一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法

摘要

本发明涉及一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法，由琥乙红霉素自分子形成纤维网络包裹溶液形成凝胶。凝胶粉末X‑射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4±0.1,5.1±0.1,6.3±0.1,9.1±0.1,9.3±0.1,10.1±0.1,11.3±0.1,12.7±0.1,13.3±0.1,13.9±0.1,15.5±0.1,16.1±0.1,17.9±0.1,18.2±0.1,18.7±0.1,18.9±0.1,20.7±0.1,21.2±0.1,21.9±0.1,23.0±0.1和24.1±0.1度处有特征峰。制备方法简单，无需使用凝胶基质，安全性好；凝胶中琥乙红霉素含量高，在9～50wt％。

说明书

技术领域

本发明属于制药工程药物凝胶领域，具体涉及一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法。

背景技术

琥乙红霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)，中文别名红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、乙琥红霉素，CAS号：1264-62-6，分子式C₄₃H₇₅NO₁₆，结构式如下：

琥乙红霉素属大环内酯类抗生素，为红霉素琥珀酸乙酯(红霉素的乙酰琥珀酸酯)。其通过体内水解释放出红霉素而起抗菌作用。琥乙红霉素抗菌谱广、生物利用度高，过敏反应少，是临床上应用广泛的消炎药，并被美国列为二十种常用药之一，被我国列为国家医保药物目录产品。

凝胶剂是近年来兴起的一种药物新剂型。凝胶剂多通过皮肤、黏膜给药，如软膏、硬膏、贴片。外用凝胶剂能与作用部位紧密黏附，作用持久，使用方便，且凝胶剂局部给药后在患处表面直接吸收，起效快且避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏，降低了药物的副作用。红霉素、罗红霉素和克拉霉素等大环内酯类抗生素的凝胶剂型已经临床用于皮肤、眼鼻黏膜疾病的治疗。

目前，制备凝胶都需要凝胶基质。中国专利CN102659880A/美国专利US9221862/国际专利WO2012142960A1公开了以卡波姆——一种丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物为凝胶基质、以含0.25到0.5个水分子的琥乙红霉素水合物为活性药物组分制备琥乙红霉素凝胶的方法。卡波姆自身的弱酸性使其与许多药物或辅料能形成络合物，存在配伍禁忌；卡波姆具有一定的皮肤、黏膜刺激性，皮肤接触可能会导致不适和出疹，不利于敏感性皮肤使用。另外，为了促进活性药物组分溶解于凝胶基质中，通常要添加pH调节剂、助溶剂、增溶剂。例如，需加入三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺等碱性物质来调节卡波姆凝胶基质的pH值。这些碱性物质本身亦具有皮肤、黏膜刺激性。该专利公开的制备琥乙红霉素凝胶的方法就需要添加三乙醇胺和氢氧化钠。

在载药量方面，不论采用水性还是油性凝胶基质，凝胶剂载药量通常在0.1～10wt％，载药量较低，凝胶剂中大部分为凝胶基质及溶剂组分。目前大环内酯类凝胶剂如异维A酸红霉素凝胶、罗红霉素凝胶载药量在0.1～2wt％。中国专利CN102659880A/美国专利US9221862/国际专利WO2012142960A1公开的琥乙红霉素凝胶的载药量为2.5％。

鉴于目前琥乙红霉素凝胶存在的凝胶基质和添加剂的刺激性、安全隐患以及载药量小的问题，有必要开发无添加、载药量高的琥乙红霉素凝胶。

发明内容

本发明公开了一种琥乙红霉素凝胶形式，更具体的为琥乙红霉素在有机溶剂中形成纤维，纤维缠绕包裹溶液形成凝胶。

本发明的一种琥乙红霉素凝胶；所述的琥乙红霉素凝胶具有结晶性，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4±0.1,5.1±0.1,6.3±0.1,9.1±0.1,9.3±0.1,10.1±0.1,11.3±0.1,12.7±0.1,13.3±0.1,13.9±0.1,15.5±0.1,16.1±0.1,17.9±0.1,18.2±0.1,18.7±0.1,18.9±0.1,20.7±0.1,21.2±0.1,21.9±0.1，23.0±0.1和24.1±0.1度处有特征衍射峰，如附图1所示。X-射线粉末衍射测试条件：日本理学Rigaku D/max 2500X-射线粉末衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。

