一种3-苄基取代香豆素—咪唑盐类化合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一系列3‑苄基取代香豆素—咪唑盐类化合物及其制备方法，以水杨醛和苯甲酰乙酸乙酯为原料，进行Knoevenagel缩合和酯交换合成3‑苯甲酰基取代香豆素，将其在醇溶液中用Lunche还原为3‑苄醇取代香豆素，再与甲磺酰氯在二氯甲烷溶剂和三乙胺条件下转换为甲磺酸酯，接着与咪唑或苯并咪唑等在溶剂中回流反应合成1‑(3‑苄基取代香豆素)咪唑，在此基础上与卤代物在溶剂中回流反应合成了3‑苄基取代香豆素—咪唑盐类化合物。本发明基于具有良好活性的香豆素化合物和咪唑类化合物进行活性分子的设计，合成方法高效简洁，所合成化合物具有非常好的体外抗肿瘤细胞毒活性。

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种新型的3-苄基取代香豆素—咪唑盐类化合物及其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤方面的应用。

二、背景技术

天然产物及其相关研究是药物研究创新的源泉，从活性天然产物出发，寻找生物活性的结构单元，从而设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为新药研发的最重要途径。

近年来，具有生物活性的杂环化合物备受人们的关注。在天然产物中，3- 苄基取代香豆素是一类重要的具有广泛生物活性的氧杂化合物，表现出良好的抗凝血、抗高血压、抗病毒、抗菌消炎、抗癌、降压、降糖等生物活性。而咪唑类化合物也是一类重要的杂环化合物，咪唑结构广泛存在于天然产物和生物体中，具有优良的药理性质，在生化过程中也发挥着显著的作用，受到国内外有机合成及药物化学研究工作者的重视。迄今为止，研究发现咪唑类化合物特别是咪唑盐类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗高血压、抗寄生虫、拮抗组胺受体等多种重要的生物活性。

分子杂合是20世纪末21世纪初开始出现的一种从天然产物骨架中去寻找先导化合物的新途径，其基本策略是将不同的天然产物活性结构单元与活性分子之间进行有机的组合，以达到优化、提高天然产物本身的生物活性，或者从中发现新的活性化合物的目的。分子杂合是新药研制的重要方法，被认为是寻找药物先导化合物和生物活性分子的一个极具潜力的新方向，目前已取得了鼓舞人心的成果。受国内外一系列研究成果的启发，本专利以天然产物中具有显著生物活性的药效团3-苄基取代香豆素及咪唑为先导，进行活性分子的设计与合成。

本专利涉及的3-苄基取代香豆素—咪唑盐类化合物及其制备方法至今为止文献未见报道。

三、发明内容

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种3-苄基取代香豆素-咪唑盐类化合物，具有结构通式(Ⅰ)和(Ⅱ)：

结构通式(Ⅰ)：X＝Br，R₁＝苯甲酰甲基，4-苯基苯甲酰甲基，4-三氟甲基苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，萘甲酰甲基；

结构通式(Ⅱ)：X＝Br，R₁＝苯甲酰甲基，4-苯基苯甲酰甲基，4-三氟甲基苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，萘甲酰甲基；R₂＝H，>3；R₃＝H，CH₃。

一种如上述的化合物的制备方法如下所示，包括以下步骤：

S1、以水杨醛和苯甲酰乙酸乙酯为原料，哌啶为催化剂在乙腈中合成3-苯甲酰基取代香豆素：将水杨醛和苯甲酰乙酸乙酯溶解于乙腈溶剂中，加入哌啶，用量按摩尔数比为水杨醛/苯甲酰乙酸乙酯/哌啶＝1.1/1/0.05，乙腈的用量为1～2mL/g苯甲酰乙酸乙酯，室温下搅拌反应12小时，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，制备得到3-苯甲酰基香豆素，收率95％。

S2、以3-苯甲酰基香豆素为原料，利用Lunche还原对酮羰基进行选择性还原制备3-苄醇取代香豆素：3-苯甲酰基香豆素溶于甲醇中，加入七水三氯化铈后冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠粉末，用量按摩尔数比为3-苯甲酰基香豆素/七水三氯化铈/硼氢化钠＝1/2/0.9，甲醇的用量为50～55mL/g 3-苯甲酰基香豆素，保持0℃反应30分钟后，加入1N HCl(1～2mL/g 3-苯甲酰基香豆素) 淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，加入水(15～20mL/g 3-苯甲酰基香豆素)，用二氯甲烷(45～55mL/g 3-苯甲酰基香豆素)分三次萃取，合并有机相，分别用水洗，饱和食盐水洗，然后干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，制备得到3-苄醇香豆素。

