聚醚脲桥连手性分子钳及其制备和应用

摘要

本发明公开了聚醚脲桥连手性分子钳及其制备和应用。所述聚醚脲桥连手性分子钳的结构如式(I)或式(II)所示。本发明提供了所述的聚醚脲桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L‑氨基酸酯盐酸盐。本发明合成的分子钳对D/L‑氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含有两个ent-贝叶烷二萜骨架的手性分子钳化合物及其制备方法和在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。

(二)背景技术

分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。聚醚脲基团具有较强的形成分子间氢键能力，ent-贝叶烷型二萜分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，利用ent-贝叶烷型二萜分子骨架结构的不对称性，研究开发新型的具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种新的具有手性分子识别功能的以聚醚脲基团为连接基团、含有ent-贝叶烷骨架的手性分子钳化合物及其制备方法以及在手性识别分离中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了聚醚脲桥连手性分子钳，其结构如式(I)或式(II)所示：

本发明提供了一种所述聚醚脲桥连手性分子钳的制备方法，所述的制备方法包括：将式(XIV)所示化合物溶于二氯甲烷，加入DIEA以及式(VIII)所示化合物或式(IX)所示化合物，室温反应6～24h，反应液上硅胶柱层析(优选洗脱试剂为石油醚/丙酮，其中体积比石油醚∶丙酮＝6:1)，制得相应的式(I)所示化合物或式(II)所示化合物；

进一步，所述式(XIV)所示化合物与DIEA的物质的量之比为1：1～5(优选1:2)；所述式(XIV)所示化合物与式(VIII)所示化合物或式(IX)所示化合物的物质的量之比为2：0.5～2(优选2:1)；所述二氯甲烷的体积用量以式(XIV)所示化合物的质量计为20～60mL/g。

本发明中，所述的式(XIV)所示化合物、式(VIII)所示化合物、式(IX)所示化合物均为已知化合物，其制备可参考公开文献。

具体而言，所述的式(VIII)所示化合物和式(IX)所示化合物推荐通过如下步骤进行制备：

(1)将NaBH₄和I₂加入无水THF>4、I₂的物质的量之比为1：2～6：0.5～2；所述THF>

(2)将一缩二乙二醇加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌溶解，分批加入对甲苯磺酰氯固体(优选分5批加入)，再分批加入氢氧化钠固体(优选分3批加入)，于冰浴条件搅拌反应2～6h，所得反应液b经后处理制得式(VII)所示化合物；所述一缩二乙二醇与对甲苯磺酰氯、氢氧化钠的物质的量之比为1：1～3：1～6；所述二氯甲烷的体积用量为一缩二乙二醇的体积的5～20倍；

(3)将NaH加入到无水THF c中，氮气保护、冰浴条件下滴加溶有步骤(1)制得的式(V)所示化合物或式(VI)所示化合物的无水THF d溶液，于室温反应1～4h后，继续滴加溶有步骤(2)制得的式(VII)所示化合物的无水THF e溶液，继续于室温反应48～96h，所得反应液c经后处理制得相应的式(VIII)所示化合物或式(IX)所示化合物；所述式(V)所示化合物或式(VI)所示化合物与式(VII)所示化合物、NaH的物质的量之比为2：1：10～30；所述THF c的体积用量以式(V)所示化合物或式(VI)所示化合物的质量计为20～50mL/g；所述THF d的体积用量以式(V)所示化合物或式(VI)所示化合物的质量计为20～50mL/g；所述THF e的体积用量以式(V)所示化合物或式(VI)所示化合物的质量计为20～50mL/g；

上述制备过程中，步骤(1)中，所述反应液a的后处理方法为：反应结束后，反应液a用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，滤液减压旋干得化合物(V)。

步骤(2)中，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，反应液b加入冰水猝灭反应，以二氯甲烷萃取，有机层以1％～20％盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干，甲醇重结晶，得化合物(VII)。

步骤(3)中，所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，反应液c加入水猝灭反应，减压蒸去THF，用浓盐酸调pH至2～7，乙酸乙酯洗涤，水相用Na₂CO₃调pH至9左右，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋干得浅黄色油状物，中性氧化铝柱层析(200-300目)(优选洗脱试剂为二氯甲烷/乙醇，其中体积比二氯甲烷∶乙醇＝20:1)，得化合物(VIII)。

所述的式(XIV)所示化合物推荐按照如下步骤进行制备：

(A)将式(X)所示的甜菊糖苷溶于10wt％～20wt％硫酸溶液中，在75～80℃下搅拌反应5～6h，之后冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮重结晶，制得式(XI)所示化合物；所述10wt％～20wt％硫酸溶液的体积用量以式(X)所示的甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g(优选50～70mL/g)；

