫酸特布他林雾化液稳定性的无菌生产工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术的缺陷，提供一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，通过钝化生产线设备有效去除了生产设备表面的金属离子，保证了产品的稳定性，同时通过优选的包装材料，同步保证最终包装材料不会对产品造成影响，生产过程中不需要充氮保护，对生产线要求低，节约生产成本。

本发明提供的技术方案如下：

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，采用金属螯合剂对硫酸特布他林雾化液生产线的生产设备进行钝化处理，之后采用钝化后的生产设备配置药液。

进一步的，所述金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，金属螯合剂的浓度为0.01％-0.08％。

进一步的，钝化前或钝化后对生产设备进行清洗和灭菌。

进一步的，钝化处理的时间为0.5-5h。

进一步的，配置药液的步骤为：称取处方量硫酸特布他林、依地酸二钠和氯化钠；将20％～70％批量注射用水加入到钝化后的配液罐中，投入乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，再添加硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的 80％～90％，搅拌溶解后，添加盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

进一步的，所述清洗步骤为：

a.首次清洗：用注射用水清洗设备15min-60min以上；

b.碱洗：1％-8％的氢氧化钠清洗0h-5h；

c.水清洗：注射用水清洗，直至清洗水pH值在6.0-8.0范围内；

d.酸洗：配制浓度为8％-15％的柠檬酸溶液清洗0h-10h；

e.水清洗：注射用水清洗设备，直至清洗水pH值在6.0-8.0范围内。

进一步的，药液配置完成后，经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

进一步的，所述依地酸二钠溶液采用注射用水配置，所述注射用水的温度为10-80℃。

进一步的，药液过滤后采用塑料材质容器进行灌装。

进一步的，钝化处理的温度为25～70℃。

进一步的，所述盐酸溶液的浓度为0.1～0.5mol/L。

进一步的，钝化处理前，先去除生产设备表面的油污。

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，包括如下步骤：

1.称取依地酸二钠，加注射用水配制成0.04％的依地酸二钠溶液，使用该溶液对生产线上生产设备进行钝化处理2h。钝化后对设备进行清洗和灭菌。

2.称取处方量硫酸特布他林、依地酸二钠和氯化钠。将30％批量注射用水加入到钝化后的配液罐中，投入乙二胺四乙酸二钠搅拌溶解，再添加硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加pH值调节剂 0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

3.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

4.灌装。

以上步骤1中依地酸二钠的浓度可为0.01％-0.08％，注射用水的温度可为10-80℃，钝化处理的时间可为0.5-5h。在进行步骤1之前或之后可优先使用如下步骤对设备进行处理，以去除设备表面的油污等：

a.首次清洗：用注射用水清洗设备15min-60min以上；

b.碱洗：1％-8％的氢氧化钠清洗0h-5h；

c.水清洗：注射用水清洗，直至清洗水pH值在6.0-8.0范围内；

d.酸洗：配制浓度为8％-15％的柠檬酸溶液清洗0h-10h；

e.水清洗：注射用水清洗设备，直至清洗水pH值在6.0-8.0范围内。

以上步骤1中钝化完毕，需要对设备进行在线清洗，以去除设备表面残留的依地酸二钠，保证不会对生产的产品造成影响。

以上步骤2中硫酸特布他林可以先采用预溶的方式配制，再投入到配液罐中。如果采用预溶，则钝化时用的依地酸二钠溶液的浓度需要相应提高。

以上步骤4中灌装优先塑料材质的包装材料，可以避免包装材料中金属离子的影响。

有益效果

本发明的工艺处理方法通过钝化生产线设备有效去除了生产设备表面的金属离子，保证了产品的稳定性，同时通过优选的包装材料，同步保证最终包装材料不会对产品造成影响，生产过程中不需要充氮保护，对生产线要求低，节约生产成本。

具体实施方式

实施例1

处方：

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法如下：

1.对设备进行清洗至清洗水pH在6.0-8.0

2.称取依地酸二钠，加注射用水25℃配制成0.02％的依地酸二钠溶液，使用该溶液对生产线上生产设备进行钝化处理，钝化时间1h，钝化温度 25℃。

3.取30％处方量注射用水40℃加入到钝化后的配液罐中，投入依地酸二钠搅拌溶解，再投入硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

