纳米乳液及其制备方法

摘要

描述了纳米乳液及其制备方法。所述纳米乳液在水相中包含皮肤有益剂，并且它们由两种具有不同pH值的粗乳液制成。

说明书

技术领域

本发明涉及纳米乳液及其制备和使用方法。更具体地，本发明涉及纳米乳液，其为油连续的，并且在其水相中具有高浓度的有益剂，该有益剂在25℃和中性pH下不溶于水。

背景技术

纳米乳液变得越来越流行用于个人护理组合物。它们稳定且具有就其单位体积而言的高表面积。纳米乳液可以在其水和油相中携带活性物质，并且是期望的，因为它们增强活性物质渗透经过皮肤，以及向使用用纳米乳液配制的最终用途组合物的消费者递送的局部益处。

是纳米乳液或制成包含纳米乳液作为添加剂的个人护理组合物必须在不刺激消费者皮肤的pH下配制。这样的pH通常接近中性，不幸的是，该pH使得某些皮肤有益剂在纳米乳液的水相中很难溶解。

人们越来越感兴趣的是递送不仅具有皮肤耐受性，而且具有高浓度的某些有益剂(尤其是在水相中)的纳米乳液。

因此，本发明涉及纳米乳液及其制备和使用方法。令人惊讶的是，该纳米乳液在其水相中具有高浓度的有益剂，并且在非常适宜局部施用于皮肤的pH下递送。制备这样的纳米乳液的方法可以令人惊讶地通过使粗乳液经过低能量剪切过程来实现。

已经公开了制备纳米乳液的努力。在美国公布专利申请第2017/0112764A1号中，描述了具有可逆连续相和分散相的纳米乳液。

已经公开了用于制备纳米乳液的又一些努力。在中国公布专利申请CN104874305A中，描述了一种制备纳米乳液的方法。

公开了用于制备纳米乳液的又一些努力。在WO 15066777A1中，描述了具有脂肪醇的纳米乳液。

上述任何额外信息均未描述本权利要求中所述的纳米乳液和制备纳米乳液的方法。

发明内容

在第一方面，本发明涉及一种制备油连续纳米乳液的方法，其包括以下步骤：

(a)无特定顺序组合第一和第二油连续粗乳液，所述第一粗乳液具有10-14的pH和在其水相中的皮肤有益剂，并且所述第二粗乳液具有2-5的pH；

(b)混合所述第一和第二粗乳液以产生粗乳液混合物，该混合物具有pH为10-14和pH为2-5的粗乳液；和

(c)剪切所述粗乳液混合物以产生具有颗粒尺寸为150-900nm的纳米乳液，所述纳米乳液在其水相中包含0.15-5重量％的皮肤有益剂。

在第二方面，本发明涉及在本发明第一方面制备的纳米乳液。

在第三方面，本发明涉及本发明第二方面的纳米乳液用于递送皮肤益处的用途。

在第四方面，本发明涉及包含本发明第一方面的纳米乳液的最终用途组合物。

在第五方面，本发明涉及一种粗乳液，其具有10-14的pH，并且在其水相中包含水不溶性皮肤有益剂。

通过以下描述和实施例，本发明的所有其他方面将变得更加明显。

本文中使用的皮肤意图包括手臂(包括腋下)、面部、脚、颈部、胸部、手、腿、臀部和头皮(包括头发)上的皮肤。在涉及粗乳液和纳米乳液时，颗粒尺寸指水滴的体积平均直径，单位为微米或纳米。可使用可商购的Malvern Mastersizer测量水滴尺寸。最终用途组合物(水或油连续，但优选油连续)是用于局部施用的组合物，包括霜剂、洗液、香油、精华液、凝胶、摩丝、气雾、除臭剂、止汗剂、洗发剂、调理剂、化妆或个人洗涤物，包括条和液体。这样的最终用途组合物可以是本发明的纳米乳液或在消费者使用时添加到最终用途组合物中以对其进行调配或增强的纳米乳液。如本文所定义，皮肤有益剂是水不溶性组分，其在局部施用后向皮肤递送益处。水不溶性指在25℃、大气压力和中性pH下在水中的溶解度不超过0.05重量％，优选不超过0.03重量％，最优选不超过0.015重量％。在本发明中，水不溶性材料或试剂被迫具有在25℃、大气压力和中性pH下0.15-5％，优选0.15-5重量％的在水中的溶解度。如本文所用，中性pH是指具有5.5-7.5的pH。在一个优选的实施方式中，最终用途组合物是油连续的，如同本发明的适合加入其中的纳米乳液一样。在另一个优选实施方式中，本发明的最终用途组合物是免洗护肤液、乳霜或液体个人洗涤组合物。除非特别说明，通常使用的乳液指本文所述的粗乳液和纳米乳液。在没有明确说明的情况下，本文所述的所有范围均意图包括包含在其中的所有范围。术语包含意图涵盖术语基本上由……组成和由……组成。为避免疑义，本发明的包含油、水和皮肤有益剂的纳米乳液是指包括基本上由其组成的纳米乳液和由其组成的纳米乳液。除了在操作和比较实施例中，或在另有明确说明的情况下，本说明书中表明材料或条件的量或比率和/或材料的物理性质和/或用途的所有数字均应理解为由“约”一词修饰。

