控制微流体装置中事件的定时的方法及定时器微流体装置

摘要

公开了一种用于控制微流体装置中的事件的定时的方法及定时器微流体装置。该方法包括：在第一时间t0在微流体装置的第一端部上添加液体，该液体通过毛细作用朝向第二端部流动；由包括在微流体装置中的电池(12)从第二时间t开始开始直至第三时间t结束产生能量以馈送至连接至电池(12)的辅助装置(16)。电池(12)的尺寸和构成被设定成在递送能量时间间隔t操作期间提供给定量的能量，以控制事件的持续时间，其中，递送能量时间间隔t操作包括在其中电池(12)的电压输出高于阈值的时间t接通与其中电压输出低于阈值的时间t断开之间，事件包括所述辅助装置(16)的选择性激活和去激活。

说明书

技术领域

本发明总体上涉及微流体装置领域。特别地，本发明涉及用于控制微流体装置中的事件的定时的方法以及定时器微流体装置。

微流体装置在此将被理解为微米尺度内的集成系统，该集成系统包括用以操作液体样品或与液体样品相互作用的一组工具或元件(过滤器、阀、混合器、分流器、梯度发生器、样品注入、样品浓缩、样品分离、加热器、冷却器、电极等等)。这些系统可以用于化学合成、蛋白质结晶、化学/生化反应器、样品处理和样品分析。当目的是制备、预处理、处理和分析样品时，它们被称为微流体分析装置，并且可以用于护理点应用，比如临床人类诊断、兽医诊断、环境分析、食品质量和安全控制、生物危害控制等中。微流体装置可以由聚合物、玻璃、陶瓷、纸、蜡、丝壳聚糖和其他有机化合物制成。

背景技术

用于体外诊断(IVD)的最广泛使用的技术是侧流免疫测定(lateral flowimmunoassay)。这主要是因为：侧流免疫测定具有简单的测试设计，侧流免疫测定是紧凑型的，结果是快速的且易于读取，并且侧流免疫测定的制造容易且价格低廉。

最初的测试是作为妊娠测试来检测人绒毛膜促性腺激素(hCG)。现今，有用于监测排卵、检测传染病生物、分析滥用药物以及测量对人体生理学重要的其他分析物的可商业化测试。还引入了用于兽医测试、农业应用、环境测试和产品质量评估的产品。图1示出了侧流测试的典型构型。

侧流测定部包括不同的重叠多孔膜。将样品添加到样品垫上，并且样品通过毛细作用而朝向棉芯或吸收垫流动。偶联物垫包含与抗原或抗体偶联的有色颗粒，这些颗粒随样品重新溶解，并一起流动至硝酸纤维素膜。硝酸纤维素包含两个区域，其他特定的生物成分已固定在这两个区域上。这些生物成分通常是蛋白质，或者是抗体或者是抗原，这些蛋白质已沉积在膜的特定区域中的带中，这些蛋白质用于在分析物和偶联物流过捕获线时将分析物和偶联物捕获在所述带中。多余的试剂移动越过捕获线，并滞留在棉芯或吸收垫中。结果在硝酸纤维素膜中的反应区上被解释为存在或不存在线(测试线和对照线)，这些线可以用眼睛或使用电子阅读器读取。

包括侧流的不同的多孔膜用压敏粘合剂(PSA)组装在背衬卡上(图2)。然后，整个组件被切割成单独的条。有时，条安置在盒内部，该盒提供样品容器、缓冲液入口(如果需要的话)、和用以观察硝酸纤维素带上的结果区域的窗口。盒可以将一个测试条或多个测试条保持在内部。

由于在实地部署了数以百万计的测试，极大的努力被投入到诊断装置的开发和优化中。测试的显著部分由于缺乏协议合规性(比如使用定时器)而有故障。已知对于用于血液样品中HIV检测的典型测试程序，测试的制造商建议在仅20分钟内读取结果。这似乎是非常容易遵循的指令，然而，当这些测试在资源设置差的国家或地区执行时，很难得到手表来控制该时间。因此，许多测试会产生假阴性结果，这意味着感染的人被诊断为健康个体，这仅仅是因为测试读数在20分钟之前进行。另一方面，如果读取太晚，则阴性测试可能变成假阳性。

