一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法和应用

摘要

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法和应用。本发明在合成氧代氮杂环丁烷吡唑衍生物的基础上，在吡唑环上引入酯基，合成了基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物，实现了吡唑类化合物氧代氮杂环丁烷结构与酯基结构的结合，提供了一类结构新颖的化合物；本发明用路易斯酸作为催化剂提供酸性条件，利用微波水热法合成氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物，该方法稳定无毒，后处理方便，并且提供两种合成方案，可以根据需要调整该过程中的合成顺序。制备的化合物在对防治有害昆虫、螨类害虫和抗金黄色葡萄球菌等中有良好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法，还涉及该类化合物的应用。

背景技术

酯类化合物具在药物化学领域具有重要意义，它们具有很强的生物活性。例如氨基甲酸酯类化合物作为农药具有作用迅速、选择性高、生物降解等优点，拟除虫菊酯类杀虫剂的活性基团中也都包含酯基。拟除虫菊酯类杀虫剂大量应用于农业害虫的防治，通过破坏轴突离子通道来杀灭害虫，是一类不可或缺的杀虫剂，其特点是：高活性、毒性低、低残留和易于降解。由于酯类农药与胆碱酯酶结合是可逆的，且在机体内很快被水解，胆碱酯酶活性较易恢复，故其毒性作用较轻。也就是说，酯类前药有稳定性高、作用时间长、溶解性好和毒副作用低等优点。氧代氮杂环丁烷属于β-内酰胺类化合物，该结构广泛存在于杀菌消炎抗病毒药物中，是治疗败血症等各种感染的重要成分。例如抗革兰氏阴性菌的氨曲南就是含有氧代杂环丁烷结构的药物。正是因为两种结构都具有很好的生物活性，在合成领域可用常见的活性拼接技术对其进行改造。以含有氧代氮杂环丁烷的吡唑环为母体结构，引入酯基，得到有两种活性结构的新化合物。

对于有机官能团氰基的衍生化，一般会使氰基上的氮原子发生质子化，醇上氧原子的孤对电子与质子化后的氰基发生亲核加成反应，最后在酸性环境转化为酯基或者酰胺官能团，在已有的报道中，一般使用强酸如HCl气体来提供酸性条件，反应过程中要严格控制反应条件以减少副产物酰胺的产生，反应的选择性不是很好，强酸性反应液后处理也很复杂。由于吡唑环环上3位的氰基与吡唑环形成了共轭结构，亲核反应活性大大降低，衍生化难度大大增强，目前还没有关于吡唑环环上的氰基直接酯化的报道。

微波技术兴起于20世纪30年代，随着发展逐渐应用于多种领域。应用于有机合成是在20世纪60年代，自此几十年里，微波辐射促进有机化学的反应成为研究热点并成为一个新的研究领域。微波辐射下的有机反应效率大大提高，一些常规的加热回流难以实现的反应也可以在微波作用下达到，而且操作简单，产率高，时间短，易回收等。水热法是19世纪开始研究的。1900年后科学家们建立了水热合成理论，以后又开始转向功能材料的研究。在水热条件下，溶剂可以作为一种化学组分起作用并参加反应。现在水热法多用高压反应釜做容器，在密闭的环境中达到高温高压的条件，促进反应的发生。微波水热法集合了这两种方法的优点，即利用微波作为加热工具，实现分子水平上的搅拌，克服水热容器加热不均匀的缺点，缩短反应时间，提高工作效率，有加热速度快，加热均匀，无温度梯度，无滞后效应等优点，是一种非常有效的新型的有机合成方法。

发明内容

常用的氰基基团衍生化的主要方法是通过HCl气体提供酸性条件，使氰基与醇发生水解反应生成羧酸酯或者酰胺化合物，选择性比较差，要生成酯化产物需要更加苛刻控制反应条件。同时所用的HCl气体需要氢气与氯气在250℃高温下即时制备，条件苛刻，操作不便，强酸性废液后处理较为繁琐，难以进行大规模工业化生产。