具体实施方式

基于粗乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，就用于制备本发明纳米乳液的油连续粗乳液而言，其通常包含30-70重量％，优选35-65重量％，最优选40-60重量％的水。

基于粗乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，在粗乳液中，油通常占25-65重量％，优选35-60重量％，最优选40-55重量％的油。这种粗乳液通常具有1-30、优选2-25、最优选3-20微米的颗粒(水滴)尺寸，包括其中包含的所有范围。

适用于本发明的油(即，用于粗乳液和纳米乳液)仅限于在室温下为液体且适用于局部组合物的范围。

适合使用的油的说明性例子包括硅油。

硅油可分为挥发性和非挥发性两种。本文中使用的术语“挥发性”指在环境温度下具有可测量蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选选自含有3-9个、优选4-5个硅原子的环状或直链聚二甲基硅氧烷。

可用于本发明的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。这样的可用于本文的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如在25℃下粘度为5-100,000厘沲的聚二甲基硅氧烷(如二甲聚硅氧烷)。

通常优选的硅酮来源是环戊硅氧烷和二甲聚硅氧烷溶液。

用于制备本发明中乳液的合适酯包括：

(1)具有10-20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯，如棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬酯酸油酯和油酸油酯；

(2)醚酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；

(3)多元醇酯，例如乙二醇单和二脂肪酸酯、二甘醇单和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯、丙二醇单和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；

(4)固醇酯，其中大豆固醇和胆固醇脂肪酸酯是其实例。

可用于本发明的又一些油包括甘油三酯(动物和/或植物)，如大豆油、葵花油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、菜籽油、棕榈油、葡萄籽油、辛酸/癸酸甘油三酯、红花油、鱼油或其混合物。

又一些适合使用的油包括矿物油、荷荷巴油、异链烷烃、C

辛酸癸酸甘油三酯是用于本发明乳液的另一种通常优选的油。

可以使用适合于改变本发明的粗乳液水相(和所得纳米乳液水相)的pH的调节剂。这样的pH调节剂包括三乙胺、NaOH、KOH、H

通过使用常规仪器(例如可从Thermo

适用于本发明的乳化剂通常具有2.5-7.5的HLB，优选3-6.5，最优选3-6，包括其中包含的所有范围。

适用于本发明的乳化剂类型的说明性例子是异硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、卵磷脂、油醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-2甘油硬脂酸酯、PEG-30二多羟基硬脂酸酯。

又一些适合使用的乳化剂包括二硬脂酸乙二醇酯、油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、月桂基PEG-10、(三甲基甲硅氧基)甲硅乙基二甲聚硅氧烷(Dow

乳化剂通常占乳液(即粗和纳米乳液)的2.5-10重量％，优选3.5-8重量％，最优选4.5-7.5重量％，包括其中包含的所有范围。

就适用于本发明的皮肤有益剂而言，该皮肤有益剂仅限于其能够局部施用于皮肤、如本文定义不溶于水、且当水的pH被调节至10-14时适合于溶于水中的程度。

适用于本发明的有益剂的说明性例子包括酸，如氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸或其混合物。

