一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法

摘要

本发明公开了一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法，属于有机合成领域。以廉价的鸟嘌呤为原料，对9位NH进行甲基保护，然后在醋酸钯催化下，加入高价碘试剂和单乙酰基保护的乙二醇或1,2‑异丙叉基保护的丙三醇，升温反应，得到乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦的合成，最后采用无机碱醇溶液脱除乙酰基，分别得到产物阿昔洛韦和更昔洛韦。本方法原料廉价易得，避免使用危险性和腐蚀性试剂，具有反应路线短，操作简便，原子经济性高，产物总收率高等优势，为阿昔洛韦和更昔洛韦的合成提供了一条新合成途径，具有潜在应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及原料药的合成方法，具体涉及一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

阿昔洛韦为一种合成的非环嘌呤核苷类似物，阿昔洛韦主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染，为治疗HSV脑炎的首选药物，国内外需求量巨大。更昔洛韦由美国Syntex公司开发，其结构与阿昔洛韦相似，单比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，尤其适应于眼部CMV病毒感染的治疗。

阿昔洛韦和更昔洛韦的传统合成方法主要依赖于以路易斯酸或质子酸催化的缩合反应为关键步骤，而且阿昔洛韦和更昔洛韦的侧链合成路线较长，总收率较低(H.Gao,A.K.Mitra,Syn.Commun.,2001,31,1399-1419；王皆胜,纪秀贞,朱其昌等.中国医药工业杂志,1992,23,289；M.Qian,R.Glaser,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,2274-2275)。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法。以廉价的鸟嘌呤为原料，对9位NH进行甲基保护，然后在醋酸钯催化下，加入高价碘试剂和单乙酰基保护的乙二醇或1,2-异丙叉基保护的丙三醇后，升温反应，实现乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦合成，最后采用无机碱醇溶液脱除乙酰基，分别得到产物阿昔洛韦和更昔洛韦。

本发明的技术方案，包括如下步骤：步骤1：以N2-乙酰基鸟嘌呤为原料N9位先引入甲基得到N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤；步骤2：对步骤1得到N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤进行N9-甲基烷氧化反应，实现非环侧链的引入；步骤3：将步骤2中得到乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦在强碱性条件进行脱乙酰基反应。

一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：以N2-乙酰基鸟嘌呤为原料，与无机碱和碘甲烷在有机溶剂中加热反应，得到N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤；

步骤2：将N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤，在醋酸钯催化下，以高价碘试剂为反应氧化剂，与单乙酰基保护的乙二醇或1,3-乙酰基丙三醇反应，分别得到乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦；

步骤3：将乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦采用无机碱将乙酰基脱除，分别得到阿昔洛韦或更昔洛韦。

反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，步骤1所述无机碱选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或叔丁醇钠。其中，N2-乙酰基鸟嘌呤为原料、无机碱与碘甲烷摩尔比为1:1-3:1-1.2。

进一步地，在上述技术方案中，步骤1所述有机溶剂选自乙醇、二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

进一步地，在上述技术方案中，步骤2所述高价碘氧化剂选自PhI(OAc)₂、PhI(OPiv)₂、PhI(OBz)₂或Dess-Martin试剂。其中，醋酸钯、高价碘试剂、N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤与单乙酰基保护的乙二醇或1,3-乙酰基丙三醇摩尔比为0.05-0.15:1-1.5:1:1-1.2。

进一步地，在上述技术方案中，步骤2中加入溶剂进行反应，反应溶剂选自二甲苯、甲苯、1,2-二氯乙烷或二噁烷。

进一步地，在上述技术方案中，步骤3中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。其中，无机碱与乙酰基保护的阿昔洛韦或乙酰基保护的更昔洛韦摩尔比为1:2-5。脱保护优选反应体系为氢氧化钾/醇溶液。

发明有益效果：

本方法原料廉价易得，避免使用危险性和腐蚀性试剂，具有反应路线短，操作简便，原子经济性高，产物总收率高等优势，为阿昔洛韦和更昔洛韦的合成提供了一条新合成途径，具有潜在应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细说明。

实施例1

第一步，反应式如下：

5毫摩尔N2-乙酰基鸟嘌呤(1)溶解于15mL无水DMF中，加入10毫摩尔碳酸钾和6毫摩尔碘甲烷，于室温下搅拌反应8小时，然后加入30毫升乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到浅黄色糖浆状的N9-甲基-N2-乙酰基保护的鸟嘌呤(2)，产物收率为78％。

第二步，反应式如下：

5毫摩尔N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤(2)溶解于20mL无水甲苯中，加入0.5毫摩尔醋酸钯，加入6毫摩尔PhI(OPiv)2和6毫摩尔单乙酰基保护的乙二醇(HOCH2CH2OAc)，温度升至90摄氏度下搅拌反应24小时，然后反应温度降至室温，加入20毫升乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析纯化，分别得到浅黄色糖浆状的乙酰基保护的阿昔洛韦(3)，产物收率为70％。¹H>13C>

产物表征数据与文献报道一致:D.Singh,M.J.Wani,A.Kumar,J.Org.Chem.,1999,64,4665–4668.

第三步，反应式如下：

5毫摩尔乙酰基保护的阿昔洛韦(3)与20毫摩尔的KOH在20毫升的甲醇中于室温下搅拌反应12小时，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为阿昔洛韦(5)，产物收率为86％。¹H>13CNMR(100MHz,DMSO-d6):156.8,153.6,151.2,137.6,116.3,72.3,70.4,60.2.

产物表征数据与文献报道一致:M.J.Robins,and P.W.Hatfield,Can.J.Chem.,1982,60,547-553；李坚军,鞠金军,蒲通等,化工生产与技术,2012,19,9-11.

实施例2

第一步，反应式如下：

5毫摩尔N2-乙酰基鸟嘌呤(1)溶解于15mL无水DMF中，加入10毫摩尔碳酸钾和6毫摩尔碘甲烷，于室温下搅拌反应8小时，然后加入30毫升乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，得到浅黄色糖浆状的N9-甲基-N2-乙酰基保护的鸟嘌呤(2)，产物收率为78％。

第二步，反应式如下：

5毫摩尔N9-甲基-N2-乙酰基鸟嘌呤(2)溶解于20mL无水甲苯中，加入0.5毫摩尔醋酸钯，加入6毫摩尔PhI(OPiv)2和6毫摩尔1,3-乙酰基丙三醇，温度升至120摄氏度下搅拌反应24小时，然后反应温度降至室温，加入20毫升乙酸乙酯，充分搅拌，转移至分液漏斗中，用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析纯化，分别得到浅黄色糖浆状的乙酰基保护的更昔洛韦(4)，产物收率为64％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.59(s,1H),7.78(s,1H),6.47(s,2H),5.45(s,2H),3.54-3.32(m,5H),2.34(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):174.3,171.2,156.0,150.2,148.8,140.5,122.3,73.3,68.9,63.6,24.3,21.2.

第三步，反应式如下：

5毫摩尔乙酰基保护的更昔洛韦(4)与20毫摩尔的KOH在20毫升的甲醇中于室温下搅拌反应12小时，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为更昔洛韦(6)，产物收率为78％。¹H>13C>

产物表征数据与文献报道一致：J.C.Martin,C.A.Dvorak,D.F.Smee,T.R.Matthews,J.P.H.Verheyden,J.Med.Chem.,1983,26,759–761.