(B)将步骤(A)制得的式(XI)所示化合物溶于二氯亚飒，60～75℃条件下反应1～3h，减压蒸馏除去多余的二氯亚飒，得褐色固体，褐色固体用正己烷重结晶，制得式(XII)所示化合物；

(C)将步骤(B)制得的式(XII)所示化合物溶于丙酮，滴加NaN₃溶于水a的溶液，于室温反应15min，加水b猝灭反应，析出沉淀，抽滤并晾干，制得式(XIII)所示化合物；所述化合物(XII)与NaN₃的物质的量之比为1：1～5；所述丙酮的体积用量以化合物(XII)的质量计为10～60mL/g；所述水a的体积用量以化合物(XII)的质量计为0.1～5mL/g；所述水b的体积用量以化合物(XII)的质量计为20～200mL/g；

(D)将步骤(C)制得的式(XIII)所示化合物溶于甲苯，加热回流反应2～20h，蒸除甲苯，以石油醚重结晶，制得式(XIV)所示化合物；所述甲苯的体积用量以化合物(XIII)的质量计为10～60mL/g；

式(X)中，Glu为葡萄糖基的缩写。

本发明中，术语“反应液a”、“反应液b”、“反应液c”、“反应液d”、“反应液e”、“反应液f”没有特殊的含义，标记为“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”只是用于区分不同步骤中的反应液；术语“THF a”、“THF b”、“THF c”、“水a”、“水b”与之同理。

本发明进一步提供了所述的聚醚脲桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L-氨基酸酯盐酸盐。

优选的，所述的手性分子客体为D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。

本发明的实验结果表明，主体化合物(I)、(II)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka，利用化合物(I)与D-和L-氨基酸酯盐酸盐的结合常数的差异，可实现D-和L-氨基酸酯盐酸盐二者的分离。具体而言，化合物(I)与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(I)将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(II)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(II)与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，同样由于这种结合常数的差异可分离苯丙氨酸甲酯盐酸盐对映异构体。因此，本发明合成的分子钳对D/L-氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

本发明的有益效果在于：本发明提供了以聚醚脲基团为连接基团、含有ent-贝叶烷骨架的手性分子钳，其在识别手性分子客体方面尤其是在识别D/L-氨基酸酯盐酸盐方面具有一定的应用前景；本发明所提供的以聚醚脲基团为连接基团、以ent-贝叶烷结构为手性臂的分子钳具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点；故其有望在手性识别分离领域得到应用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：D-苯丙氨醇(V)的制备

于250mL三口圆底烧瓶中依次加入40mL的无水THF，1.52g(40mmol)的NaBH₄和2.54g(10mmol)的I₂。在氮气保护下，于冰浴条件下缓慢滴加溶有1.65g(10mmol)的D-苯丙氨酸(III)的无水THF溶液40mL，滴加完毕后迅速升温至回流反应18h。反应液冷却至室温，缓慢滴加甲醇直至溶液澄清。减压蒸去多余溶剂，加入60mL>2SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色蜡状固体，不经纯化直接用于下一步反应。

实施例2：L-苯丙氨醇(VI)的制备

以L-苯丙氨酸(IV)代替实施例1中的D-苯丙氨酸(III)，其他操作同实施例1，得到白色蜡状固体化合物(VI)，不经纯化直接用于下一步反应。

实施例3：二甘醇二对甲苯磺酰酯(VII)的制备

于100mL单口圆底烧瓶中依次加入4.74mL(0.05mol)一缩二乙二醇，45mL二氯甲烷，于冰浴下条件下搅拌溶解后分五批加入19.00g(0.1mol)的对甲苯磺酰氯。分批加入完毕后，分多批缓慢加入6.00g(0.15mol)氢氧化钠固体，继续于冰浴条件搅拌反应3h。反应液加入120mL冰水，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用50mL×3的10％盐酸溶液，50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干得白色固体化合物(VII)。甲醇重结晶，得白色针状晶体化合物(VII)10.35g(0.025mol)，产率：50％，熔点：71-72℃。

实施例4：化合物(VIII)的制备

于250mL三口圆底烧瓶中依次加入2.40g(100mmol)的NaH和50mL的无水THF，在氮气保护下于冰浴条件下滴加溶有1.51g(10mmol)按照实施例1方法制备的D-苯丙氨醇(V)的无水THF溶液50mL。滴加完毕，于室温反应2h后，继续滴加溶有2.07g(5mmol)实施例3制备的二甘醇二对甲苯磺酰酯(VII)的无水THF溶液50mL，继续于室温反应72h。加水200mL，减压蒸去溶液中的THF，用浓盐酸调pH至强酸性，用50mL×3的乙酸乙酯洗涤。水相用Na₂CO₃调pH至9左右，用50mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干得浅黄色油状物。中性氧化铝柱层析(200-300目)(二氯甲烷∶乙醇＝20:1)，产物为浅黄色油状化合物(VIII)0.74g(2.0mmol)，产率：20％(以D-苯丙氨酸计)。