典型地，基于粗乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，在pH为10-14的粗乳液中使用的皮肤有益剂的量为0.3-10重量％，优选0.5-8重量％，最优选1-6重量％。因此，基于纳米乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，本发明的纳米乳液的水相中的皮肤有益剂的量为0.15-5重量％，优选0.25-4重量％，最优选0.5-3.5重量％。在一个最优选的实施方式中，所使用的皮肤有益剂是胱氨酸。

在粗乳液和纳米乳液的油相中任选包含油溶性活性物质也在本发明的范围内。关于这种油溶性活性物质的唯一限制在于，当局部施用时，其适合于向皮肤提供益处。

可任选用于本发明的油溶性活性物质的类型的说明性例子包括维生素如维生素A、D、E和K(及其油溶性衍生物)、防晒剂如乙基己基甲氧基肉桂酸酯、双乙基己氧基苯酚甲氧基苯酚三嗪、2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基-2-丙酸、甲酚曲唑三硅氧烷、3,3,5-三甲基环己基-2-羟基苯甲酸酯、2-乙基己基-2-羟基苯甲酸酯或其混合物。

适合使用的其他任选的油溶性活性物质包括间苯二酚，如4-乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-苯乙基间苯二酚、4-环戊基间苯二酚、4-环己基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚或其混合物。此外，可以使用5-取代的间苯二酚，例如4-环己基-5-甲基苯-1,3-二醇、4-异丙基-5-甲基苯-1,3-二醇、其混合物等。在共同转让的美国公布专利申请2016/0000669A1中描述了5-取代的间苯二酚及其合成。

又一些适合使用的油溶性活性物质包括omega-3脂肪酸、omega-6脂肪酸、氯咪巴唑、法呢醇、熊果酸、肉豆蔻酸、香叶基香叶醇、油基甜菜碱、椰油基羟乙基咪唑啉、己酰基鞘氨醇、12-羟基硬脂酸、岩芹酸、共轭亚油酸、萜品醇、百里酚、其混合物等。

在一个特别优选的实施方式中，本发明中使用的任选的油溶性活性物质是视黄酸前体。

优选地，视黄酸前体为视黄醇、视黄醛、丙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其混合物。丙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯及其混合物是通常优选的。

另一种适合使用的视黄酸前体是由Molecular Design International以

基于乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，当任选的(即0.0重量％)油溶性活性物质用于本发明的乳液的油相时，其通常占乳液的0.001-8重量％，优选0.05-4.5重量％，最优选0.1-3重量％。

本发明的乳液(和最终用途组合物)中可期望地加入防腐剂，以防止潜在有害微生物的生长，尽管不含防腐剂的这样的乳液也在本发明的范围内。适用于本发明的传统防腐剂是对羟基苯甲酸的烷基酯。其他防腐剂包括乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。化妆品化学师熟悉适当的防腐剂，并常规选择它们以满足防腐剂挑战测试并提供产品稳定性。特别优选的防腐剂是碘丙炔基丁基氨基甲酸酯、苯氧乙醇、1,2-辛二醇、羟基苯乙酮、乙基己基甘油、己二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠和苯甲醇。选择防腐剂时应考虑到组合物的用途以及防腐剂与乳液中其他成分之间可能的不相容性。防腐剂的用量优选为乳液或最终用途组合物的总重量的0.01％-2重量％，包括其中包含的所有范围。1,2-辛二醇和苯氧乙醇或碘丙炔基丁基氨基甲酸酯和苯氧乙醇的组合是优选的，其中苯氧乙醇和1,2-辛二醇共同地且优选地占本发明的乳液或最终用途组合物的总重量的小于1.8重量％。还优选的是采用单独的羟基苯乙酮或与其他防腐剂混合的防腐剂体系。

增稠剂适用于本发明的乳液。特别有用的是多糖。例子包括纤维、淀粉、天然/合成胶和纤维素。淀粉的代表是化学改性的淀粉，例如羟丙基淀粉磷酸钠和淀粉辛烯基琥珀酸铝。木薯淀粉通常是优选的，麦芽糖糊精也是。合适的胶包括黄原胶、菌核、果胶、卡拉胶、阿拉伯胶、琼脂、瓜尔胶(包括阿拉伯塞内加尔瓜尔胶)、角叉菜胶、藻酸盐及其组合。合适的纤维素包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(纤维素胶/羧甲基纤维素)和纤维素(例如纤维素微纤维、纤维素纳米晶体或微晶纤维素)。纤维素微纤维的来源包括次生细胞壁材料(例如木浆、棉花)、细菌纤维素和初生细胞壁材料。优选地，初生细胞壁材料的来源选自来自水果、根、球根、块茎、种子、叶及其组合的实质组织；更优选选自柑橘果实、番茄果实、桃果实、南瓜果实、奇异果果实、苹果果实、芒果果实、糖用甜菜、甜菜根、芜菁、欧洲防风草、玉米、燕麦、小麦、豌豆及其组合；甚至更优选选自柑橘果实、番茄果实及其组合。初生细胞壁材料的最优选来源是来自柑橘果实的实质组织。柑橘纤维(例如

