氟硼扩环卟啉化合物、芳香性或反芳香性扩环卟啉化合物及合成方法

摘要

本申请涉及一种氟硼扩环卟啉化合物及其合成方法，其结构式如式(I)所示：

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种氟硼扩环卟啉化合物、芳香性或反芳香性扩环卟啉化合物及合成方法。

背景技术

扩环卟啉是一类含有超过18个π电子共轭体系的卟啉类似物。尽管Woodward和Johnson在二十世纪六十年代发现了扩环卟啉的存在，但直到二十世纪八十年代末期和九十年代初，合成扩环卟啉所需的重要前体二吡咯烷和三吡咯烷的合成方法成熟后，有关扩环卟啉的研究才有了长足的发展。与卟啉相比，扩环卟啉具有更大的空腔和更多的配位原子，因此具有一些卟啉所不具有的独特的性能。由于扩环卟啉在金属配位、离子和分子识别，光动力疗法(PDT)敏化剂，核磁共振成像(MRI)造影剂及非线性光学材料等领域具有潜在的应用而受到人们广泛的关注，化学家们设计合成了不同空腔大小的扩环卟啉类化合物并对它们的性能进行了广泛的研究。

Smaragdyrin是由五个吡咯通过三个次甲基和两个吡咯-吡咯键相连而成的含有22个π电子的共轭大环化合物，其结构式如下：

1966年，Woodward等人提出了这类化合物的可能存在并根据颜色将其命名为smaragdyrin，然而至今为止，samragdyrin的结构依旧是个谜。

化学家们对Smaragdyrin类化合物的合成及性能进行了大量探索。1972年，Broadhurst，Grigg和Johnson等人首次报道了氧杂Smaragdyrin的合成并命名其为Norsapphyrin，他们合成了含两个呋喃环的Dioxasmaragdyrin类化合物，通过质谱和紫外可见光谱对其进行了表征。该课题组尝试合成五吡咯环的Smaragdyrin类化合物，虽然吸收光谱显示出其特征吸收，但由于其不稳定，没有分离得到其纯品。Chandrashekar课题组采用[3+2]合成策略，用16-oxatripyrrane或16-thiatripyrrane与dipyrromethane在三氟乙酸的催化作用下发生缩合成环反应，最后氧化脱氢，分别成功合成含呋喃环的25-oxasmaragdyrin与含噻吩环的25-thismaragdyrin类化合物。Wu等人则用相同的方法合成了中位芴基取代的25-oxasmaragdyrin并用其合成稳定的自由基。Chandrashekar课题组采用类似的方法，用tripyrrane与dipyrromethane在相同条件下反应试图合成含五个吡咯环的smaragdyrin化合物，但遗憾的是没有得到该类似化合物。

综上所述，含氧含硫的oxasmaragdyrin、thismaragdyrin类化合物均可以通过[3+2]合成策略得到，但含5个吡咯环的smaragdyrin类化合物一直没有得到。因此，寻找一种可合成稳定的芳香性扩环卟啉化合物的方法成为人们研究的热点。

发明内容

基于此，有必要提供一种芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，该方法可合成稳定的芳香性扩环卟啉化合物。

此外，本申请还提供一种氟硼扩环卟啉化合物和反芳香性扩环卟啉化合物的合成方法以及一种氟硼扩环卟啉化合物。

一种氟硼扩环卟啉化合物，所述氟硼扩环卟啉化合物的结构式如式(I)所示：

Ar为芳基。

在其中一个实施例种，所述Ar为2,4,6-三甲基苯基。

上述氟硼扩环卟啉化合物的合成方法，包括以下步骤：

在保护性气体氛围中，将α-溴代氟硼二吡咯烯和三吡咯烷混合进行亲核取代反应，得到所述氟硼扩环卟啉化合物，所述α-溴代氟硼二吡咯烯的结构式如下：

Ar为芳基，

所述三吡咯烷的结构式如下：

Ar为芳基。

在其中一个实施例中，所述将α-溴代氟硼二吡咯烯和三吡咯烷混合进行亲核取代反应的步骤具体为：

将α-溴代氟硼二吡咯烯、三吡咯烷、碳酸铯和对二甲苯混合，加热至回流状态反应。

利用上述任一项所述的氟硼扩环卟啉化合物合成芳香性扩环卟啉化合物的方法，包括以下步骤：

在保护性气体氛围中，将所述氟硼扩环卟啉化合物和甲磺酸混合进行脱硼反应，得到式(II)的化合物，所述式(II)的化合物结构式如下：

Ar为芳基；

将所述式(II)的化合物和三乙胺混合反应，得到式(III)的化合物，所述式(III)的化合物结构式如下：

Ar为芳基；

在保护性气体氛围中，将所述式(III)的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到芳香性扩环卟啉化合物，所述芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(IV)所示：