基于以上考虑，本发明通过活性结构拼接原理设计并提供了一类结构新颖的化合物——氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物，并提供了两种合成方案。方案1：以氧代氮杂环丁烷的吡唑衍生物为前体和醇反应，用路易斯酸做催化剂，优选三氯化铁或CuCl₂做酸性催化剂，使吡唑环上3位氰基上的氮原子发生质子化，醇上氧原子的孤对电子与质子化后的氰基发生亲核加成反应，在酸性环境一步法转化为酯基，生成氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物。方案2：以吡唑衍生物为前体和醇反应，用路易斯酸做催化剂，优选三氯化铁或CuCl₂做酸性催化剂，生成吡唑羧酸酯化合物；再和醛以及酰氯在碱性环境中反应，最后得到氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物。

微波技术应用于有机合成反应，反应速度比常规方法要加快数十甚至数千倍，正越来越广泛地应用于材料、制药、化工及其他相关领域。水热法可以提供高温高压的密闭环境，运用于有机合成可加速原料的溶解和产物的析出。将两者优点结合起来的微波水热法可利用微波作为加热工具，实现分子水平上的搅拌，克服水热容器加热不均匀的缺点，缩短反应时间，提高工作效率，有加热速度快、加热均匀、无温度梯度、无滞后效应等优点。近年来多使用微波水热法制备无机功能材料，用于有机合成较为少见。

基于以上考虑本发明通过微波水热法将氰基选择性转化为酯基，优选的路易斯酸催化剂方便易得，操作简便，后处理简单，毒性大大降低，更加环保安全，产率较高，便于实际生产。

酯类前药有稳定性高、作用时间长、溶解性好和毒副作用低等优点。氨基甲酸酯类化合物作为农药具有作用迅速、选择性高、以生物降解等优点。氧代氮杂环丁烷属于β-内酰胺类化合物，该结构广泛存在于杀菌消炎抗病毒药物中，是治疗败血症等各种感染的重要成分。

基于以上考虑，通过活性结构拼接在吡唑环5位氨基引入氧代含氮杂环丁烷和3位氰基上引入酯基，合成了一系列基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物。通过活性结构的拼接，实现了含有氧代氮杂环丁烷的吡唑类化合物和酯类化合物的结合，使其既具有氧代氮杂环丁烷又有酯类化合物的生物活性结构。

基于以上考虑，本发明的三个发明目的分别为：

1、提供一种氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物，其结构式如通式(Ⅳ)所示：

所述结构通式(Ⅳ)中：R₁选自饱和链烷基、环烷基、烷氧基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、取代或未取代的苯基中的一种，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基或三氟甲基；

R₂是为苯基、取代的苯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、卤素或硝基；

R₃选自H、卤素、环烷基、卤代烷基、取代的苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基、羰基、卤代烷基、卤素或硝基；

R₄为R₄-OH中的R₄，即R₄-OH脱掉羟基后的基团，R₄-OH为饱和烷基醇、环烷基醇、苯酚、取代或未取代的苄基醇中的一种，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基或卤素；

优选的，所述R₁为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-(CH₂)₃CH₃、-(CH₂)₄CH₃、-OCH₃、其中的X为卤素；

R₂为R₂-CHO脱掉-CHO后的基团，优选的，所述R₂-CHO选自以下任意一种：苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、2,3-二氯苯甲醛、2-氟-4-溴苯甲醛、2,5-二氟苯甲醛、2,6-二甲基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、3,5-二(三氟甲基)苯甲醛、2-呋喃甲醛、5-甲基-2-呋喃甲醛、2-吡咯甲醛、3-吡咯甲醛、2-噻吩甲醛、2-吡啶甲醛；

优选的，R₃独立选自以下基团中的任意一种：-H、CH₃-、Cl、以及取代或未取代的苯基；

优选的，R₄独立选自以下基团中的任意一种：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-(CH₂)₃CH₃、-(CH₂)₄CH₃、-(CH₂)₅CH₃、