US-A1-2016231251涉及测定测试装置(比如纸)上的侧流装置或微流体单元，并且涉及用于通过使用具有印刷电子器件的装置比如电池、读取装置和其他电路、和/或使用诸如敏感指示剂pH染料的比色手段进行测试、或使用上述两者来对结果进行监测、感测、读取和显示的方法和套件。

EP-A1-2932696公开了测定设备，该测定设备包括：适于进行测定的测定模块；以及适于以可释放的方式保持测定模块的便携式框架。测定模块包括样品接收器和与样品接收器操作性地相关联的测定装置。在一些实施方式中，测定设备还包括由便携式框架以可释放的方式保持的至少一个功能模块。功能模块在由便携式框架保持时与测定模块操作性地相关联。

US-B2-8921118公开了纸基微流体系统及其制备方法。特别地，US-B2-8921118涉及一种控制流体样品移动通过纸基微流体系统的方法。该方法包括向测定装置上的导电材料施加电流并使主通道区域与流体样品相接触，其中，向导电材料施加电流防止了样品从主通道区域至测定区域的流体流动。在一些实施方式中，施加电流使流体样品的至少一部分蒸发，并且将分析物浓缩在主通道的边界处和跨主通道区域设置的导电材料的部分处。

除此之外，文献[1]、[2]、[3]回顾了微流体装置的不同架构和用途。例如，文献[4]开发了具有用于蛋白质结晶的平行微通道、阀和反应室的微流体装置。文献[5]描述了在微流体结构内使用惯性力用于颗粒聚集、排序和分离应用。文献[6]描述了用于临床研究、药物筛选和毒理学应用的再现复杂器官水平肺功能响应的仿生多层微流体装置。

然而，这些现有技术文献均未公开一种用于控制微流体装置中的事件的定时的方法(例如，侧流测定装置、护理点微流体等)，用以执行辅助装置的选择性激活和去激活或者产生可以辅助测试评估中的一些测试评估的热，该辅助装置连接至包括在微流体装置中的电池，该电池例如用作视觉和/或听觉指示器。

US 5837546-A提供了一种用于确定样品中一种或多种所选分析物的存在的测定装置。该装置包括具有外部表面并限定内部区域的壳体。样品接受器接收样品。样品处理条使样品与试剂反应以产生与样品中所选分析物的量相关的物理上可检测的变化。检测器响应于物理上可检测的变化并产生与样品中所选分析物的量相关的电信号。处理器将电信号转换成数字输出。起动器在将样品施加至装置时自动激活处理器和检测器。

US 6217744-B1涉及一种用于对流体样品执行化学或生物测试的改进的一次性装置，以及此类装置执行测试的方法。装置的电力来自电化学电池，在电化学电池中，一部分流体样品自身为电池提供电解质。此外，流体扩散到电池中的时间提供了系统激活的定时信号。改进装置与信息系统之间的通信由内置于装置中的应答器系统提供，该应答器系统不需要直接的电连接。相反，设备安置在读取器附近，读取器可以询问装置，获得测试的结果，并且如果需要为装置提供电力以执行测试和/或传送信息。

因此，US 5837546-A和US 6217744-B1公开了在添加液体样品时被激活的分析系统。然而，时间控制或事件序列由电子处理器控制。

现有技术没有提供一种电池，该电池设计成仅在特定时间内工作，这取决于待给出的应用。也就是说，本领域的已知解决方案没有提供自身充当计时器的电池。

参考文献：

[1]Stephen R.Quake et al.“Integrated nanoliter systems”,NatureBiotechnology,vol.21,number 10,October 2003.

[2]George M.Whitesides“The origins and the future of microfluidics”,Nature,vol.442|27,July 2006.

[3]Eric K.Sackmann et al.“The present and future role ofmicrofluidics in biomedical research”,Nature,vol.507,March 2014.

[4]Carl L.Hansen et al.“A robust and scalable microfluidic meteringmethod that allows protein crystal growth by free interface diffusion”,PNAS,vol.99,no.26,December 2002.

[5]Dino Di Carlo et al.“Continuous inertial focusing,ordering,andseparation of particles in microchannels”,PNAS,vol.104,no.48,November 2007.