实施例5：化合物(IX)的制备

以10mmol按照实施例2方法制备的L-苯丙氨醇(VI)代替实施例4中的D-苯丙氨醇(V)，其他操作同实施例4，得到浅黄色油状化合物(IX)0.67g(1.8mmol)，产率：18％(以L-苯丙氨酸计)。

实施例6：化合物(XI)的制备

甜菊糖苷(X)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。抽滤，将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，过滤后干燥即得化合物(XI)2.98g。产率：65.1％，熔点：263-264℃。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-H_α),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-H_eq),1.89-1.79(m,3H，6-H_eq，2-H_ax，15-H_β),1.74-1.66(m,3H，1-H_eq，11-H_eq，7-H_eq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-H_eq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-H_ax),1.26(s,3H，18-CH₃),0.98(s,3H,17-CH₃),0.79(s,3H,20-CH₃).

实施例7：化合物(XII)的制备

称取实施例6制备的化合物(XI)(6.29mmol，2.0g)于50ml圆底烧瓶，向其中加入2ml二氯亚砜，70℃条件下反应1.5h，减压蒸馏蒸出多余的二氯亚砜，得褐色固体，向褐色固体中加入45ml的正己烷，回流10分钟，趁热抽滤得液体，静置重结晶，得黄色固体即化合物(XII)，产率：44.5％。

实施例8：化合物(XIII)的制备

于100mL的单口圆底烧瓶中，依次加入1.01g(3mmol)的实施例7新鲜制备的化合物(XII)，丙酮30mL，待化合物(XII)完全溶解后，将NaN₃>mB_axr(cm^-1):2144,1195.

实施例9：化合物(XIV)的制备

于100mL的单口圆底烧瓶中依次加入0.68g(2mmol)实施例8制备的化合物(XIII)，甲苯30mL，回流反应5h。常压蒸去多余甲苯，用60mL石油醚重结晶，析出浅黄色固体化合物(XIV)0.41g(1.30mmol)，产率65％。熔点116-118℃，

实施例10：化合物(I)的制备

于50mL的单口烧瓶中依次加入0.63g(2mmol)按照实施例9方法制备的化合物(XIV)，二氯甲烷25mL，0.52g(4mmol)的DIEA和0.37g(1mmol)实施例4制备的化合物(VIII)，室温搅拌反应12h。反应液直接拌样。硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝6:1)，产物为白色粉末状固体化合物(I)0.24g(0.33mmol)，产率：32％，熔点：164-165℃。[α]_D²⁰-29.98(c>2Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.28-7.25(m,4H),7.23-7.18(m,6H),5.17(d,J＝8.5Hz,2H),4.44(s,2H),3.99-3.97(m,2H),3.66-3.59(m,8H),3.46(dd,J＝9.5,4.2Hz,2H),3.38(dd,J＝9.5,4.0Hz,2H),2.88-2.80(m,4H),2.74(d,J＝13.7Hz,2H),2.46(dd,J＝18.5,3.8Hz,2H),1.84-1.64(m,10H),1.61-1.55(m,8H),1.38(s,6H),1.30-1.18(m,8H),1.10-1.03(m,4H),0.99(s,6H),0.96(s,6H),0.89-0.84(m,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)222.9,157.3,138.7,129.4,128.3,126.2,71.7,70.4,70.2,56.7,55.1,54.8,54.3,504,48.9,48.8,41.0,39.4,39.0,38.2,37.6,37.2,36.8,29.7,27.9,19.91,19.86,19.5,17.7,15.1,14.1；HRMS(ESI):calcd.For>62H₉₀N₄NaO₇[M+Na⁺]1025.6702；found>