2、本发明的第二个目的在于提供两种合成结构式如通式(Ⅳ)所示化合物的方法，此方法简便高效、环保低毒、产率高。

本发明中通式(Ⅳ)所示化合物合成方法可通如下方案1或者方案2制备：

方案1：一种结构式如通式(Ⅳ)所示化合物的合成路线：

(1)将吡唑衍生物加入微波水热仪中，加入醛、分子筛和溶剂甲苯，用强酸甲苯磺酸作催化剂进行反应，合成具有碳氮双键结构的亚甲氨基吡唑类衍生物

(2)在氮气环境中，向亚甲氨基吡唑类衍生物中加入碱无水吡啶、溶剂无水苯，搅拌30min，逐滴滴加酰氯滴加完后，搅拌3小时，反应完成后分离纯化得到氧代氮杂环丁烷吡唑衍生物

(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入氧代氮杂环丁烷吡唑衍生物、催化剂和溶剂R₄OH，将反应釜密封后放入微波水热仪中，微波功率为300-500W，升温至高于溶剂沸点5-10℃，反应10-60min，反应结束后，冷却至室温，除去多余溶剂，萃取、提纯得到基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物；

R₁、R₂、R₃如前所述；

步骤(1)中所述反应温度为120℃，微波功率300-500W，反应时间10-60min；

所述步骤(1)中醛为呋喃-2-甲醛、4-甲基-呋喃-2-甲醛、3-羟基-4-甲基-苯甲醛或戊-3-烯醛；

所述步骤(3)中催化剂选自路易斯酸；

所述步骤(3)中溶剂R₄OH为饱和烷基醇、环烷基醇、苯酚、取代的苄基醇、未取代的苄基醇中的一种，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基或卤素。

进一步的，所述催化剂选自FeCl₃、AlCl₃、ZnCl₂、CoCl₂、CuCl₂和SnCl₄中的任意一种；优选的，所述催化剂为FeCl₃或CuCl₂；

优选的，所述溶剂R₄OH为饱和烷基醇；

优选的，所述步骤(1)和(3)中反应时间为20-30min；

优选的，所述步骤(1)和(3)中微波功率为300W-350W；

进一步的，所述步骤(3)中氧代氮杂环丁烷吡唑类衍生物、催化剂用量与聚四氟乙烯内胆的容积比为1mmol:(2-6)mmol:50mL，优选为1mmol:2mmol:50mL；

进一步的，所述步骤(3)中氧代氮杂环丁烷吡唑类衍生物与催化剂、溶剂R₄OH的用量比为1mmol:(2-6)mmol:(10-20)mL，优选为1mmol:2mmol:15mL；

进一步的，所述步骤(1)中吡唑衍生物醛与强酸用量比为5mmol:5mmol:(0.1-0.3)g，优选为5mmol:5mmol:0.1g。

进一步的，所述步骤(2)中酰氯为环丙基-乙酰氯的苯溶液；

进一步的，所述步骤(2)中亚甲氨基吡唑类衍生物、碱与酰氯的用量比为1mol:(2-3)mol:(2-3)mol，优选为1mol:2.5mol:2.2mol。

方案2：

具体依次包括以下步骤：

(1)向微波水热聚四氟乙烯内胆中加入吡唑衍生物催化剂和溶剂R₄OH，将反应釜密封后放入微波水热仪中，微波功率300-500W，升温至高于溶剂沸点5-10℃，反应10-60min，反应结束后，冷却至室温，除去多余溶剂，萃取、提纯得到羧酸酯化合物；

(2)将羧酸酯化合物加入微波水热仪中，加入醛、分子筛和溶剂甲苯，用强酸作催化剂反应，合成中间产物亚氨基吡唑羧酸酯化合物；

(3)然后在氮气环境中，向中间产物亚氨基吡唑羧酸酯化合物中加入碱无水吡啶、溶剂无水苯，搅拌30min，逐滴滴加酰氯滴加完后，搅拌3小时，反应完成后分离纯化得到基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物；

进一步的，步骤(1)中所述催化剂、步骤(2)中醛、强酸、碱、酰氯如方案1中所述的催化剂、醛、强酸、碱、酰氯；

进一步的，步骤(1)所述溶剂R₄OH为饱和烷基醇、环烷基醇、苯酚、取代或未取代的苄基醇中的一种，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为烷基、烷氧基、羟基或卤素；

