法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-12-16
专利权质押合同登记的生效 IPC(主分类):C07C 331/28 专利号:ZL2018100226557 登记号:Y2022980023658 登记生效日:20221130 出质人:山东铂源药业股份有限公司 质权人:齐鲁银行股份有限公司济南科技创新中心支行 发明名称:一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法 申请日:20180110 授权公告日:20190621
专利权质押合同登记的生效、变更及注销
2022-07-05
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07C 331/28 专利号:ZL2018100226557 变更事项:专利权人 变更前:山东铂源药业有限公司 变更后:山东铂源药业股份有限公司 变更事项:地址 变更前:251400 山东省济南市济阳县济北经济开发区强劲街 变更后:251400 山东省济南市济阳区济北经济开发区泰兴东街12号
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2019-06-21
授权
授权
2018-07-17
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C331/28 申请日:20180110
实质审查的生效
2018-06-22
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
恩扎鲁胺是Medivation公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂,用于治疗既往接受过多西他赛(docetaxel)化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者。其与雄激素受体的结合能力增强,不会引发激动作用,并且临床研究显示,其能延长转移性前列腺癌患者的总存活期达4.8个月,且无严重不良反应。而4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈作为合成恩扎鲁胺的重要原料,备受关注。
专利CN 101222922B报道的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法为:以水作为溶剂,将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈滴加至搅拌良好的硫光气在水中的不均匀混合物中,反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈,收率92%,反应方程式如下所示。
该方法存在以下问题:硫光气是一种剧毒的挥发性液体,其生产、贮运和使用都不安全,对环境的危害较大,不利于工业化生产。
专利CN 104610111A中以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II);化合物(II)和BTC反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈;反应方程式如下所示。
此制备方法操作简单,生产成本低,但是所用的二硫化碳使用时危险性较高,且产品需要柱层析提纯,不适于工业化生产。
专利WO2016/051423A2用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在氯苯中剧烈回流释放出氨气生成产物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈:
此方法操作简单,收率较高,所使用的溶剂毒性低,可回收套用,但是需要温度在160℃以上,普通蒸汽达不到要求,必须用专用设备如油浴釜,释放的氨气必须及时排走否则会和产品反应变回原料,必须使用开口式回流设备,释放的氨气刺激性较大对环境造成很大压力,况且在高温长时间(20h以上)反应下会产生很多杂质。产品在氯苯中溶解度很大,在蒸除氯苯过程中需低温高真空,否则会造成产品分解,对设备要求很高,蒸干后需经大量正己烷萃取精制才能得到合格的产品,因此耗费溶剂和能量较高,不适应于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。该方法采用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲95~110℃下进行反应得到目标产物,采用酸式盐中和产生的氨气,能使反应很彻底,无偶合水解等杂质的生成。该方法步骤简单,对设备要求低,后处理简单,溶剂及能量消耗少,产品纯度高、收率高,绿色环保,适合于工业化生产。
本发明的技术方案是:一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法,其特征是,1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在95~110℃下进行反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈,采用酸式盐中和产生的氨气。
反应方程式如下所示
所述酸性盐可以是硫酸氢钠、硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、草酸氢钠、草酸氢钾等中的一种或多种。
所述1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲与酸性盐的摩尔比为1:1.0~1.3。
上述合成方法,具体包括以下步骤:
1)反应容器中加入正庚烷(或辛烷)、水、1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲和酸式盐,搅拌均匀,然后控温95~110℃下进行反应;
2)反应完成后降温至10~25℃,抽滤除掉生成的杂质及盐;
3)继续降温至-3~-8℃,产物析出,抽滤,用纯化水洗涤产物中残存的盐,烘干后得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
以1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的质量计,所述正庚烷(或辛烷)用量为10-20ml/g,优选15-16ml/g;水用量为1~5wt%,优选2~4wt%。
优选的,所述步骤1)的反应时间为5~7h。
所述酸性盐,可以一次加入,也可以分多批次加入。
本发明的优势是:
1)本发明加入酸性盐中和反应产生的氨气,促进反应的进行,不需过高的温度就能使反应很彻底,无偶合水解等杂质的生成;
2)本发明采用温和的酸性盐而不是直接采用酸中和氨气,不仅避免酸性太强而造成产品的分解产生很多杂质,同时也便于后处理中直接滤出过量的酸性盐,后处理比较简单;
3)以正庚烷(或辛烷)作为溶剂,不仅大大降低了溶剂毒性,同时产品低温下在正庚烷(或辛烷)中的溶解度低于氯苯,便于通过降温析晶的方式获得产品;
4)酸性盐在正庚烷(或辛烷)中难溶,本发明另外加入不足1%的水起催化作用,能促进酸性盐电离出氢离子,从而中和生成的氨气,促进反应进行;反应生成的主要杂质及盐常温下在正庚烷(或辛烷)中不溶解(水的用量非常少,可以忽略),可过滤除去;继续降温至-3~-8℃时产品析出;总的后处理非常简单,非常适宜于工业化生产。
5)本发明产品收率达到了93%以上,纯度98%以上,反应时间更短,反应温度更低,无氨气冒出,对设备要求低,后处理简单,溶剂及能量消耗少后,特别适合工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明,但是本发明并不局限于此。
实例1:
取50g 1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲,28.2g硫酸氢钠,800ml辛烷,1g纯化水加入1000ml反应瓶中,105℃反应6h,HPLC检测反应完毕后,降至15℃,析晶0.5h,抽滤除掉生成的杂质及盐,滤液继续降温至-4℃,析晶1h,抽滤,用100ml纯化水洗涤晶体,减压烘干得到产品43.7g,收率93.9%,纯度98.6%。
实例2:
取50g 1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲,30g硫酸氢钾,750ml正庚烷,2g纯化水加入1000ml反应瓶中,98℃反应7h,HPLC检测反应完毕后,降至13℃,析晶0.5h,抽滤除掉生成的杂质及盐,滤液继续降温至-7℃,析晶1h,抽滤,用100ml纯化水洗涤晶体,减压烘干产品44.3g,收率95.1%,纯度98.4%。
机译: (3S)-N-羟基-4-({4-[(4-羟基-2-丁基-羟基)苯氧基}磺酰基)-2,2-二甲基-3-硫代吡啶碳酰胺或(S)-N-的使用羟基-4-(4-丁-2-羟基-苯甲磺酰基)-2,2-二甲基-硫代吡啶-3-羧酰胺用于治疗炎症性皮肤病
机译: 2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-7-碳硫基(TDA)2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-的转化方法噻二唑-7-硫代硫醇(TDA砜)
机译: N-乙酰基-S-(N-1-(二苯氧基磷酰基)-2-甲基丙基-硫代氨基甲酰基)半胱氨酸和N-乙酰基-S-(N-1-(双(4-甲基氧代)苯氧基磷酰基)-2-甲基丁基-的应用硫代氨基甲酰基)半胱氨酸在抗菌制剂中