实施例11：化合物(II)的制备

以实施例5制备的化合物(IX)代替实施例10中的化合物(VIII)，其他操作同实施例10，得到白色粉末状固体化合物(II)0.22g(0.30mmol)，产率：30％，熔点：116-117℃。[α]_D²⁰-55.71(c>2Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)7.27-7.23(m,4H),7.23-7.18(m,6H),5.19(d,J＝8.6Hz,2H),4.40(s,2H),4.06(s,2H),3.72-3.57(m,8H),3.42(dd,J＝9.6,4.8Hz,2H),3.36(dd,J＝9.6,3.8Hz,2H),2.90-2.82(m,4H),2.80(d,J＝13.8Hz,2H),2.61(dd,J＝18.5,3.1Hz,2H),1.81-1.62(m,10H),1.60-1.52(m,8H),1.37(s,6H),1.32-1.25(m,8H),1.23-1.20(m,4H),0.99(s,6H),0.98(s,6H),0.92-0.84(m,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)222.9,156.9,138.5,129.6,128.3,126.2,71.7,70.4,70.3,56.7,55.1,54.8,54.2,50.3,48.8,48.7,40.9,39.4,39.3,38.0,37.6,37.2,36.8,29.7,27.9,19.9,19.4,17.7,15.0,14.1；HRMS(ESI):calcd.For>62H₉₀N₄NaO₇[M+Na⁺]1025.6702；found1025.6692.

实施例12：紫外分光光度计法测定识别性能

以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-氨基酸甲酯盐酸盐或L-氨基酸甲酯盐酸盐)，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳(I)和(II)对所考察的氨基酸甲酯盐酸盐，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G₀]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1：1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。

表1 25℃下甲醇溶液中主体分子钳(I)、(II)与客体分子的结合常数(Ka)和吉布斯自由能的(-ΔG₀)变化情况

由表1可见合成的主体化合物(I)、(II)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka。可利用主体化合物对一对手性对映异构体结合常数的差异，用其将D型和L型氨基酸酯的混合物分离开来，实现手性拆分。

对比例：

以化合物(XIV)为原料，以二氯甲烷溶液作为溶剂分别与(1R,2R)-1,2-环己二胺和(1S,2S)-1,2-环己二胺反应，生成手性分子钳化合物(R,R)-1和(S,S)-1。设计合成路线如下：

(R,R)-1的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入0.63g(2mmol)的化合物(XIV)，二氯甲烷25mL，0.52g(4mmol)的DIEA，(1R,2R)-环己二胺0.23g(2mmol)，室温搅拌反应12h。反应液用30mL×3的水洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干，得白色粉末状粗品。硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝6:1)，产物为白色粉末状固体0.35g(0.48mmol)，产率：48％，熔点：204-205℃。[α]_D²⁰-66.3(c>2Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)5.33(d,J＝17.1Hz,2H),4.18(s,2H),3.31(s,2H),2.68(dd,J＝22.2,3.5Hz,2H),2.64(d,J＝16.2Hz,2H),2.05-2.02(m,2H),1.84-1.78(m,6H),1.71-1.63(m,10H),1.59-1.51(m,6H),1.44(dd,J＝11.7,3.5Hz,2H),1.39(s,6H),1.34(dd,J＝12.9,2.5Hz,2H),1.28-1.20(m,8H),1.09-1.07(m,2H),1.02(d,J＝12.5Hz,2H),0.99(s,6H),0.97(s,6H),0.93-0.86(m,4H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ223.0,157.9,56.8,55.1,54.8,54.5,54.3,48.9,48.8,41.0,39.3,39.3,37.5,37.2,37.0,33.6,28.0,25.0,19.9,19.9,19.6,17.8,15.2；HRMS(ESI):calcd.For>46H₇₃N₄O₄[M+H⁺]745.5626；found>

(S,S)-1的制备

将(1R,2R)-环己二胺换成(1S,2S)-环己二胺，其余操作步骤与化合物(R,R)-1的合成相同。产物为白色粉末状固体0.42g(0.42mmol)，产率：56％，熔点：255-256℃。[α]_D²⁰-25.6(c>2Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)5.93(s,2H),4.12(s,2H),3.34(d,J＝7.4Hz,2H),2.80(d,J＝13.7Hz,2H),2.68(dd,J＝18.5,3.6Hz,2H),2.00(d,J＝12.4Hz,2H),1.84-1.80(m,6H),1.74-1.64(m,10H),1.61-1.56(m,6H),1.45-1.39(m,6H),1.37(s,6H),1.28-1.23(m,8H),1.09-1.06(m,2H),1.03(d,J＝5.9Hz,2H),1.00(s,6H),0.99(s,6H),0.93-0.84(m,4H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)222.6,158.0,56.7,55.2,54.9,54.5,54.3,48.8,41.1,39,4,39.3,37.6,37.2,36.7,33.6,28.0,25.1,19.9,19.3,17.7,15.1；HRMS(ESI):calcd.ForC₄₆H₇₃N₄O₄[M+H⁺]745.5626；found>

以化合物(R,R)-1和(S,S)-1为主体分子钳，以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。紫外滴定的实验结果表明，D和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐对手性分子钳化合物(R,R)-1和(S,S)-1各组配合物溶液的吸光度值不呈规律性递增或递减，手性分子钳化合物(R,R)-1和(S,S)-1对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐不具有手性识别能力。