进一步的，步骤(2)中所述反应温度为120℃，微波功率300-500W，反应时间10-60min；优选的，所述步骤(1)和(2)中反应时间为20-30min；优选的，所述步骤(1)和(2)中微波功率为300W-350W；

进一步的，所述步骤(2)中羧酸酯化合物、醛与强酸用量比为5mmol:5mmol:(0.1-0.3)g；

进一步的，步骤(1)中所述吡唑衍生物、催化剂用量与聚四氟乙烯内胆的容积比为1mmol:(5-15)mmol:50mL，优选为1mmol:10mmol:50mL。

进一步的，所述步骤(3)中的中间产物亚氨基吡唑羧酸酯化合物、碱与酰氯的用量比为1mol:(2-3)mol:(2-3)mol。

所述化合物(Ⅰ)吡唑衍生物参考文献：张昌军,陈震,曹晓群,等.氟虫腈的合成研究[J],山东农业大学学报,2009,40(1):145-147.方法合成。

3、本发明的第三个目的在于提供结构式如通式(Ⅳ)所示化合物在对防治有害昆虫(包括直翅目、缨翅目、同翅目、异翅目、鳞翅目、鞘翅目和双翅目)、螨类害虫及抗金黄色葡萄球菌、敏感需氧革兰阴性菌和普通变形杆菌试验方面的应用，取得了良好的杀虫效果和抗菌效果。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果如下：

本发明在对吡唑环的5位氨基进行结构修饰引入氧代氮杂环丁烷，又在吡唑环中引入酯基，合成了一系列基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物，实现了吡唑类化合物氧代氮杂环丁烷结构与酯基结构的结合，提供了一类结构新颖的化合物；

在合成方法上，一般氰基的酯化主要是采用HCl气体来提供酸性条件，反应条件苛刻，强酸性废液后处理繁琐，极大限制了该反应的应用，本发明用FeCl₃等作为催化剂提供酸性条件，第一次将与吡唑环共轭的3位氰基醇解，合成一系列的基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物(Ⅳ)该方法稳定无毒，后处理方便，并且提供两种合成方案，可先引入酯基再引入氧代氮杂环丁烷，也可以先引入氧代氮杂环丁烷再引入酯基，可以根据需要调整该过程中的合成顺序。

另外本发明在反应过程中使用了微波水热法，将微波法和水热法相结合，充分利用微波加热的均匀性和水热法密闭产生的高温高压等优点，让这两种方法产生协同效应，集合了两种方法的优点，应用到基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物的合成中，使得反应产率有进一步的提高。

附图说明

图1为实施例6中不同浓度化合物对家蚕寄蝇的防治效果和归一化营茧率示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些具体实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。

以下实施例1-4中的5-氨基-1H-吡唑-3-甲腈类化合物为申请人按照发明内容中描述的参考文献：张昌军,陈震,曹晓群,等.氟虫腈的合成研究[J],山东农业大学学报,2009,40(1):145-147的方法自制得到。

以下实施例中所用聚四氟乙烯内胆的容积均为100mL。

实施例1.1-(3-氯-苯基)-5-(3-环丙基甲基-2-呋喃-4-氧代-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯(A1)的合成

方案1：

化合物5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和3-氯-苯胺参照参考文献：张昌军,陈震,曹晓群,等.氟虫腈的合成研究[J],山东农业大学学报,2009,40(1):145-147.的方法合成。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入制备到的5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈5mmol和5mmol呋喃-2-甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:10)得到1-(3-氯-苯基)-5-[(呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲腈。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行如下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-(3-氯-苯基)-5-[(呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲腈，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol环丙基-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向所得有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉后，旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:8)得1-(3-氯-苯基)-5-(2-呋喃-4-氧代-3-丙基-氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲腈。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol1-(3-氯-苯基)-5-(2-呋喃-4-氧代-3-丙基-氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol FeCl₃和30mL丙醇，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率300W，升温至105℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，向有机相中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:4)得到最终产物1-(3-氯-苯基)-5-(3-环丙基甲基-2-呋喃-4-氧代-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯(A₁)。

