一种铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法，该方法是在含醋酸铜和碘盐的有机溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到异恶唑衍生物；该方法反应条件温和，催化剂和原料廉价，且反应收率高，有利于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种异恶唑衍生物的合成方法，特别涉及一种由铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

异恶唑衍生物具有杂环结构，是一类非常重要的化合物，广泛用于有机合成。异恶唑衍生物具有很多的生物活性，且还具有很好的药理学特性，如它在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌以及控制和减小艾滋病毒的危害等方面具有一定作用。另外，一些异恶唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，所以它在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。异恶唑衍生物广泛存在于天然产物和生物活性化合物中：如鹅膏蕈氨酸，药物COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)，耐β-内酰胺酶的抗生素氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林等。

由于异恶唑衍生物的重要性，引起了研究者的关注，对异恶唑环结构的合成起到了及其作用。现有技术中比较常见的合成异恶唑衍生物的方法，如酮肟或羟胺的环化、1,3-偶极环加成反应等，这方面的报道比较多，如文献【(a)Kun Liu,*Libo Xu,Joel P.Berger,Karen L.MacNaul,Gauchao Zhou,Thomas W.Doebber,Michael J.Forrest,DavidE.Moller,and A.Brian Jones.Discovery of a Novel Series of PeroxisomeProliferator-Activated Receptorα/γDual Agonists for the Treatment of Type2Diabetes and Dyslipidemia.J.Med.Chem.2005,48,2262-2265.(b)StevenJ.Wittenberger.An Efficient Synthesis of the Cholinergic Channel ActivatorABT-418.J.Org.Chem.1996,61,356-358.(c)Kainuma,M.；Makishima,M.；Hashimoto,Y.；Miyachi,H.,Design,synthesis,and evaluation of non-steroidal farnesoid Xreceptor(FXR)antagonist.Bioorg Med Chem 2007,15(7),2587-600.(d)Regine Riess,MichaelSabine Laschat,and VolkerEvaluation of Protecting Groupsfor 3-Hydroxyisoxazoles 2Short Access to 3-Alkoxyisoxazole-5-carbaldehydesand3-Hydroxyisoxazole-5-carbaldehyde,the Putative Toxic Metabolite ofMuscimol.Eur.J.Org.Chem.1998,4732479.(e)Tommy N.Johansen,Bjarke Ebert,PovlKrogsgaard-Larsen,*and Lotte Brehm.Excitatory Amino Acid Receptor Ligands:Resolution,Absolute Stereochemistry,and Enantiopharmacology of2-Amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic Acid.J.Med.Chem.1998,41,930-939.】。例如，Manojit Palc等【R.Gangadhara Chary,G.Rajeshwar Reddy,Y.S.S.Ganesh,ManojitPalc,*Effect of Aqueous Polyethylene Glycol on 1,3-Dipolar Cycloaddition ofBenzoylnitromethane/Ethyl 2-Nitroacetate with Dipolarophiles:Green Synthesisof Isoxazoles and Isoxazolines.Adv.Synth.Catal.2014,356,160–164.】提出通过水-聚乙二醇(PEG)的1:1混合物促进苯甲酰基硝基甲烷/2-硝基乙酸乙酯与末端炔烃或烯烃发生异恶唑或异恶唑啉的1,3-偶极环加成反应，这种方法无需采用催化剂及有机溶剂，是合成异恶唑衍生物比较绿色的方法。

3-硝基异恶唑类化合物是一种有效的抗菌剂，但是在异恶唑环上引入硝基存在难度，目前并未见有效的合成方法。硝基甲烷可作为“NO₂”构建模块广泛应用于有机合成方法学，包括经典的亨利反应【(a)Zhong>

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种由铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的新方法，该方法反应条件温和，催化剂和原料廉价，且反应收率高，有利于工业化生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法，该方法是在含醋酸铜和碘盐的有机溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到异恶唑衍生物；