[6]Donald E.Ingber et al.“Reconstituting Organ-Level Lung Functionson a Chip”,Science,vol.328,June 2010.

发明内容

根据本公开，根据第一方面提供了一种用于控制微流体装置中的事件的定时的方法，该方法包括：在第一时间t

根据本发明，所述电池的尺寸和构成设定成(即，设计成)在递送能量时间间隔t

此外，根据所提出的方法，电池可以定位/安装在微流体装置内的不同区域处，比如定位/安装在微流体装置的中间区域中，定位/安装成与微流体装置平行，定位/安装在样品垫上等。

在特定实施方式中，电池包括纸基电池，该纸基电池由与至少两个电活性电极相接触的纸构成，所述至少两个电活性电极中的至少一个电活性电极为氧化的(阳极)，并且所述至少两个电活性电极中的至少一个电活性电极为还原的(阴极)。阳极电极可以由任何氧化还原物质、金属、合金、或聚合物氧化材料构成，例如由蒽醌、紫罗碱、TEMPO、钙、铁、钠、钾、镁、锌、铝等构成。阴极电极可以由任何氧化还原物质、金属、合金或聚合物还原材料构成，例如由吸气阴极、锰、铁、钴、镍、苯醌、TEMPO等构成。也就是说，在这种情况下，电池从阳极的氧化和阴极的还原反应产生能量。电池随着电极被消耗而降低其性能，并且在至少一个电极被完全消耗时电池的反应停止。

此外，微流体装置可以包括一组工具或元件用以操作液体样品或与液体样品相互作用，所述一组工具或元件可以包括通道和室、阀或泵的网络，用以控制和操纵流体以执行不同的操作，比如检测或样品制备。微流体装置有时可能需要外部电源来执行其功能。在一些情况下，微流体装置可以包括具有液体缓冲剂或具有装置操作所需的其他物质的泡罩。微流体装置可以由聚合物、玻璃、陶瓷、纸、蜡、丝壳聚糖和其他有机化合物制成。这些系统可以用于化学合成、蛋白质结晶、化学/生化反应器、样品处理和样品分析。如前所述，当目的是制备、预处理、处理和分析样品时，微流体装置被称为微流体分析装置，并且可以用于护理点应用中，比如用于临床人类诊断、兽医诊断、环境分析、食品质量和安全控制、生物危害控制等中。

在优选实施方式中，微流体装置包括微流体分析装置，该微流体分析装置包括侧流测定装置。在该特定情况下，液体包括液体样品，并且装置还包括位于第一端部处的样品垫、和液体通过毛细作用流动通过的侧流测试条。

可调节时间间隔t

根据本发明，辅助装置在递送能量时间间隔t

递送能量间隔t

此外，在一实施方式中，诸如晶体管或运算放大器之类的电路可以用于在达到给定电压电平(或电流电平)时接通/断开电池的能量的递送。

根据本公开，根据第二方面还提供了一种定时器微流体装置，该定时器微流体装置包括第一端部，适于在第一时间t

电池的尺寸和构成被设定成仅在电池的递送能量时间间隔t

辅助装置可以包括照明系统，该照明系统包括发光二极管(LED)，诸如扬声器、蜂鸣器或报警器等之类的可听系统，和/或传输射频信号的装置。

替代性地，辅助装置可以包括窗口，该窗口在递送能量时间间隔t

甚至，辅助装置可以包括加热器，该加热器在递送能量时间间隔t

在一实施方式中，微流体装置安置在由塑料、聚合物材料、蜡等制成的容器或盒内。容器还可以包括与微流体装置功能相配合的若干附加装置，所述若干附加装置包括放电负载，该放电负载包括电阻器、电容器、线圈、或数字或模拟电路，以及开关。