4.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

5.采用塑料材质容器进行灌装。

实施例2

处方：

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法如下：

1.称取依地酸二钠，加注射用70℃配制成0.04％的依地酸二钠溶液，使用该溶液对生产线上生产设备进行钝化处理，钝化时间2h，钝化温度70℃。钝化后对设备进行清洗直至清洗水pH在6.0-8.0。

2.取30％处方量注射用水40℃加入到钝化后的配液罐中，投入依地酸二钠搅拌溶解，再投入硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

3.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

4.采用塑料材质容器进行灌装。

实施例3

处方：

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法如下：

1. 4％氢氧化钠溶液清洗生产设备1h，注射用水清洗至清洗水pH在6.0-8.0；然后用11％柠檬酸溶液清洗设备2h，注射用水清洗至清洗水pH在6.0-8.0。

2.称取依地酸二钠，加注射用70℃配制成0.02％的依地酸二钠溶液，使用该溶液对生产线上生产设备进行钝化处理，钝化时间1h，钝化温度70℃。钝化后对设备进行清洗直至清洗水pH在6.0-8.0。

3.取30％处方量注射用水40℃加入到钝化后的配液罐中，投入依地酸二钠搅拌溶解，再投入硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

4.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

5.采用塑料材质容器进行灌装。

对比例1

处方：

工艺如下：

1.取30％处方量注射用水40℃加入到配液罐中，投入依地酸二钠搅拌溶解，再投入硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

2.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

3.采用塑料材质容器进行灌装。

对比例2

处方：

工艺如下：

1. 4％氢氧化钠溶液清洗生产设备1h，注射用水清洗至清洗水pH在6.0-8.0；然后用11％柠檬酸溶液清洗设备2h，注射用水清洗至清洗水pH在6.0-8.0。

2.取30％处方量注射用水40℃加入到钝化后的配液罐中，投入依地酸二钠搅拌溶解，再投入硫酸特布他林和氯化钠，补加注射用水至批量的80％，搅拌溶解后，添加0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.0-4.5，补加注射用水至全批量。

3.药液经0.45μm过滤器和0.22μm减菌过滤器过滤。

4.采用塑料材质容器进行灌装。

样品检测：

分别取实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2灌装前药液放置72h考察短时间内的稳定性，考察项目包括性状、杂质。结果详见表1.

取实施例3样品放置加速条件下6个月，考察稳定性，考察项目包括性状、 pH、含量、杂质。结果详见表2.

检测方法：

性状：目视，应为无色透明溶液。

pH:应为3.0～4.5(中国药典2020年版四部通则0631)。

硫酸特布他林含量：色谱条件同杂质。含硫酸特布他林90.0％～110.0％。

杂质检测方法：

用C18柱，取己烷磺酸钠4.23g，加0.05mol/L甲酸铵溶液750mL、甲醇 250mL，混匀，作为流动相；检测波长为276nm；取样品进行检测。

限度：杂质B和杂质C均不得过0.2％，其他单个杂质不得过0.2％，杂质总量不得过1.0％。

表1 72h内稳定性

备注：未知杂质含量在0.05％以下的忽略不计。

表2加速6月稳定性

备注：未知杂质含量在0.05％以下的忽略不计。

通过表1实施例和对比例72h稳定性考察数据可以看出：实施例1、2、3 样品放置72h，杂质基本均未检出，而对比例放置72h，杂质达到0.19％，接近杂质最高限度，期间还有数据超出限度。实施例与对比例的主要区别在于钝化工艺，比如：实施例1和2相对于对比例1的区别就是实施例1和2比对比例1 多了一步配液前的钝化步骤；再比如：实施例3和对比例2都采用了配液前清洗，配液、过滤、灌装都一样，唯一的区别是实施例3多了一个钝化步骤。由此可知，本发明的一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法可将杂质从0.19％甚至更高降低至0％，有效控制生产过程中硫酸特布他林的杂质，保证产品生产过程中的稳定性。

通过表2实施例放置加速6月的考察数据可看出，样品在加速条件下放置6 个月，性状、pH、含量、杂质基本未发生改变。由此可知，本发明的一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法能长期保证产品的稳定性。