本发明的琥乙红霉素凝胶的制备方法，将琥乙红霉素加入到有机溶剂中，其中琥乙红霉素与有机溶剂的质量比为0.1～1:1，在5～50℃搅拌形成悬浮液，在5～50℃恒温静置0.5～1小时形成凝胶。

本发明的琥乙红霉素凝胶的制备方法，还可以采用如下方法：将琥乙红霉素与有机溶剂按质量比0.1～0.9:1的比例混合，在大于50℃～90℃恒温搅拌至溶清，降温至5～15℃恒温静置1～5小时后形成凝胶。

所述的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种。

本发明所述的琥乙红霉素凝胶中琥乙红霉素含量在9～50wt％，其载药量明显高于现有文献报道。本发明所述的琥乙红霉素凝胶具有凝胶典型的热可逆性、三维纤维网络结构及流变学行为，属于超分子凝胶。琥乙红霉素凝胶具有凝胶典型的特征：(1)热可逆性，加热凝胶，纤维结构坍塌，分为固液两相并最终变为澄清溶液；再次冷却溶液，形成纤维结构并恢复凝胶态；(2)储能模量及损耗模量基本不随角频率的变化而改变，且储能模量略大于损耗模量，储能模量为(4.8～6.4)×10⁵Pa，损耗模量为(2.6～4.3)×10⁵Pa，如附图2。(3)可见三维纤维网络结构，纤维长约20～2000μm，如附图3。

本发明提供的方法，通过琥乙红霉素在溶剂中悬浮转晶或者从溶液中冷却结晶制备琥乙红霉素凝胶。

具体的，将琥乙红霉素加入到有机溶剂中，其中琥乙红霉素与有机溶剂的质量比为0.1～1:1，在5～50℃温度范围内搅拌形成悬浮液，在5～50℃温度范围内恒温静置0.5～1小时，琥乙红霉素转晶形成纤维形貌的琥乙红霉素，纤维相互缠绕包裹溶液胶凝。或者将琥乙红霉素与有机溶剂按质量比0.1～0.9:1的比例混合，在大于50℃～90℃的温度范围内恒温搅拌至溶清，降温至5～15℃恒温静置1～5小时，纤维状琥乙红霉素不断从过饱和溶液中析出并胶凝。

不论哪种制备方法，溶剂和浓度是影响凝胶形成的两个关键因素。适中的溶剂极性是形成凝胶的必要条件。大量溶剂筛选实验结果表明，能形成琥乙红霉素纤维的溶剂极性参数有如下特征：介电常数在18.3～37.5之间，Hansen溶解度参数中表示极性力大小的δ_p在6.1～18之间，Kamlet-Taft极化性参数π^*在0.48～0.88之间。例如，本发明提供方法可选用的溶剂丙酮介电常数为20.7，δ_p为10.4，π^*为0.62，乙腈的介电常数为37.5，δ_p为18，π^*为0.66。说明在这样的极性环境中，琥乙红霉素能够自组装为超分子凝胶纤维。对同一种溶剂，某温度下存在可胶凝的溶液浓度临界值。浓度低于临界值时形成的是截然分开的固液两相，不是凝胶。