方案2：

化合物5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈的合成方法同方案1。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol FeCl₃和30mL丙醇，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率300W，升温至105℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去无水硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:4)得到5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯5mmol和5mmol呋喃-2-甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:10)得到1-(3-氯-苯基)-5-[(呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸丙酯。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-(3-氯-苯基)-5-[(呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸丙酯，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol环丙基-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:8)得1-(3-氯-苯基)-5-(3-环丙基甲基-2-呋喃-4-氧代-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯(A₁)。

实施例2.5-[3-环戊基甲基-2-(4-甲基-呋喃)-4-氧代-氮杂环丁烷]-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁基酯(A2)的合成

方案1：

化合物5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和3-氯-苯胺制得，合成方法参照实施例1操作。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈5mmol和5mmol 4-甲基-呋喃-2-甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得到1-(3-羟基-苯基)-5-[(4-甲基呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲腈。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-(3-羟基-苯基)-5-[(4-甲基呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲腈，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol环戊基-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得1-(3-羟基-苯基)-5-(4-甲基-呋喃-4-氧代-3-丙基-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-甲腈。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol1-(3-羟基-苯基)-5-(4-甲基-呋喃-4-氧代-3-丙基-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-甲腈、4mmolFeCl₃和30mL丙醇，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率300W，升温至105℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，向有机相中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到最终产物5-[3-环戊基甲基-2-(4-甲基-呋喃)-4-氧代-氮杂环丁烷]-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁基酯(A₂)。

方案2：

化合物5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和3-羟基-苯胺的合成同本实施例方案1。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol FeCl₃和30mL正丁醇，封好反应釜，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，升温至120℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，向有机相中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁酯。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁酯5mmol和5mmol 4-甲基-呋喃-2-甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得到1-(3-羟基-苯基)-5-[(4-甲基-呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸丁酯。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-(3-羟基-苯基)-5-[(4-甲基-呋喃-2-亚甲基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸丁酯，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol环戊基-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得5-[3-环戊基甲基-2-(4-甲基-呋喃)-4-氧代-氮杂环丁烷]-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁基酯(A₂)。

实施例3.1-环戊-1,3-二烯基-5-[2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-环丁基甲基)-4-氧代-氮杂环丁烷]-吡唑-3-甲酸乙酯(A₃)的合成

方案1：

化合物5-氨基-1-环戊-1,3-二烯基-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和环戊二烯基-1,3-二甲基胺制得，合成方法参照实施例1操作。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈5mmol和5mmol 3-羟基-4-甲基-苯甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得到1-环戊-1,3-二烯基-5-[(3-羟基-4-甲基-亚苄基)-氨基]-吡唑-3-甲腈。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-环戊-1,3-二烯基-5-[(3-羟基-4-甲基-亚苄基)-氨基]-吡唑-3-甲腈，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol(2-甲基-环丁基)-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得1-环戊-1,3-二烯基-5-[2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-环丁基甲基)-4-氧代-氮杂环丁烷]-吡唑-3-甲腈。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol1-环戊-1,3-二烯基-5-[2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-环丁基甲基)-4-氧代-氮杂环丁烷]-吡唑-3-甲腈、4mmolCuCl₂和30mL乙醇，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，升温至100℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到最终产物1-环戊-1,3-二烯基-5-[2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-环丁基甲基)-4-氧代-氮杂环丁烷]-吡唑-3-甲酸乙酯(A₃)。

方案2：

化合物5-氨基-1-环戊-1,3-二烯基-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和环戊二烯基-1,3-二甲基胺的合成同本实施例方案1。