Ar为芳基。

在其中一个实施例中，所述氟硼扩环卟啉化合物和甲磺酸混合进行脱硼反应的步骤具体为：

将所述氟硼酸扩环卟啉化合物、甲磺酸和二氯甲烷混合反应。

在其中一个实施例中，所述还原剂为硼氢化钠；所述式(III)的化合物和还原剂混合进行还原反应的步骤具体为：

将所述式(III)的化合物、硼氢化钠、二氯甲烷和甲醇混合反应。

一种芳香性扩环卟啉化合物，所述芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(IV)所示：

Ar为芳基。

利用上述任一项所述的氟硼扩环卟啉化合物合成反芳香性扩环卟啉化合物的方法，包括以下步骤：

将所述氟硼扩环卟啉化合物和氧化剂混合进行氧化反应，得到反芳香性扩环卟啉化合物，所述反芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(V)所示：

Ar为芳基。

一种反芳香性扩环卟啉化合物，所述反芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(V)所示：

Ar为芳基。

上述芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，以结构稳定的氟硼扩环卟啉化合物为原料，和甲磺酸混合进行脱硼反应得到式(II)的化合物，式(II)的化合物再和三乙胺反应，得到氧化态的稳定的反芳香性式(III)的化合物，式(III)的化合物再经还原反应，即可得到稳定的式(IV)所示的芳香性扩环卟啉化合物。

附图说明

图1为实施例1制备的氟硼扩环卟啉化合物的核磁共振氢谱图；

图2为实施例1制备的反芳香性扩环卟啉化合物的核磁共振氢谱图；

图3为实施例1制备的式(III)的化合物的核磁共振氢谱图；

图4为实施例1制备的芳香性扩环卟啉化合物的核磁共振氢谱图；

图5为实施例1制备式(I)、(III)、(IV)和(V)的化合物的紫外吸收光谱图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

一实施方式的氟硼扩环卟啉化合物，其结构式如下：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

一实施方式的上述氟硼扩环卟啉化合物的合成方法，包括以下步骤S110:

S110、在保护性气体氛围中，将α-溴代氟硼二吡咯烯和三吡咯烷混合进行亲核取代反应，得到式(I)所示的氟硼扩环卟啉化合物。

其中，α-溴代氟硼二吡咯烯的结构式如下：

Ar为芳基。

三吡咯烷的结构式如下：

Ar为芳基。

进一步，步骤S110具体为：在保护性气体氛围中，将α-溴代氟硼二吡咯烯、三吡咯烷、碳酸铯和对二甲苯混合，加热至回流状态反应。

进一步的，亲核取代反应的反应温度为140℃，反应时间为48小时。

进一步的，α-溴代氟硼二吡咯烯、三吡咯烷和碳酸铯的摩尔比为0.55:0.5:1.0。

进一步的，保护性气体为惰性气体。在本实施方式中，保护性气体为氩气。

上述步骤S110的反应式如下：

进一步的，在亲核反应结束后还包括分离纯化的步骤：

将亲核反应得到的反应液用三氯甲烷稀释，将三氯甲烷作为洗脱剂，经短硅胶柱处理后，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷和正己烷的组合为展开剂，采用硅胶柱层析后用二氯甲烷和甲醇重结晶。

上述氟硼扩环卟啉化合物的合成方法，在氟硼扩环卟啉化合物成环前，通过硼化先将二吡咯锁定，再以α-溴代氟硼二吡咯烯和三吡咯烷为原料，进行亲核取代反应，得到稳定的氟硼扩环卟啉化合物。