目前，凝胶药剂是将药物负载到半固体状凝胶基质中。凝胶基质有水性和油性两种。采用水性基质制备药物凝胶时，将活性药物组分与卡波姆等凝胶基质混匀、加水至足量，在凝胶基质迅速溶胀的同时负载药物。对在水中溶解度小的药物，必须先将药物用少量水或甘油分散、研细，药粉在搅拌作用下分散到基质中。油性基质如液状石蜡、聚乙烯、脂肪油、胶体硅或铝皂是粘稠液体或固体，用它负载药物通常也是将药物研细，在搅拌作用下二者混匀。药物微粉化后体积显著增大使药物负载量很难提高，因而不论是水性基质还是油性基质，基于机械力物理混合方法负载的药量很小，一般在0.1～10wt％左右。对难溶于水的琥乙红霉素，其凝胶剂型的含量很低。中国专利CN102659880A/美国专利US9221862/国际专利WO2012142960A1公开的实施例10中，琥乙红霉素25g，凝胶总质量1000g，凝胶的载药量仅为2.5％。

有机小分子凝胶是近十几年研究和应用的热点，它通过有机小分子也称凝胶因子自组装成纤维、纤维彼此缠绕联结成三维网络包裹溶液而成。药剂学领域常用的小分子凝胶因子有卵磷脂、山梨醇脂肪酸衍生物、脂肪酸衍生物、氨基酸衍生物等。申请人发现，在一定的溶剂和浓度条件下，类似小分子凝胶因子，琥乙红霉素自分子形成纤维网络包裹溶液形成凝胶，纤维长约20-2000μm，见附图3。这表明制备琥乙红霉素凝胶剂可以不加卡波姆等传统的凝胶基质，在特定溶剂中促使琥乙红霉素分子自组装为纤维即可胶凝。在同一溶剂中，纤维状琥乙红霉素是比琥乙红霉素更稳定的一种晶型。将琥乙红霉素加入到溶剂中，它将转变为纤维状琥乙红霉素而胶凝。初始加入的琥乙红霉素不论是溶解于溶剂还是转为纤维状，一定全部保留在凝胶中，且不需要像传统凝胶制备时加入大量水分，所以本发明提供的琥乙红霉素凝胶具有较高的载药量。因此，本申请提出一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法。本方法将琥乙红霉素直接组装成自分子凝胶形式。这是一种全新的药物凝胶开发思路，具有很好的应用前景。

中国专利CN102659880A在[0055]段落公开的琥乙红霉素0.5水合物粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.02,6.42,6.74,8.03,9.01,10.36,10.95,12.82,13.49,15.11,15.94,16.90,17.80,18.22,18.72,19.13,19.78,20.67,23.66有特征衍射峰。在[0056]段落公开的琥乙红霉素0.5水合物粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.04,6.43,6.75,8.00,9.03,10.01,10.35,10.93,13.51,15.12,15.97,16.92,19.19,19.69,20.65,22.42,23.77,25.97,28.66,29.45有特征衍射峰。在[0057]段落公开的琥乙红霉素0.25水合物粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.04,6.41,6.76,8.01,9.02,10.36,10.94,12.95,13.48,15.10,15.96,16.90,18.23,19.12,19.75,20.64,21.20,22.36,23.78,24.39,25.94,28.63有特征衍射峰。与其相比，有明显不同的是，本发明所述琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4±0.1,9.3±0.1,

11.3±0.1,13.9±0.1度处有特征衍射峰，与已报道的琥乙红霉素粉末X-射线衍射图谱明显不同。

本发明提供的方法将琥乙红霉素制备成自分子凝胶。琥乙红霉素与有机溶剂的比例范围在0.1～1:1g/g，因而琥乙红霉素含量可以控制在9～50wt％，载药量提高且可调，解决了目前凝胶剂载药量低的问题。载药量提高的益处是：相同活性药物用量时，制剂载药量高则制剂用量小，减轻了患者用药的负担；制剂载药量提高则制剂体积减小，也减轻了药品生产和储运的负荷。本发明提供的琥乙红霉素凝胶制备方法不使用凝胶基质，在源头上避免了凝胶基质的毒副作用。由于载药量高，本发明提供的琥乙红霉素凝胶不需要添加助溶剂、增溶剂等辅料，显著提高了药物安全性。本发明提供的琥乙红霉素凝胶可以加工成多种给药途径的制剂，还可以作为一种传送系统，通过负载其他药物形成药物组合物，扩大琥乙红霉素凝胶的应用范围。本发明所述的琥乙红霉素凝胶制备方法简单、生产成本低、易于工业化。