所述芳基醛具有式1结构：

R-CHO

式1

所述异恶唑衍生物具有式2结构：

其中，

R为芳基或芳杂环基。

优选的方案，芳基为苯基、含取代基的苯基、萘基或含取代基的萘基。优选的含取代基的苯基为卤素取代苯基(如氟、氯、溴、碘等，取代基个数可以为1～5个)、烷基取代苯基(如C₁～C₅的短链烷基，取代基位置最好的非邻位取代，取代基数量为1～3个)、烷氧基取代苯基(如C₁～C₅的烷氧基，取代基位置最好的非邻位取代，取代基数量为1～3个)、氰基取代苯基(取代基数量为1～2个)、硝基取代苯基(取代基数量为1～2个)、三氟甲基取代苯基(取代基数量为1～2个)或羟基取代苯基(取代基位置为非邻位取代，取代基数量为1～2个)。较优选的含取代基的苯基为4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-硝基苯基、3-羟基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基或2-硝基苯基。优选的含取代基的萘基为卤素取代萘基(如氟、氯、溴、碘等)、烷基取代萘基(如C₁～C₅的短链烷基)、烷氧基取代萘基(如C₁～C₅的烷氧基)、氰基取代萘基、硝基取代萘基、三氟甲基取代萘基或羟基取代萘基，这些含取代基的奈基理论上都适应于本发明，由于这些原料相对不常见，价格较贵，这里不具体说明。

优选的方案，芳杂环基为呋喃基、含取代基的呋喃基、噻吩基或含取代基的噻吩基。较优选的方案，含取代基的噻吩基为含卤素取代基的噻吩基(如氯或溴取代的噻吩基)。含取代基的呋喃基为含卤素取代基的呋喃基(如氯或溴取代的呋喃基)。

优选的方案，碘盐包括碘化铵和/或碘化钾。最优选为碘化铵。

优选的方案，有机溶液体系中包含DMSO和/或甲醇溶剂。最优选为甲醇。

优选的方案，醋酸铜的添加量为芳基醛摩尔量的30～80％。一般醋酸铜的添加量为芳基醛摩尔量的50％即可达到较佳的反应效果。

优选的方案，碘盐的添加量为芳基醛摩尔量的50～150％。较佳的比例为碘盐的添加量为芳基醛摩尔量的100％。

优选的方案，硝基甲烷的添加量为芳基醛类化合物摩尔量10～40倍。两者的反应比例为硝基甲烷：醛类化合物＝2:1，硝基甲烷过量，可以提高醛类化合物的转化效率。

优选的方案，所述环化反应的反应温度为40～80℃，反应时间为20～30h。环化反应的反应温度优选为50～70℃，反应时间为24～28h。

优选的方案，反应可以在空气或保护气氛下进行。

本发明的铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的合成路线如下：

本发明进一步提供了芳基醛和硝基甲烷杂环化的反应原理。通过设计以下四步反应(1)～(3)，说明了杂环化反应比较合理的机理。以4-氯苯甲醛1b与硝基甲烷反应为例，在环化反应过程中，从反应液中同时分离得到了目标产物2b和亨利反应产物C，为了验证亨利反应产物C为副产物还是中间产物，我们采用了亨利反应产物C作为反应原料替换4-氯苯甲醛1b继续与硝基甲烷进行反应，惊喜地发现，亨利反应产物C转化成了目标产物2b，这表明亨利反应产物C是芳基醛类与硝基甲烷进行环化反应的关键中间体。另外，我们采用了氘代硝基甲烷来替换硝基甲烷进行试验，发现目标产物(2b-d₁)中包含了氘。由此，证明硝基甲烷参与了环化。

结合上述试验结果和现有的理论知识基础，可以提出以下合理的机理(以4-氯苯甲醛与硝基甲烷反应为例进行说明)：首先，4-氯苯基甲醛与一分子硝基甲烷进行亨利反应，生成1-(4-氯苯基)-2-硝基乙烯中间体C，中间体C被游离的硝基甲烷负离子捕获，形成双硝基化合物E，由于NO₂的强拉电子效应，与硝基相连的碳原子带正电，导致双硝基化合物E很容易环化成中间体F，中间体F不稳定，碳-碳键容易裂解，并攻击氮氧键(可能存在路径1或途径2)，重组环化产生氮氧化物杂环化合物中间体G，中间体G进行消除反应脱除小分子水，即得目标产物2b。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明首次采用芳基醛和硝基甲烷为原料一步杂环化合成异恶唑衍生物，为3-硝基异恶唑类化合物抗菌剂提供了一种新的有效合成途径；