一实施方式的芳香性扩环卟啉化合物，其结构式如下：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

一实施方式的上述芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，包括以下步骤S210～S230：

S210、提供氟硼扩环卟啉化合物。

在本实施方式中，氟硼扩环卟啉化合物采用上述步骤S110制备。

可以理解，在其他实施方式中，上述氟硼扩环卟啉化合物还可以采用其他方法制备，只要能得到式(I)所示的氟硼扩环卟啉化合物即可。

S220、在保护性气体氛围中，将上述氟硼扩环卟啉化合物和甲磺酸混合进行脱硼反应，得到式(II)的化合物。

其中，式(II)的化合物结构式如下：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

进一步的，步骤S220具体为：保护性气体氛围中，将上述氟硼扩环卟啉化合物、甲磺酸和二氯甲烷混合反应。

进一步的，氟硼扩环卟啉化合物和甲磺酸的摩尔体积比为0.03mmol:0.1mL。

进一步的，脱硼反应的反应温度为40℃，反应时间为5小时。

进一步的，保护性气体为惰性气体。在本实施方式中，保护性气体为氩气。

步骤S210的反应式如下：

进一步的，在脱硼反应结束之后还包括分离纯化的步骤：

将脱硼反应的反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。

S230、将上述式(II)的化合物和三乙胺混合反应，得到式(III)的化合物。

其中，式(III)的化合物结构式如下：

Ar为芳基；

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

进一步的，氟硼扩环卟啉化合物和三乙胺的摩尔体积比为0.03mmol:0.2mL。

进一步的，式(II)的化合物和三乙胺混合反应的反应温度为室温，反应时间为2小时。

步骤S230的反应式如下：

进一步的，式(II)的化合物和三乙胺混合反应结束之后还包括分离纯化的步骤：

将式(II)的化合物和三乙胺混合反应的反应液水洗后过硅胶柱分离，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液重结晶。

S240、在保护性气体氛围中，将上述式(III)的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到芳香性扩环卟啉化合物。

其中，芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(IV)所示：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

进一步的，还原剂为硼氢化钠。

当还原剂为硼氢化钠时，步骤S240具体为：

在保护性气体氛围中，将式(III)的化合物、硼氢化钠、二氯甲烷和甲醇混合进行反应。其中二氯甲烷和甲醇的体积比为3:1。

进一步的，式(III)的化合物和硼氢化钠的摩尔比为0.025:0.021。

进一步的，还原反应的反应温度为室温，反应时间为5小时。

步骤S240的反应式如下：

进一步的，还原反应结束后还包括分离纯化的步骤：

将还原反应的反应液除去溶剂后用硅胶色谱柱色谱提纯。

上述芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，以稳定的氟硼扩环卟啉化合物为原料，通过脱硼反应得到氧化态的稳定的反芳香性的式(III)的化合物，再将式(III)的化合物还原，即可得到式(IV)所示的稳定的芳香性扩环卟啉化合物。

一实施方式的反芳香性扩环卟啉化合物，其结构式如下：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

一实施方式的反芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，包括以下步骤S310～S320：

S310、提供式氟硼扩环卟啉化合物。

在本实施方式中，氟硼扩环卟啉化合物采用上述步骤S110制备。

可以理解，在其他实施方式中，上述氟硼扩环卟啉化合物还可以采用其他方法制备，只要能够式(I)所示的氟硼扩环卟啉化合物即可。

S320、将上述氟硼扩环卟啉化合物和氧化剂混合进行氧化反应，得到反芳香性扩环卟啉化合物。

其中，反芳香性扩环卟啉化合物的结构式如式(V)所示：

Ar为芳基。

进一步的，Ar为2,4,6-三甲基苯基。

进一步的，氧化剂为二氧化锰。

进一步的，当氧化剂为二氧化锰时，步骤S320具体为：

将氟硼扩环卟啉化合物、二氧化锰和二氯甲烷混合反应。

进一步的，氟硼扩环卟啉化合物和二氧化锰的摩尔比为0.07:0.4。

进一步的，氧化反应的反应温度为室温，反应时间为3小时。

步骤S320的反应式如下：

进一步的，氧化反应结束后还包括分离纯化的步骤：

将氧化反应的反应液采用硅藻土柱分离提纯。

上述反芳香性扩环卟啉化合物的合成方法，以稳定的氟硼扩环卟啉化合物为原料，采用二氧化锰将其氧化脱硼，即可得到结构稳定的反芳香性扩环卟啉化合物。

以下为具体实施例。

实施例1

(1)氟硼扩环卟啉化合物的制备：

向干燥的Schlenk反应管中依次加入三吡咯烷(253.9mg,0.55mmol)、α-溴代二吡咯烯(234.0mg,0.5mmol)、Cs₂CO₃(325.0mg,1.0mmol)，然后在惰性气体(氩气)的保护状态下，用注射器将10mL超干对二甲苯注入该反应管中，最后将密封好的反应管放置在油浴中加热回流大约48小时(检测原料反应完全)。等到反应体系温度降至室温后，用三氯甲烷稀释反应液并作为洗脱剂，经过短硅胶柱处理后，减压蒸馏除去溶剂。以二氯甲烷和正己烷配制展开剂，采用硅胶柱层析对残余物进行分离提纯并用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到绿色的氟硼扩环卟啉化合物(38.3mg，收率10％)。