向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol5-氨基-1-环戊-1,3-二烯基-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol CuCl₂和30mL无水乙醇，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，升温至120℃后保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到5-氨基-1-环戊-1,3-二烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-环戊-1,3-二烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯5mmol和5mmol 3-羟基-4-甲基-苯甲醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率为300W，加热至120℃，反应20min。反应后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得到1-环戊-1,3-二烯基-5-[(3-羟基-4-甲基-亚苄基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的1-环戊-1,3-二烯基-5-[(3-羟基-4-甲基-亚苄基)-氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将4mL含2.2mmol(2-甲基-环丁基)-乙酰氯的苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，向有机层中加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得1-环戊-1,3-二烯基-5-[2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-3-(2-甲基-环丁基甲基)-4-氧代-氮杂环丁烷]-吡唑-3-甲酸乙酯(A₃)。

实施例4.1-环氧乙基-5-(3-环氧乙烷基甲基-2-氧代-4-戊-3-烯基-氮杂环丁烷)-1-吡唑-3-羧酸异丙酯

方案1：

化合物5-氨基-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和环氧乙烷-2-胺制得，合成方法参照实施例1的操作。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑-3-甲腈5mmol和5mmol戊-3-烯醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜外罐，微波300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得到5-己-4-烯亚基氨基-1-环氧乙烷基-1H-吡唑-3-甲腈。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行以下反应：向反应仪器中加入1mmol的5-己-4-烯亚基氨基-1-环氧乙烷基-1H-吡唑-3-甲腈，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入反应仪器中，再将2.2mmol氧杂环乙烷-乙酰氯的4mL苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得1-环氧乙烷基-5-(3-环氧乙烷基甲基-2-氧代-4-戊-3-烯基-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-甲腈。

将向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol1-环氧乙烷基-5-(3-环氧乙烷基甲基-2-氧代-4-戊-3-烯基-氮杂环丁烷)-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol CuCl₂和30mL异丙醇，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，功率300W，升温至100℃，保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到最终产物1-环氧乙基-5-(3-环氧乙烷基甲基-2-氧代-4-戊-3-烯基-氮杂环丁烷)-1-吡唑-3-羧酸异丙酯(A₄)。

方案2：

化合物5-氨基-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑-3-甲腈由2-氨基-4-氰基-丁酸乙酯和环氧乙烷-2-胺的合成同方案1。

将向微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入2mmol5-氨基-1-环氧乙烷基甲基-1H-吡唑-3-甲腈、4mmol CuCl₂和30mL异丙醇，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率300W，升温至120℃，保持30min。反应结束后，冷却至室温，将反应液转移到旋蒸瓶中除去多余溶剂得到稠状物，接着在分液漏斗中用30mL乙酸乙酯和70mL水进行萃取，收集有机相除去多余溶剂，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入3g硅胶粉旋干，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:4)得到5-氨基-1-环氧乙烷基-1-吡唑-3-羧酸异丙酯。

在微波水热仪专用的聚四氟乙烯内胆中加入收集到的5-氨基-1-环氧乙烷基-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯5mmol和5mmol戊-3-烯醛、0.1g对甲苯磺酸、4A分子筛1g和溶剂甲苯30mL，封好反应釜外罐，放入微波水热法仪中，微波功率300W，加热至120℃，反应20min。反应结束后进行抽滤，收集滤液，向滤液中加入3g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得到5-己-4-烯亚基氨基-1-环氧乙烷基-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯。

从烘箱中取出干燥的反应用玻璃仪器和磁子，在氮气保护下进行如下反应：向玻璃仪器中加入1mmol的5-己-4-烯亚基氨基-1-环氧乙烷基-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯，并用注射器吸取2.5mmol无水吡啶和4mL无水苯加入玻璃仪器中，再将2.2mmol氧杂环乙烷-乙酰氯的4mL苯溶液缓慢滴加到反应体系中，约半小时滴完，滴完后继续搅拌3h。反应结束后，抽滤除去吡啶盐酸盐，旋干滤液后加入20mL乙酸乙酯，然后用15mL饱和碳酸钠水溶液洗两次，再用15mL饱和氯化钠水溶液洗一次，收集有机层，加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤除去硫酸镁，向滤液中加入2g硅胶粉旋干成粉末状，硅胶柱层析分离(干法上样，V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:10)得1-环氧乙基-5-(3-环氧乙烷基甲基-2-氧代-4-戊-3-烯基-氮杂环丁烷)-1-吡唑-3-羧酸异丙酯(A₄)。