2)本发明合成异恶唑衍生物的方法采用铜盐作为催化剂，铜盐催化剂相对廉价，有利于降低异恶唑衍生物的合成成本；

3)本发明合成异恶唑衍生物的方法通过一锅法一步完成，操作简单；

4)本发明合成异恶唑衍生物的方法反应条件温和，在较低温度下即可完成反应，且反应收率较高。

附图说明

【图1】为实施例1中异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

【图2】为实施例1中异恶唑衍生物的13C NMR图谱；

【图3】为实施例9中异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

【图4】为实施例9中异恶唑衍生物的13C NMR图谱；

【图5】为实施例11中异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

【图6】为实施例11中异恶唑衍生物的13C NMR图谱；

【图7】为实施例16中异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

【图8】为实施例16中异恶唑衍生物的13C NMR图谱。

具体实施方式

以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

除另有说明外，所有反应均在Schlenk试管中进行。

所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。

产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目-400目)。

1H NMR(400MHz)、13C NMR(100MHz)和19F NMR(376MHz)检测采用Bruker ADVANCEIII光谱仪，以CDCl₃为溶剂，以TMS为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数J的单位为赫兹(Hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代DMSO在39.52ppm七重态的中心线。

GC-MS采用GC-MS QP2010设备检测，HRMS采用电子电离(EI)方法测量，质量分析仪类型为TOF，EI采用Esquire 3000plus仪器检测。

条件优化实验：

为了寻找最佳的反应，首先采用Cu(OAc)₂作为催化剂的对氯苯甲醛与硝基甲烷在40℃下在甲醇中，在空气气氛下反应24h。在没有添加剂的情况下(表1，条目1)或当使用k₂CO₃时(表1，条目2)，观察到痕量的目标产物异恶唑2a。当采用碘化钾作为添加剂时，目标产物异恶唑2a收率得到提高，当采用NH₄I作为添加剂时，目标产物异恶唑2a收率达到24％(表1，条目3-4)，说明碘化铵的引入对反应有明显的促进作用。对于反应溶剂的优化，通过尝试大量溶剂，发现在醇类和DMSO溶剂中反应，目标产物异恶唑2a具有一定收率，发现最佳溶剂为甲醇(表1，条目4)，比乙醇(表1，条目5)或DMSO(表1条目7)等具有明显高的收率。反应温度对目标产物异恶唑2a的收率也具有一定影响。当温度升高至60℃时(表1，条目8)以35％的收率得到相应的目标产物异恶唑2a。而进一步将温度升高至80℃，目标产物异恶唑2a没有增加(表1，条目9)，说明在40～80℃温度范围内，反应都能顺利进行，但是60℃是一个更佳反应条件。此外，通过将化学反应的时间延长至28小时(表1，条目10-11)，可将产率提高至55％。催化剂也进行了优化筛选，当醋酸锌或氯化铜代替催化剂醋酸铜(表1，条目12-13)时没有检测到产物，证明了醋酸铜在该反应中起到无法替换的作用。

底物筛选实验：

通过优化的反应条件，将芳基醛的范围扩大到各种异恶唑衍生物的合成。如下表2中所示，各种各样的芳基醛衍生物如对位上的Cl(2a)和Br(2b)适用于本发明方案，并且以良好的收率获得相应的产物。具有电子中性基团如H(2c)或Me(2d)，富电子基团如OMe(2e)和贫电子基团如CN(2g)，NO₂(2h)或CF₃(2i)的底物科获得的产量高达67％。然而，苯环对位取代NMe₂(2f)，CHO(2j)或COOH(2k)时，只获得了亨利反应产物，并没有得到异恶唑衍生物。芳环3-位上取代的供电子基团或吸电子基团(2l～2o)略微降低的反应性。同时，对于大部分苯环邻位取代的醛(2p～2s)，反应效果良好。一个值得注意的例外是水杨醛(2t)，它不能产生所需的目标产物异恶唑衍生物。一个有趣的发现是，在芳环上完全取代卤素时也适合于该方案(如2u)，并且相应的异恶唑衍生物产物收率高达81％。不幸的是，当使用2,4,6-三甲基苯甲醛作为底物(2v)时未观察到所需的异恶唑衍生物产物。广泛的筛选揭示了具有萘基的醛对杂环产物(2w)也显示出良好的反应性。