合成聚合物是另一类有效的增稠剂。该类别包括交联聚丙烯酸酯类(如卡波姆)、聚丙烯酰胺类(如Sepigel 305)和牛磺酸酯共聚物(如Simulgel EG和Aristoflex AVC)，所述共聚物分别被INCI命名法确定为丙烯酸钠/丙烯酰二甲基牛磺酸钠和丙烯酰二甲基牛磺酸酯/乙烯吡咯烷酮共聚物。另一种适用于增稠的优选合成聚合物是可从Seppic商购的丙烯酸酯基聚合物，以名称Simulgel INS100销售。也可以使用碳酸钙、气相二氧化硅和镁铝硅酸盐。

当使用时，基于乳液的总重量并包括其中包含的所有范围，增稠剂的量可为乳液的0.001-22重量％，优选0.1-17重量％，最优选0.2-16重量％。麦芽糖糊精、黄原胶和羧甲基纤维素通常是优选的。

香味剂、固定剂和磨砂剂可任选地包含在本发明的乳液中。这些物质各自可以是约0.05-约5重量％，优选0.1-3重量％。

常规湿润剂可任选地用作本发明的乳液中的添加剂，以在局部施用这样的乳液时帮助皮肤保湿。这些通常是多元醇型材料。典型的多元醇包括甘油(即，甘油或甘油)、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1,3-丁二醇、异戊二烯二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。最优选的是甘油、丙二醇或其混合物。湿润剂的用量可为粗乳液和纳米乳液的总重量的从0.0到10至15重量％中的任一处。

本发明的乳液可任选地包含水溶性活性物质，如维生素B

当制备本发明的粗乳液时，可以混合期望成分以产生水和油相。其可在中等剪切下与乳化剂一起在温度为环境至85℃的大气条件下混合。混合以制备粗乳液可通过磁性搅拌棒完成，或可在配备有例如叶轮(例如，涡轮或锚)的可商购混合器中完成，或由供应商如Esco-Labs、AG、

所得的粗乳液通常具有750-55,000cps，优选2,000-40,000cps，最优选5,000-30,000cps的粘度，包括其中包含的所有范围，其中粗乳液的粘度用Brookfield(DV-1+)粘度计测量，温度为25℃，设定为20rpm、RV6、30秒。

所得的粗乳液可在预混合后或同时进料到高剪切混合器(如转子/定子混合器)或均化器，以制备本发明的期望纳米乳液。这样的纳米乳液优选具有150-900nm、优选250-825nm、最优选250-800nm的颗粒液滴尺寸，包括其中包含的所有范围。在压力设定为50-2000，优选250-1000，最优选300-800psi(包括其中包含的所有范围)的情况下，在通过均化器(当选择均化器时)一次后，令人惊讶地实现纳米乳液生产。用于制备本发明纳米乳液的优选装置是

典型地，当制备本发明的纳米乳液时，基于用于制备纳米乳液的高+低pH粗乳液的粗乳液组合的总重量，包括其中包含的所有范围，使用50-90重量％，优选55-75重量％，最优选60-75重量％的高pH粗乳液。在一个优选的实施方式中，所使用的高与低pH粗乳液的重量百分比使得所得纳米乳液的pH为5.5-7.5。在一个特别优选的实施方式中，在乳液组合中使用50-60重量％的高pH粗乳液，所得纳米乳液的pH为5.5-6.5。在另一个特别优选的实施方式中，在乳液组合中使用70-80重量％的高pH粗乳液，所得纳米乳液的pH为6.5-7.5。

就本发明的纳米乳液而言(即，皮肤有益剂在本发明的纳米乳液的水相中的溶解度将是其在25℃、大气压力和中性pH下在水中的天然溶解度的30-500倍，优选75-400倍，最优选100-350倍。