S3、以3-苄醇香豆素为原料，在二氯甲烷溶剂中与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯，再与咪唑或苯并咪唑或3-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在乙腈溶剂回流反应合成3-苄基取代香豆素—咪唑组合物：将上一步得到的3-苄基取代香豆素溶于二氯甲烷溶剂中，加入三乙胺，冷却至0℃，逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩尔数比为3-苄醇香豆素/三乙胺/甲磺酰氯＝1/1.5/1.2，二氯甲烷的用量为40～60mL/g 3-苄醇香豆素，室温下搅拌反应12小时后，加入二氯甲烷稀释(30ml/g底物)，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物；再将甲磺酸酯产物溶于乙腈或甲苯溶剂中，加入咪唑或苯并咪唑或3-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为甲磺酸酯产物/咪唑、苯并咪唑、3-甲基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑＝1/3，乙腈或甲苯的用量为20～30mL/g甲磺酸酯产物，搅拌回流反应24～48小时，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，制备得到1-(3-苄基取代香豆素)咪唑或1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑或1-(3-苄基取代香豆素)2-甲基苯并咪唑或1-(3-苄基取代香豆素)5,6-二甲基苯并咪唑；

S4、以1-(3-苄基取代香豆素)咪唑为原料，在丙酮或甲苯或1,4-二氧六环溶剂中合成3-苄基取代香豆素—咪唑盐：将上步得到的1-(3-苄基取代香豆素)咪唑溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环溶剂中，搅拌下加入卤代烷烃，用量按摩尔数比为1-(3-苄基取代香豆素)咪唑/卤代烷烃＝1/1.2，丙酮或甲苯用量为8～10ml/ g 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑，反应搅拌回流24～48小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到3-苄基取代香豆素—咪唑盐。

一种上述制备方法制备的3-苄基取代香豆素-咪唑盐类化合物在抗肿瘤中作用。

四、附图说明

图1是3-苄基取代香豆素-咪唑盐化合物的结构通式(Ⅰ)结构图；

图2是3-苄基取代香豆素-咪唑盐化合物的结构通式(Ⅱ)结构图；

图3是本发明提供的3-苄基取代香豆素-咪唑盐化合物的制备方法流程图。

五、具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处描述的实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：

哌啶(0.13mL，1.3mmol)加入至水杨醛(1，3.49g，28.6mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(2，5g，26mmol)的5mL乙腈溶液中，室温搅拌12h。减压除去溶剂，经硅胶柱层析(100～200目)，石油醚-乙酸乙酯(5:1)为洗脱剂制备得到 3-苯甲酰基香豆素(3，6.2g)，收率95％。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：

3-苯甲酰基香豆素(3，2g，8mmol)溶于100mL甲醇中，加入七水三氯化铈(5.96g，16mmol)，冷却至0℃后，缓慢加入NaBH₄(228mg，0.75mmol)，保持0℃反应30min，加入1N>

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：

3-苄醇取代香豆素(4，800mg，3.17mmol)溶于二氯甲烷30mL中，加入三乙胺(0.66mL，4.76mmol)，冷却至0℃后，缓慢加入甲磺酰氯(0.3mL， 3.81mmol)，室温反应12h。加入二氯甲烷24mL稀释，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO₄干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物(5)；将所得的粗产物5溶于10mL乙腈或甲苯中，加入咪唑(647mg，>

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基溴(239mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(7，441mg)，收率88％。

白色无定形粉末，分子式C₂₇H₂₁BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.38(1H,s),8.08(2H,s),8.05(1H,s),7.96>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:191.21,159.23,153.16,143.42,138.03,>

实施例2 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：方法同实施例1。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-苯基苯甲酰甲基溴(330mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(8，565mg)，收率98％。

白色无定形粉末，分子式C₃₃H₂₅BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.37(1H,s),8.15(2H,d,J＝8.4Hz),8.08>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.74,159.25,153.18,145.67,143.47,>

实施例3 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：方法同实施例1。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(320mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(9，541mg)，收率95％。

白色无定形粉末，分子式C₂₈H₂₀BrF₃N₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.34(1H,d,J＝8.7Hz),8.26(2H,d,J＝7.8>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.86,159.23,153.16,143.42,138.01,>

实施例4 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：方法同实施例1。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(275mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(10，520mg)，收率98％。