此外，进一步检查了非苯环的醛的范围，如表3所示。噻吩和呋喃结构相应地顺利地反应，以中等产率(3a～3c)获得异恶唑衍生物。然而，4-吡啶甲醛(3d)未能产生的良好结果。然而，在当前条件下，甲酰胺和烷基醛(3e，3f)的反应很慢，这可能是由于电子共轭效应影响。

在优选出最佳的反应条件和反应后，以下具体实施例进一步例举各种底物在较佳的反应条件下的反应结果，以下实施例均按以下操作进行，为了使醛类化合物获得更高的转化率，以下实施例提高了硝基甲烷的用量。

在25mLSchlenk管中，将Cu(OAc)₂·H₂O(0.25mmol，50.0mol％)，NH₄I(0.5mmol，1.0当量)和芳基醛(0.5mmol，1.0当量)溶于CH₃OH(2mL)。然后通过注射器加入CH₃NO₂(10mmol，20当量)。在空气中，将混合物在60℃下搅拌28小时。反应完成后，将所得溶液冷却至室温；将溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，并用无水Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所需产物。

实施例1

芳基醛：4-氯苯甲醛；

异恶唑衍生物：

白色固体产物，产率55％。

¹H>3)δ8.65(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.03(s),135.94(s),130.32(s),129.26(s),122.92(s),115.98(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃Cl:223.9983；found:223.9982。

实施例2

芳基醛：4-溴苯甲醛；

异恶唑衍生物：

黄色固体产物；产率71％.

¹H>3)δ8.66(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.07(s),132.14(s),130.52(s),124.04(s),123.37(s),115.97(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃Br:267.9484；found:267.9488。

实施例3

芳基醛：苯甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率67％.

¹H>3)δ8.63(s,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,3H),7.40(d,J＝2.0Hz,2H)；

¹³C>3)δ159.82(s),129.61(s),128.93(d,J＝7.6Hz),124.46(s),116.91(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₆N₂O₃:190.0378；found:1900377。

实施例4

芳基醛：4-甲基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

黄色油状物，产率56％.

¹H>3)δ8.59(s,1H),7.31–7.22(m,4H),2.40(s,3H)；

¹³C>3)δ159.67(s),139.71(s),129.60(s),128.66(s),121.36(s),116.79(s),21.21(s)；

HRMS(EI):calculated for C₁₀H₈N₂O₃:204.0535；found:204.0531。

实施例5

芳基醛：4-氰基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

黄色固体产物，产率42％；

¹H>3)δ8.74(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.56(s),132.65(s),129.83(s),129.29(s),117.86(s),113.67(s)；

HRMS(EI):calculated for C₁₀H₅N₃O₃:215.0331；found:215.0337。

实施例6

芳基醛：4-硝基基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

白色固体，产率37％。

¹H>3)δ8.82(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.84(s),148.36(s),131.13(s),130.18(s),124.04(s),115.24(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₃O₅:235.0229；found:235.0233。

实施例7

芳基醛：4-三氟甲基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色液体，产率56％；

¹H>3)δ8.74(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.60(s),132.09(s),131.76(s),131.43(s),131.11(s),130.40(s),129.51(s),128.30(s),127.70(s),125.90(s),125.87(s),125.83(s),125.79(s),125.00(s),122.29(s),119.58(s),115.82(s)；

HRMS(EI):calculated for C₁₀H₅N₂O₃F₃:258.0252；found:258.0253。

实施例8

芳基醛：3-氯苯甲醛；

异恶唑衍生物：

白色油状物，产率37％；

¹H>3)δ8.70(s,1H),7.41(q,J＝8.8Hz,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H)；