消费者可将本发明的纳米乳液用于局部施用于身体，尤其是毛发或皮肤，最优选皮肤。这样的纳米乳液可用作最终用途组合物的成分。当用作成分时，纳米乳液通常占最终用途组合物的5-80重量％，优选15-70重量％，最优选20-40重量％，包括其中包含的所有范围。具有待用作最终用途组合物的增强剂的有益剂(即最终用途组合物所提供的益处的增强剂)的纳米乳液也在本发明的范围内。因此，消费者可以获得即用型(最终用途)组合物，并在使用时用本发明的纳米乳液补充使用该组合物产生的益处。因此，例如，在使用乳霜的情况下，消费者可以将最终用途乳霜与本发明的纳米乳液在他或她的手中混合，并在施用于皮肤之前或过程中对其进行剪切。当用作增强剂时，纳米乳液通常占具有最终用途组合物和纳米乳液的混合物的所得组合物的2-40重量％，优选15-30重量％，由此优选指示消费者在他或她的手中或局部施用时制备均匀的混合物。

用于本发明的乳液(包括最终用途组合物)的包装通常为瓶、管或罐。其他合适的包装包括泡罩包装或小袋。本发明的产品也可以从自动分配器或用推进剂加压的包装中分配。

适用于用本发明的纳米乳液增强的最终用途组合物仅限于其可被局部施用以提供消费者益处的程度。

所提供的实施例旨在促进对本发明的理解。它们无意限制权利要求的范围。

实施例1.纳米乳液，1％胱氨酸，油连续，pH 6

分别制备高pH(pH 12)粗乳液和低pH(pH 2.5)粗乳液。当制备高pH粗乳液(表1a)时，将水相中的所有成分在混合容器中组合，并用磁性搅拌棒混合(在室温和中等剪切下)，得到透明的混合物。通过在配备有顶部搅拌器的单独混合容器中组合和混合成分(也在中等剪切和室温下)制备油相。当所得混合物澄清时，混合终止。将水溶液与油相一起随后并逐渐加入混合容器中，同时提供搅动/搅拌以混合两个相。在获得均匀的混合物后停止搅拌，并且油连续粗乳液具有约10微米的颗粒尺寸。

表1a.高pH粗乳液

*基于高pH粗乳液的总重量

**辛酸癸酸甘油三酯

***硅酮乳化剂，Dow Corning

以类似于本实施例中所述的高pH粗乳液的方式制备约10微米的低pH粗乳液(表1b)。

表1b.低pH粗乳液

*基于低pH粗乳液的总重量

**辛酸癸酸甘油三酯

***硅酮乳化剂，Dow Corning

分别将所得的高pH和低pH粗乳液以2.6/1的比率在配备有刮刀和转子/定子高剪切装置(ESCO-LABOR AG，瑞士)的一升ESCO混合器中掺合2分钟，仅刮刀以约50-100RPM的速度运转。生成的是具有高和低pH粗乳液两者的混合物。

在制备高和低pH粗乳液混合物后，在同一台ESCO混合器中，启动转子/定子以3000～6000rpm的速度剪切该混合物至多5分钟，直至形成液滴大小(250nm)的含1重量％胱氨酸的纳米乳液(表1c)。

表1c.含1％胱氨酸的纳米乳液

*基于纳米乳液的总重量(颗粒尺寸100nm)

**辛酸癸酸甘油三酯

***硅酮乳化剂，Dow Corning

结果表明，制备符合本发明的纳米乳液预料不到地导致在其水相中含有皮肤有益剂(1重量％)的纳米乳液。

实施例2.含有2和2.8重量％胱氨酸、油连续的和pH 6的纳米乳液。

实施例2的样品以类似于实施例1所述的方式制备。

表2a.高pH粗乳液

*基于纳米乳液的总重量

**辛酸癸酸甘油三酯

***硅酮乳化剂，Dow Corning

表2b.低pH粗乳液

*基于纳米乳液的总重量

**辛酸癸酸甘油三酯

***硅酮乳化剂，Dow Corning

结果表明，制备符合本发明的纳米乳液预料不到地导致在水相中含有皮肤有益剂(2和2.7重量％)的纳米乳液。