白色无定形粉末，分子式C₂₈H₂₃BrN₂O₄.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.38(1H,s),8.07(1H,s),8.04(1H,d,J＝9.0>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:189.40,164.08,159.23,153.16,143.44,>

实施例5 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：方法同实施例1。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(334mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(11，580mg)，收率100％。

白色无定形粉末，分子式C₂₇H₂₀Br₂N₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.37(1H,s),8.09(1H,s),8.00(2H,d,J＝8.4>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:190.62,159.24,153.16,143.42,138.02,>

实施例61-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)咪唑的制备：方法同实施例1。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)咪唑(6a，302mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4- 二氧六环(15ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(299mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(12，518mg)，收率94％。

白色无定形粉末，分子式C₃₁H₂₃BrN₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.33(1H,d,J＝8.8Hz),8.82(1H,d,J＝4.0>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.56,159.77,153.68,144.00,138.59,>

实施例71-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：

3-苄醇取代香豆素(4，800mg，3.17mmol)溶于二氯甲烷30mL中，加入三乙胺(0.66mL，4.76mmol)，冷却至0℃后，缓慢加入甲磺酰氯(0.3mL， 3.81mmol)，室温反应12h。加入二氯甲烷24mL稀释，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO₄干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物(5)；将所得的粗产物5溶于10mL乙腈或甲苯中，加入苯并咪唑(1.12g，>

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基溴(239mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(13，358mg)，收率65％。

白色无定形粉末，分子式C₃₁H₂₃BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.84(1H,s),8.18-8.11(3H,m),8.04(1H,dd,>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.99,159.32,153.29,144.54,143.55,>

实施例8 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：方法同实施案例7。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-苯基苯甲酰甲基溴(330mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(14，502mg)，收率80％。

白色无定形粉末，分子式C₃₇H₂₇BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.92(1H,s),8.24-8.19(3H,m),8.06(1H,d,J>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.57,159.35,153.31,145.75,144.59,>

实施例9 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：方法同实施案例7。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(320mg，1.2 mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(15，470mg)，收率76％。

白色无定形粉末，分子式C₃₂H₂₂BrF₃N₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.84(1H,s),8.33(2H,d,J＝7.8Hz),8.20>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.66,159.32,153.30,144.51,143.54,>

实施例10 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：方法同实施案例7。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(275mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(16，430mg)，收率74％。

白色无定形粉末，分子式C₃₂H₂₅BrN₂O₄.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.89(1H,s),8.16(1H,dd,J＝2.1,6.0Hz),>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:189.20,164.18,159.33,153.30,144.60,>

实施例11 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：方法同实施案例7。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(334mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(17，410mg)，收率65％。

白色无定形粉末，分子式C₃₁H₂₂Br₂N₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.83(1H,s),8.17(1H,dd,J＝1.8,6.3Hz),>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.41,159.34,153.32,144.55,143.56,>

实施例12 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑的制备：方法同实施案例7。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)苯并咪唑(6b，352mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(299mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(18，523mg)，收率87％。

白色无定形粉末，分子式C₃₅H₂₅BrN₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.98(1H,d,J＝12.4Hz),8.98(1H,d,J＝6.4>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.02,159.40,153.33,144.65,135.57,>

实施例13 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：

3-苄醇取代香豆素(4，800mg，3.17mmol)溶于二氯甲烷30mL中，加入三乙胺(0.66mL，4.76mmol)，冷却至0℃后，缓慢加入甲磺酰氯(0.3mL， 3.81mmol)，室温反应12h。加入二氯甲烷24mL稀释，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO₄干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物(5)；将所得的粗产物5溶于10mL乙腈或甲苯中，加入2-甲基苯并咪唑(1.26g，>

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基溴(239mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(19，463mg)，收率82％。

白色无定形粉末，分子式C₃₂H₂₅BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:8.19(2H,d,J＝7.2Hz),8.13(1H,d,J＝8.4>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.84,159.62,154.46,153.10,144.11,>

实施例14 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例13。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-苯基苯甲酰甲基溴(330mg，1.2 mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(20，552mg)，收率86％。

白色无定形粉末，分子式C₃₈H₂₉BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:8.29(2H,d,J＝7.8Hz),8.17(1H,d,J＝7.8>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.41,159.63,154.49,153.11,145.94,>

实施例15 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例13。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(320mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(21，430mg)，收率68％。

白色无定形粉末，分子式C₃₃H₂₄BrF₃N₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:8.40(2H,s),8.18(1H,d,J＝7.5Hz),>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.59,159.62,154.53,153.11,144.14,>

实施例16 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例13。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(275mg， 1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(22，464mg)，收率78％。