¹³C>3)δ160.44(s),134.61(s),130.10(s),129.61(s),128.91(s),127.17(s),126.12(s),115.59(s),77.32(s),77.00(s),76.68(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃Cl:223.9989；found:223.0991。

实施例9

芳基醛：3-甲基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率39％。

¹H>3)δ8.60(s,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),2.39(s,3H)；

¹³C>3)δ159.76(s),138.80(s),130.33(s),129.41(s),128.82(s),125.87(s),124.28(s),116.92(s),21.27(s)；

HRMS(EI):calculated for C₁₀H₈N₂O₃:204.0535；found:204.0532。

实施例10

芳基醛：3-硝基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

白色油状物，产率36％；

¹H>3)δ8.84(s,1H),8.33(d,J＝12.8Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H)；

¹³C>3)δ161.02(s),148.24(s),135.18(s),130.07(s),126.34(s),124.40(s),124.20(s),115.09(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₃O₅:235.0229；found:235.0233。

实施例11

芳基醛：2-氟苯甲醛；

异恶唑衍生物：

黄色油状物，产率76％。

¹H>3)δ8.71(s,1H),7.47(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H)；

¹³C>3)δ160.95(s),160.72(s),160.69(s),158.48(s),131.74(s),131.66(s),130.41(s),130.39(s),124.67(s),124.64(s),116.12(s),115.91(s),112.86(s),112.71(s),110.65(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃F:208.0284；found:208.0283。

实施例12

芳基醛：2-氯苯甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率57％；

¹H>3)δ8.66(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,5.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,2H)；

¹³C>3)δ161.01(s),134.01(s),131.26(s),131.06(s),129.86(s),127.14(s),124.03(s),114.10(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃Cl:223.9989；found:223.9988。

实施例13

芳基醛：2-溴苯甲醛；

异恶唑衍生物：

黄色油状物，产率56％；

¹H>3)δ8.66(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dt,J＝15.5,7.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H)；

¹³C>3)δ160.98(s),133.10(s),131.45(s),131.20(s),127.69(s),126.21(s),124.23(s),115.90(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₂O₃Br:267.9484；found:267.9480。

实施例14

芳基醛：2-硝基苯甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率54％；

¹H>3)δ8.66(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dt,J＝15.5,7.5Hz,2H)；

¹³C>3)δ160.01(s),134.10(s),132.74(s),131.10(s),125.96(s),125.68(s),120.55(s),114.36(s)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₃O₅:235.0229；found:235.0230。

实施例15

芳基醛：2,3,4,5,6-五氟苯甲醛；

异恶唑衍生物：

白色固体，产率81％；

¹H>3)δ8.86(s,1H)；¹³C>3)δ162.58(s),145.60(s),141.05(s),139.21(s),136.66(s),102.03(s)；

¹⁹F>3)δ-138.00–-138.82(m,2F),-149.82(dd,J＝23.8,21.5Hz,1H),-160.00(ddd,J＝25.8,11.1,4.8Hz,2H)；

HRMS(EI):calculated for C₉H₅N₃O₅:235.0229；found:223.9982；

HRMS(EI):calculated for C₉HN₂O₃F₅:279.9907；found:279.9906。

实施例16

芳基醛：2-溴噻吩甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率66％；

¹H>3)δ8.71(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),7.09(d,J＝3.7Hz,1H)；

¹³C>3)δ159.98(s),130.68(s),129.90(s),125.30(s),115.25(s),110.41(s)；

HRMS(EI):calculated for C₇H₃N₂O₃SBr:273.9048；found:273.9044。

实施例17

芳基醛：噻吩甲醛；

异恶唑衍生物：

淡黄色油状物，产率42％；

¹H>3)δ8.70(s,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(d,J＝4.6>

¹³C>3)δ159.77(s),127.51(s),126.86(s),125.88(s),123.66(s),112.12(s)；

HRMS(EI):calculated for C₇H₄N₂O₃S:195.9943；found:195.9942。