附图说明

图1琥乙红霉素凝胶的X-射线粉末衍射谱图；

图2琥乙红霉素凝胶的流变曲线；

图3琥乙红霉素凝胶的显微镜图。

具体实施方式

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：

将1g琥乙红霉素粉末加入到10g N,N-二甲基甲酰胺中，5℃搅拌形成悬浮液，5℃下恒温静置60min后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4,5.1,6.4,9.2,9.4,10.0,11.3,12.6,13.4,14.0,15.4,16.0,17.8,18.2,18.7,18.9,20.7,21.2,21.9,23.0和24.2处有特征衍射峰，储能模量约为(4.8～5.7)×10⁵Pa，损耗模量约为(2.6～3.6)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约600μm，载药量为9.09wt％。

实施例2：

300rpm的磁力搅拌下，将5.5g琥乙红霉素加入到10g乙醇中，28℃下搅拌形成悬浮液，28℃恒温静置45min后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱如附图1，在衍射角2θ为4.4,5.1,6.3,9.1,9.3,10.1,11.3,12.7,13.3,13.9,15.5,16.1,17.9,18.2,18.7,18.9,20.7,21.2,21.9,23.0和24.1处有特征衍射峰。所得琥乙红霉素凝胶的流变曲线如附图2，储能模量为(4.9～6.1)×10⁵Pa，损耗模量约为(2.8～4.0)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约200μm，如附图3，载药量在35.5wt％。

实施例3：

300rpm的磁力搅拌下，将10g琥乙红霉素粉末加入到10g乙腈中，50℃搅拌形成悬浮液，50℃恒温静置30min后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4,5.1,6.4,9.1,9.3,10.1,11.3,12.6,13.2,13.9,15.4,16.0,17.9,18.2,18.7,18.9,20.7,21.2,21.8,23.0和24.0处有特征衍射峰，储能模量约为(5.4～6.3)×10⁵Pa，损耗模量约为(3.2～4.1)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约800μm，载药量为50wt％。

实施例4：

将琥乙红霉素1g与丙酮10g混合，51℃恒温搅拌溶清，降温至5℃恒温静置5小时后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.4,5.0,6.3,9.1,9.4,10.2,11.3,12.8,13.3,13.8,15.6,16.1,17.9,18.3,18.6,19.0,20.7,21.2,21.8,23.0和24.2处有特征衍射峰，储能模量约为(4.8～5.6)×10⁵Pa，损耗模量约为(2.6～3.5)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约90μm，载药量在9.09wt％。

实施例5：

将琥乙红霉素5g与正丙醇10g混合，70℃恒温搅拌溶清，降温至10℃恒温静置3小时后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.3,5.1,6.4,9.0,9.3,10.2,11.3,12.8,13.3,13.8,15.6,16.1,17.9,18.3,18.8,19.0,20.7,21.2,21.9,23.0和24.2处有特征衍射峰，储能模量为(5.2～6.4)×10⁵Pa，损耗模量为(2.9～4.1)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约1000μm，载药量在33.3wt％。

实施例6：

将琥乙红霉素9g与N-甲基吡咯烷酮10g混合，90℃恒温搅拌溶清，降温至15℃恒温静置1小时后形成凝胶。所得琥乙红霉素凝胶的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为4.5,5.2,6.3,9.1,9.4,10.0,11.3,12.7,13.2,13.8,15.6,16.1,17.9,18.1,18.8,19.0,20.7,21.2,21.9,23.1和24.2处有特征衍射峰，储能模量约为(5.6～6.4)×10⁵Pa，损耗模量约为(3.2～4.3)×10⁵Pa，琥乙红霉素纤维长度约2000μm，载药量在47.4wt％。

本发明公开和提出的一种琥乙红霉素凝胶及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。