白色无定形粉末，分子式C₃₃H₂₇BrN₂O₄.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:8.17(2H,d,J＝8.7Hz),8.14-8.10(2H,m),>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:189.01,164.33,159.61,154.47,153.10,>

实施例17 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例13。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(334mg，1.2 mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(23，592mg)，收率92％。

白色无定形粉末，分子式C₃₂H₂₄Br₂N₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.17-8.11(4H,m),7.91(2H,d,J＝8.0Hz),>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:190.32,159.63,154.52,153.11,144.13,>

实施例18 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例13。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-2-甲基苯并咪唑(6c，366mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(299mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(24，541mg)，收率88％。

白色无定形粉末，分子式C₃₆H₂₇BrN₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.02(1H,s),8.24(1H,d,J＝7.5Hz),8.16>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.76,159.64,154.54,153.12,144.13,>

实施例19 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：

3-苄醇取代香豆素(4，800mg，3.17mmol)溶于二氯甲烷30mL中，加入三乙胺(0.66mL，4.76mmol)，冷却至0℃后，缓慢加入甲磺酰氯(0.3mL，3.81mmol)，室温反应12h。加入二氯甲烷24mL稀释，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO₄干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物(5)；将所得的粗产物5溶于10mL乙腈或甲苯中，加入5,6-二甲基苯并咪唑>

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基溴(239mg，1.2 mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(25，475mg)，收率82％。

白色无定形粉末，分子式C₃₃H₂₇BrN₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.77(1H,s),8.14(2H,d,J＝7.6Hz),8.01>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.58,159.83,153.77,144.72,142.82,>

实施例20 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例19。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-苯基苯甲酰甲基溴(330mg， 1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(26，571mg)，收率87％。

白色无定形粉末，分子式C₃₉H₃₁BrN₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.23(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(1H,s),7.99>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.12,159.84,153.78,146.22,144.75,>

实施例211-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例19。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(320 mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(27，511mg)，收率79％。

白色无定形粉末，分子式C₃₄H₂₆BrF₃N₂O₃.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:9.70(1H,s),8.33(2H,d,J＝7.5Hz),8.05>

¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ:190.69,159.29,153.27,144.14,142.26,>

实施例22 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例19。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(275 mg，1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(28，494mg)，收率81％。

白色无定形粉末，分子式C₃₄H₂₉BrN₂O₄.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.78(1H,s),8.12(2H,d,J＝8.4Hz),7.98>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:189.79,164.65,159.84,153.77,144.78,>

实施例23 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例19。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(4-溴苯甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(334mg， 1.2mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(29，559mg)，收率85％。

白色无定形粉末，分子式C₃₃H₂₆Br₂N₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.75-9.69(1H,m),8.07-8.06(2H,m),8.01>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.58,159.83,153.77,144.72,142.82,>

实施例24 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐

制备过程如下：

1. 3-苯甲酰基取代香豆素的制备：方法同实施例1。

2. 3-苄醇取代香豆素的制备：方法同实施例1。

3. 1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑的制备：方法同实施例19。

4. 1-(3-苄基取代香豆素)-3-(萘甲酰甲基)-5,6-二甲基苯并咪唑溴盐的制备：

将1-(3-苄基取代香豆素)-5,6-二甲基苯并咪唑(6d，380mg，1mmol)溶于丙酮或甲苯或1,4-二氧六环(15ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(299mg，1.2 mmol)，反应搅拌回流24小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到白色无定形粉末(30，548mg)，收率87％。

白色无定形粉末，分子式C₃₇H₂₉BrN₂O₃.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.80(1H,s),8.96(1H,s),8.25(1H,d,J＝8.0>

¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:191.52,159.85,153.78,144.76,142.89,>

通过上述方法制备得到的3-苄基取代香豆素—咪唑盐成分如下表所示：

表1制备得到的3-苄基取代香豆素—咪唑盐

试验例1：

将上述部分3-苄基取代香豆素—咪唑盐抗肿瘤细胞毒活性实验：

部分化合物采用MTS方法进行了白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和乳腺癌5 种细胞株的抗肿瘤细胞毒活性筛选，其半数抑制量(IC₅₀值，μM)的测定结果与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较于下表中。

以上数据显示该类化合物对于乳腺癌细胞株具有很好的体外抗肿瘤细胞毒活性，化合物15、21、26、29、30对于白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和乳腺癌 5种细胞株都具有非常好的体外抗肿瘤细胞毒活性，且活性均优于商品化的抗肿瘤药物——顺铂(DDP)。