一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，包括以下步骤：取阿莫西林重粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅混合干燥，直至混粉水活度<0.05aW时停止，得到混粉I；取克拉维酸钾和微晶纤维素的混合原料、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅和微晶纤维素加入混粉I中，混合后获得混粉II；取硬脂酸镁加入混粉II中混合，获得混粉II；取混粉III进行直接压片，获得阿莫西林克拉维酸钾素片；以压制的阿莫西林克拉维酸钾素片作为片芯包衣，获得阿莫西林克拉维酸钾片剂成品；其中，阿莫西林和克拉维酸质量配比为7:1，包衣溶剂采用异丙醇和二氯甲烷的混合液。本发明通过改进组分组合关系以及制备工艺，获得具有良好的稳定性和溶出度的阿莫西林克拉维酸钾片剂制品。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法。

背景技术

阿莫西林克拉维酸钾适用于产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产β-内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属所致的尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。本品亦可用于上述细菌中不产酶菌株所致的上述各种感染。

干法制粒压片法被广泛应用于复方阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备，但是干法制粒压片法生产的片剂由于高压、高温会引起晶型转变及活性降低，对片剂的稳定性产生影响，提高片剂的稳定性一直是各项研究突破的重点工作；且干法制粒压片法整体工序较多，操作较为繁琐。

粉末直接压片法虽然避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点；但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，片剂外观品相不理想，致使该工艺的应用受到了一定的限制；此外，常规粉末直接压片获得的片剂阿莫西林克拉维酸钾存在稳定性差、溶出慢于参比制剂等不足。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了解决上述问题的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，本发明采用粉末直接压片方法制备片剂，不需要制粒过程节约了工序；通过改进物料添加顺序、改进包衣制剂配方以及严格检测中间工序的水活度，有效提高了物料的流动性利于压片成型，且获得的阿莫西林克拉维酸钾片剂稳定性好，药用价值高。

本发明通过下述技术方案实现：

一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，取阿莫西林重粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅混合干燥，直至混粉水活度<0.05aW时停止，得到混粉I；

步骤2，取克拉维酸钾和微晶纤维素的混合原料、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅和微晶纤维素加入混粉I中，混合后获得混粉II；

步骤3，取硬脂酸镁加入混粉II中混合，获得混粉III；

步骤4，取混粉III进行直接压片，获得阿莫西林克拉维酸钾素片；

步骤5，以压制的阿莫西林克拉维酸钾素片作为片芯包衣，获得阿莫西林克拉维酸钾片剂成品；

其中，阿莫西林和克拉维酸质量配比为7:1，包衣溶剂采用异丙醇和二氯甲烷的混合液。

现有技术中，由于克拉维酸钾主要是对水分敏感，如果减少水分对其影响，将大大提高其稳定性；阿莫西林在制剂中含量较大，由于药物粉末流动性差，直接压片困难，干法制粒工艺复杂，粉尘大，因此研究开发一种操作简单、且能保障产品具有良好的可压性以及成品片剂具有良好的稳定性具有重要意义。

本发明不再采用常规的湿法或干法制粒压片法，而是采用粉末直接压片制备阿莫西林克拉维酸钾胃溶普通片剂，通过物料组合以及创造性的分批次混合，将阿莫西林与微晶纤维素(作为填充剂)和胶态二氧化硅(作为助流剂)预先混合干燥，并严格控制混粉的水活度<0.05aW；然后在向上述混粉中加入克拉维酸钾和微晶纤维素混合原料、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅和微晶纤维素，进一步混粉均匀。此外，除了上述改进上述物料混合顺序和选择性控制水活度，还改进了包衣材料，充分保障无水环境，使最终获得的阿莫西林克拉维酸钾片剂具有非常好的稳定性，且制备压片之前的粉末具有良好的流动性，保障可压性，使制备的片剂产品外观良好、片面光洁。

作为优选方案，所述步骤1中，采用双锥电加热真空干燥机同时进行混合和干燥操作；设置筒体筒体温度35℃；筒体转速5rpm；真空开；在真空干燥过程中，取样检测混粉水活度，至混粉水活度<0.05aW时停止，得到混粉I。

作为优选方案：

所述步骤1中：阿莫西林重粉粒径大小为30目～60目，微晶纤维素和胶态二氧化硅，二者同过30目筛后与阿莫西林重粉混合；其中，阿莫西林重粉松密度为0.45g/ml-0.70g/ml，叩实密度≥0.65g/ml，流动行好；

所述步骤2中，羧甲淀粉钠和胶态二氧化硅，二者同过30目筛后加入混粉I中，取克拉维酸钾和微晶纤维素按质量比1:1的混合物以及微晶纤维素，二者同过40目筛后加入上述物料进一步混合；