将得到的绿色氟硼扩环卟啉化合物进行检测分析，结果见图1：

¹H>3):δ＝10.30(d,2H,J＝4.5Hz,β-H),10.06(d,2H,J＝4.0Hz,β-H),9.31(d,2H,J＝4.0Hz,β-H),9.08(s,2H,β-H),8.86(d,2H,J＝3.0Hz,β-H),7.44(s,6H,Ar₁-H),2.73(s,9H,Me-H),2.03(s,6H,Me-H),1.94(s,12H,Me-H),-4.35(t,J＝11.0Hz,2H,NH),-7.28(s,1H,NH)ppm.HR-MS(MALDI-TOF-MS):m/z＝765.38,calcd>50H₄₆N₅BF₂)⁺＝765.38([M]⁺).

(2)反芳香性扩环卟啉化合物的制备：

向50mL圆底瓶中加入式(I)所示的氟硼扩扩环卟啉化合物(54mg,0.07mmol)，MnO₂(32.8mg,0.4mmol)加入CH₂Cl₂(10mL)，室温搅拌3小时，反应化合物过硅藻土柱，得到黄色的反方向性扩环卟啉化合物(49mg,收率92％)。

将得到的黄色反方向性扩环卟啉化合物进行检测分析，结果见图2：

¹H>3):δ＝35.32(s,1H,NH),6.37(s,2H,Ar-H),6.31(s,4H,Ar-H),3.17(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),3.03(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),2.56(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),2.50(s,12H,Me-H),2.48(s,6H,Me-H),2.43(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),1.91(s,3H,Me-H),1.87(s,6H,Me-H),1.75(s,2H,β-H).λ_max(ε[M^-1cm^-1])＝376(91990),407(78367),642(3806),829(6316),1087(457),1318(378)nm.MS(ESI-TOF-MS):m/z＝764.3738,calcd>50H₄₄N₅BF₂)⁺＝764.3739([M]⁺).

(3)式(III)的化合物的合成：

向干燥的Schlenk反应管中加入式(I)所示的氟硼扩环卟啉化合物(23.0mg,0.03mmol)，然后在惰性气体(氩气)的保护状态下，用注射器将0.1mL甲磺酸和5mL超干二氯甲烷依次注入该反应管中，最后将密封好的反应管中于40℃反应5小时后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，加入0.2mL三乙胺后室温搅拌2小时，水洗后过硅胶柱分离，用CH₂Cl₂/MeOH重结晶，得到黄色的式(III)的化合物(19.1mg,收率90％)。

将得到的黄色式(III)的化合物进行检测分析，结果见图3：

¹H>3):δ＝32.57(s,1H,NH),29.50(s,1H,NH),6.50(s,2H,Ar-H),6.44(s,4H,Ar-H),3.88-3.87(m,4H,β-H),3.64(d,2H,J＝4.5Hz,β-H),3.61(d,2H,J＝4.5Hz,β-H),2.75(s,2H,β-H),2.36(s,6H,Me-H),2.35(s,12H,Me-H),2.01(s,3H,Me-H),1.97(s,6H,Me-H)ppm.λ_max(ε[M^-1cm^-1])＝400(55689),424(53154),1010(790)nm.MS(MALDI-TOF-MS):m/z＝715.45,calcd>50H₄₅N₅)⁺＝715.37([M]⁺).

(4)芳香性扩环卟啉化合物的合成：

在手套箱内，在Schlenk反应管加入式(III)的化合物(20.0mg,0.025mmol)，NaBH₄(8.0mg,0.21mmol)，加CH₂Cl₂/MeOH(6/2mL)使之溶解，反应混合物室温下搅拌5小时，抽干溶剂，用硅胶柱色谱提纯，得到绿色的芳香性扩环卟啉化合物(19.0mg,收率95％)。

将得到的绿色芳香性扩环卟啉化合物进行检测分析，结果见图4：

¹H>3):δ＝9.36(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),9.34(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),8.72(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),8.46(s,2H,β-H),8.34(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),7.33(s,4H,Ar-H),7.32(s,2H,Ar-H),2.65(s,9H,Me-H),2.01(s,6H,Me-H),1.91(s,12H,Me-H),-1.67(br,4H,NH)ppm.λ_max(ε[M^-1cm^-1])＝346(28460),460(220770),566(10750),613(10830),653(11290),715(32290),812(3372)nm。

请参阅图5，为实施例1制备的式(I)、式(III)、式(IV)、式(V)的化合物的紫外光吸收图谱。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。