实施例5

分别或同时改变实施例1中方案1中的氧代氮杂环丁烷吡唑合成为最终产物的反应时间和合成方式，微波水热法的微波功率300W，其他操作与实施例1完全相同，制备化合物，制备结果与实施例1的结果同时列于下表1中。

表1.不同条件下化合物1的合成及产率

从对比例1～3三组对比例可以看出，微波水热法可以在较短时间内到达较高产率，而单独的水热法和微波法合成效率都没有微波水热法高。证明微波水热法运用到氧代氮杂环丁烷吡唑合成过程中，确实有效地将微波法和水热法结合在一起，充分利用微波加热的均匀性和水热法密闭产生的高温高压等优点，让这两种方法产生协同效应，融合了这两种方法的优点，产生了非常积极的实验结果。本申请也创新性的推出该技术用于吡唑羧酸酯的合成。

实施例6、对家蚕寄蝇的防治效果

选取实施例1-4的方案1制备的化合物A₁～A₄来制备乳油分散剂。先分别称取1.01g的化合物(纯度均为99％)，将其溶于8.49g的乙二醇单甲醚，再称取0.50g农用包-B3-复合乳化剂，将其混合均匀并搅拌30min，分别得到化合物A₁～A₄的质量百分比浓度为10％的均匀乳油备用，实际使用时加水稀释至所需浓度。

以家蚕品种三眠白为试虫进行家蚕寄蝇防效试验，每个实验组处理500头五龄期4～6日龄家蚕，用蒸馏水分别将上述乳油稀释至500、200、100、50mg/L作为药液均匀喷洒于桑叶上，至桑叶布满药液为度，喂食给相应的家蚕，做好处理编号与标记，保证家蚕食含药桑叶3天以上，保障其吸收药液，并做好跟踪标记，饲养15天后家蚕营茧，摘茧调查。同时设定不施药为空白对照组，其他条件与实验组相同，饲养15天后家蚕营茧，摘茧调查，并计算营茧率。

空白对照组的家蚕寄蝇寄生率为20.63％，空白对照组的营茧率为69.8％。

各化合物的浓度为500、200、100、50mg/L时对家蚕寄蝇的防治效果百分数与归一化营茧率分别置于图1a-d。

对于寄蝇防治药剂筛选，筛选指标之一是防效不低于80％，筛选指标之二是归一化营茧率不低于90％。由图1a可见，500mg/L的化合物A₄对寄蝇的防效低于80％(低梯度比较中不再列出)，其余化合物浓度为500mg/L时的防效均高于80％。由图1b可知，化合物浓度为200mg/L时，同时满足营茧率筛选指标和防效筛选指标的化合物是A₁、A₂和A₃；由图1c可知，化合物浓度为100mg/L时，同时满足结茧率筛选指标和防效筛选指标的化合物是化合物A₁，A₂和A₃；由图1d可知，化合物浓度为50mg/L时，同时满足营茧率筛选指标和防效筛选指标的化合物是化合物A₃。

计算公式：

营茧率％＝(结茧数/500)*100％；寄生率％＝(蛆茧数/营茧数)*100；防治效果％＝((空白对照组寄生率-处理组寄生率)/空白对照组寄生率)*100％，归一化营茧率％＝化合物处理组的营茧率/空白对照组的营茧率*100％。

实施例7、对金黄色葡萄球菌的活性

将实施例1-4方案1所制的化合物A₁-A₄分别溶于DMSO中，预配成0.1％(m/v)的浓度，然后用1％(m/v)醋酸蒸馏水溶液将每种化合物分别稀释到0.5、0.25、0.125mg/L>1浓度为0.5mg/L时抑菌效果最佳，化合物A3在浓度为0.5mg/L和0.25mg/L时的抑菌效果都很好，而低浓度的化合物溶液对抑菌效果没有高浓度的好。

表2化合物A1～A4的抗金黄色葡萄球菌活性