所述步骤3中，硬脂酸镁过60目筛后加入混粉II混合。

作为优选方案，所述步骤4中，压片参数为：片重(1.345±0.05)g，片重的允许偏差范围值±3.7％；片厚7.50mm-7.60mm；所述步骤5中，包衣增重3％。

作为优选方案，所述步骤5中，包衣粉采用Opadry white OY-S-7300-CN，按包衣粉:异丙醇:二氯甲烷质量比为1:10:10配制包衣液。

作为优选方案，所述包衣配制方法为：先将异丙醇和二氯甲烷混合，然后在搅拌条件下加入包衣粉，搅拌后过60目筛作为包衣液。

作为优选方案，包衣过程中，包衣机参数设置为：进风温度35℃；物料温度30℃-32℃，蠕动泵转速15rpm；主机转速5rpm。

本发明具有如下的优点和有益效果：

现有技术中，由于克拉维酸钾主要是对水分敏感，如果减少水分对其影响，将大大提高其稳定性；阿莫西林在制剂中含量较大，由于药物粉末流动性差，直接压片困难，干法制粒工艺复杂，粉尘大，因此研究开发一种操作简单、且能保障产品具有良好的可压性以及成品片剂具有良好的稳定性具有重要意义。

本发明不再采用常规的湿法或干法制粒压片法，而是采用粉末直接压片制备阿莫西林克拉维酸钾胃溶普通片剂，通过物料组合以及创造性的分批次混合，将阿莫西林与微晶纤维素(作为填充剂)和胶态二氧化硅(作为助流剂)预先混合干燥，并严格控制混粉的水活度<0.05aW；然后在向上述混粉中加入克拉维酸钾和微晶纤维素混合原料、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅和微晶纤维素，进一步混粉均匀。此外，除了上述改进上述物料混合顺序和选择性控制水活度，还改进了包衣材料，充分保障无水环境，使最终获得的阿莫西林克拉维酸钾片剂具有非常好的稳定性，且制备压片之前的粉末具有良好的流动性，保障可压性，使制备的片剂产品外观良好、片面光洁。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1

本实施例提供了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，具体步骤如下所示：

步骤1，干燥处理

将阿莫西林重粉筛分，称取能通过30目筛而被60目筛截留的阿莫西林2510g，加入双锥电加热真空干燥机中；然后，称取微晶纤维素17.46g，胶态二氧化硅7.49g，二者同过30目筛后倒入双锥电加热真空干燥机中，与阿莫西林重粉一同混合干燥。双锥电加热真空干燥机设置为：筒体温度35℃；筒体转速5rpm；真空开。在真空干燥过程中，每30min取样检测混粉水活度，至混粉水活度<0.05aW时停止，得到混粉I。

步骤2，预润滑处理

称取羧甲淀粉钠12.39g，胶态二氧化硅7.43g，二者同过30目筛后加入装有混粉I的双锥电加热真空干燥机中；然后，称取克拉维酸钾:微晶纤维素(两者质量配比为1:1)754.61g，微晶纤维素17.31g，二者同过40目筛后也加入双锥电加热真空干燥机中混合。双锥电加热真空干燥机设置为：筒体加热关；筒体转速5rpm；真空关。混合30min后得到混粉II。

步骤3，润滑处理

称取硬脂酸镁24.73g，过60目筛后加入双锥电加热真空干燥机中与混粉II一同混合。双锥电加热真空干燥机设置为：筒体加热关；筒体转速5rpm；真空关。混合3min后得到混粉III。

步骤4，压片

利用混粉III压片，压片机转速为6rpm，压片参数为：片重1.345g；片厚7.50mm-7.60mm。

步骤5，包衣

1)配制包衣液

以包衣粉(Opadry white OY-S-7300-CN):IPA:DCM质量比为1:10:10配制包衣液，配制方法为先将IPA和DCM混合，然后边搅拌边缓慢加入包衣粉，搅拌1h后过60目筛作为包衣液；

2)包衣

以压制的阿莫西林克拉维酸钾素片作为片芯包衣，包衣机设置为：进风温度35℃；物料温度30℃-32℃蠕动泵转速15rpm；主机转速5rpm。包衣至片芯增重至1.385g(增重3％)后结束。

对比例1

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：所述步骤1中，干燥处理控制混粉水活度为0.2aW时停止。

对比例2

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：所述步骤1中，干燥处理控制水分质量百分含量小于10％。