附图说明

参照附图，从以下实施方式的详细描述中将更充分地理解先前的优点和特征及其他的优点和特征，附图必须以说明性和非限制性的方式考虑，在附图中：

图1是根据现有技术的侧流测试条的示意图。

图2是根据现有技术的用于侧流制造的材料的层压的示意图。

图3是示出了根据本发明的实施方式的用于控制微流体装置中的事件的定时的方法的流程图。

图4以图形方式示出了包括在微流体装置中的电池的时间线操作。

图5示出了由电池供电的LED的示例，该LED作为有效时间的视觉指示器以读取测试/测定的结果。

图6示出了所提出的计时器微流体装置的实施方式。

具体实施方式

参照图3，图3中示出了根据本发明的用于控制微流体装置中的事件的定时的方法的基本步骤。根据该实施方式，在该方法的步骤301中，在第一时间t

因此，电池12是在添加液体时被激活的一次电池。电池12在时间上的性能在图4中示出。如图中可见，电池12仅在电池12被润湿的时刻(t

优选地，电池12包括具有金属基阳极(例如镁、锌、铝、锂、不锈钢、复合材料等)和吸气阴极的纸基电池。电池12的尺寸和构成被设定成提供给定量的能量(与要控制的时间事件的持续时间相关)，并且可以遵循侧流测定的相同策略和过程来制造：在基底上组装不同的层并且然后横向地切割它们以产生多个电池。利用该策略，电池12可以以非常简单且廉价的方式安装在侧流测定部的顶部上。

当电池12集成在测定部中时，即，微流体分析装置包括侧流测定装置，在时间t

存在若干用以将电池12相对于微流体装置安装的可能。例如，电池可以定位在样品垫11上、储槽垫上、微流体装置的背侧处、或者定位成与该微流体装置平行。下表描述了每种构型的优缺点。

表1电池构型的示例

可以单独地或组合地使用若干策略来修改电池12的递送能量时间间隔t

■借助于放电负载。施加至电池12的电无源负载(如电阻器)或有源负载(如电路或其他元件)的值确定电池12的电流，并且因此确定电池12的放电速率。电池12的放电曲线将受到放电负载的值的影响，使得电池12的放电时间通过减小放电负载的标称值(或增加高电流)而减少。

■修改电池12的有源区域。电池可以产生的电流的量与其有源区域(阳极和阴极面积)成比例。因此，增加电极面积增加了在相同电阻值下工作的电池12的放电时间。

■修改电池12的阳极厚度。作为在电化学反应期间消耗的材料的阳极材料的量将决定电池12的操作时间。一旦阳极被消耗，电池12就停止工作。阳极的厚度越高，消耗的材料越多，并且因此电池的放电时间越长。

为了更精确地控制电池12的操作时间，电路(例如使用晶体管或运算放大器(未示出)的电开关)可以用作开关，用以在电池12达到给定电压或电流水平时开始或终止电力(电荷)的递送。

参照图5，图5中示出了其中辅助装置16包括诸如LED的照明系统的实施方式。LED可以用于帮助测定的用户知道何时读取测试有效的时段。LED将指示测试的用户在LED关闭之后读取结果。也就是说，在该示例中，LED将仅在电池12的t

在另一实施方式中，由电池12提供的电能可以用于为作为辅助装置16的窗口供电。窗口可以保持关闭，并且窗口可以仅在测试结果有效时才打开(将t

在又一实施方式中，由电池12提供的电能可以用于通过作为辅助装置16的加热器产生热量。加热器将表现为连接至电池12的电阻性负载，这有助于电池放电。因此，需要适当地调节电池操作时间和加热器温度。加热器温度可以在装置设计和制造期间使用诸如正温度系数(PTC)加热器的技术来预定义。用以控制温度的另一方式是将加热器与相变材料组合，相变材料能够存储大量的热能，从而在熔化之前维持预定义的温度。该特定实施方式在侧流工业中可能是非常重要的，这是因为在该工业中，需要将测试加热至高达37℃，以便改善测试再现性并增强其灵敏度。加热器还可以用于执行测试中的其他功能比如细胞裂解或核酸扩增。

现在参照图6，微流体装置布置在壳体1或盒内部，以提供坚固性并促进液体样品的添加和结果的读取。壳体1可以由塑料或其他材料制成，所述其他材料比如为聚合物材料或蜡。

壳体1可以结合有本发明中涉及的部件中的一些或全部部件，所述部件比如为电池12、辅助装置16、导电轨道14、放电负载15。这些部件中的一些部件可以通过使用诸如3D电子器件、印刷热成型电子器件等之类的制造技术来制造。

对于本领域技术人员而言明显的是，说明书和附图仅仅是说明性的而非限制性的。说明书和附图仅通过示例的方式呈现。

本发明的范围在所附的权利要求书中限定。