对比例3

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：将阿莫西林重粉、克拉维酸钾、羧甲淀粉钠、以及所有微晶纤维素和胶态二氧化硅同时加入双锥电加热真空干燥机中混合获得混粉I，即不分批、不分顺序添加物料；然后向混粉I中加入硬脂酸镁混合，获得混粉II；取混粉II进行直接压片，获得阿莫西林克拉维酸钾素片。

对比例4

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：步骤2和步骤1调换顺序：

步骤1，预润滑处理

称取羧甲淀粉钠12.39g，胶态二氧化硅7.43g，二者同过30目筛后加入装有混粉I的双锥电加热真空干燥机中；然后，称取克拉维酸钾:微晶纤维素(两者质量配比为1:1)754.61g，微晶纤维素17.31g，二者同过40目筛后也加入双锥电加热真空干燥机中混合。双锥电加热真空干燥机设置为：筒体加热关；筒体转速5rpm；真空关。混合30min后得到混粉I。

步骤2，干燥处理

将阿莫西林重粉筛分，称取能通过30目筛而被60目筛截留的阿莫西林2510g，加入双锥电加热真空干燥机中与混粉I混合；然后，称取微晶纤维素17.46g，胶态二氧化硅7.49g，二者同过30目筛后倒入双锥电加热真空干燥机中，与阿莫西林重粉和混粉I的混合物料一同混合干燥。双锥电加热真空干燥机设置为：筒体温度35℃；筒体转速5rpm；真空开。在真空干燥过程中，每30min取样检测混粉水活度，至混粉水活度<0.05aW时停止，得到混粉II。

对比例5

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：包衣溶剂采用无水乙醇。

对比例6

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：包衣溶剂采用异丙醇。

对比例7

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：包衣溶剂采用二氯甲烷。

对比例8

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：阿莫西林与克拉维酸配比为8:1。

对比例9

基于实施例1提供的一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，区别在于：阿莫西林与克拉维酸配比为4:1。

一、水分活度和休止角检测

1、水分活度测定

实验前用水分活度仪配备的活度标准溶液对仪器进行六点校准。取样品约1.0g，置于水分活度仪配备的样品盒中，将样品盒敞口置于仪器样品仓中放置20min，待平衡后开始测定。每个样品测定2次，取平均值，测定温度为25℃。

在实施例1以及对比例1和对比例3-9中，水分活度检测通过上述方法测定。

2、休止角测定方法

取粉末样品，按固定圆锥底法测定休止角，锥底直径(2R)为5.42cm，测定粉末颗粒堆积的高度，计算休止角α，α＝arctg(h/R)。对实施例1以及对比例1-4以及对比例8-9中压片之前的粉末检测其流动性，检测结果如表1所示：

表1

实施例1提供的混粉III流动性好，具有良好的可压性，压出片顺利，获得片剂产品表面光洁，无开裂等不良现象。对比例1、对比例2和对比例8具有较好的流动性，获得片剂产品表面光洁；对比例3、对比例4以及对比例9流动性较差，可压性较差，粉末过于干涩，获得的成品片剂表面较为粗糙、不光滑。

二、稳定性和溶出度检测

1、高湿加速稳定性实验的方法

取样品置于实验温度(25±2)℃，相对湿度(75±5)％的人工气候箱中，进行高湿加速实验，从放样开始计时，分别在0、2、5、10、24、48、120h未取样测定。

以24个月时的阿莫西林和克拉维酸钾的有关物质为指标进行考察。

2、溶出度测定

参照(《中国药典》2010年版二部)阿莫西林克拉维酸钾片溶出度测定方法，取样品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)，以水900mL为介质，水温37℃，转速为75r/min，依法操作，经30min时，取溶液10mL，过滤，取续滤液10uL注入也想色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品和克拉维酸钾对照品各适量，加水溶解，制成每1mL中含阿莫西林0.67mg的溶液，同法测定做对照。计算每片中阿莫西林和克拉维酸钾溶出量。

检测结果如表2和表3所示：

表2实施例1、对比例1-9制备的片剂成品在0天检测结果

表3实施例1、对比例1-9制备的片剂成品在6个月后检测结果

本发明实施例1制备的片剂在0天内检测，10min内溶出度达到100％；在6个月后，在15min内，溶出度达到100％。

三、崩解时限测定

取样品按(《中国药典》2010年版二部附录XA)崩解时限检测，以水为崩解介质，温度为21℃，应于3min完成崩解，检测结果如表4所示：

表4实施例1、对比例1-9制备的片剂崩解时限

本实施例制备的阿莫西林克拉维酸钾片剂样品具有较快的崩解速率，利于后续溶出度的提高。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。